Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 16
1.1. Эпидемиология и факторы риска почечно-клеточного рака 16
1.1.1. Эпидемиологические аспекты почечно-клеточного рака 16
1.1.2. Факторы риска развития почечно-клеточного рака 23
1.2. Факторы прогноза при почечно-клеточном раке 28
1.2.1. Анатомические факторы прогноза 28
1.2.2. Гистологические факторы прогноза 30
1.2.3. Клинико-лабораторные факторы прогноза 39
1.2.4. Молекулярно-генетические факторы прогноза 40
1.2.5. Интегрированные прогностические системы и номограммы 44
1.3. Противоопухолевая иммунная защита 47
1.4. Современное представление о белке-транслокаторе с молекулярной
массой 18 кДа (TSPO) 52
1.4.1. Строение и функции TSPO 52
1.4.2. Особенности экспрессии TSPO при злокачественных новообразованиях 57
ГЛАВА 2. Материалы и методы 62
2.1. Объект и материалы исследования 62
2.2. Методы исследования 75
ГЛАВА 3. Совершенствование ранней диагностики почечно- клеточного рака с учетом эпидемиологических показателей и основных управляемых факторов риска развития заболевания 92
3.1. Медико-демографическая характеристика Красноярского края 92
3.2. Анализ заболеваемости почечно-клеточным раком в Красноярском крае 103
3.3. Анализ ме дико-демографических и экономических потерь, обусловленных смертностью населения Красноярского края от почечно- клеточного рака 120
3.4. Анализ основных управляемых факторов риска развития почечно- клеточного рака в Красноярском крае 136
3.5. Состояние онкологической помощи больным почечно-клеточным раком в Красноярском крае 147
3.6. Оптимизация организационных форм ранней диагностики почечно- клеточного рака в Красноярском крае 159
ГЛАВА 4. Оптимизация лечебной тактики и определение факторов прогноза исхода заболевания у больных почечно- клеточным раком на основании иммунологических и молекулярных показателей 169
4.1. Оценка отдаленных результатов лечения больных почечно-клеточным раком в зависимости от распространенности опухолевого процесса 169
4.2. Анализ непосредственных результатов лечения и показателей выживаемости у больных диссеминированным почечно-клеточным раком, получавших адъювантную иммунотерапию в различных режимах 174
4.3. Показатели клеточного и гуморального иммунитета, уровни активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови и клеточная чувствительность к интерферону-ос2 invitro у больных почечно-клеточным раком в динамике до и после оперативного лечения 180
4.4. Анализ изучаемых иммунологических параметров в зависимости от основных клинико-морфологических факторов у больных почечно-клеточным раком 186
4.5. Экспрессия TSPO и функционально связанных с ним белков в опухолевой и неизмененной почечной ткани 205
4.6. Особенности экспрессии TSPO и функционально связанных с ним белков в зависимости от основных клинико-морфологических факторов у больных почечно-клеточным раком 215
4.7. Прогностическая значимость изучаемых иммунологических и молекулярных факторов у больных почечно-клеточным раком 238
4.8. Разработка математических моделей выживаемости без прогрессирования у больных почечно-клеточным раком на основании иммунологических и молекулярных факторов 243
Заключение 251
Выводы 281
Практические рекомендации 284
Список сокращений 286
Список литературы
- Клинико-лабораторные факторы прогноза
- Анализ ме дико-демографических и экономических потерь, обусловленных смертностью населения Красноярского края от почечно- клеточного рака
- Состояние онкологической помощи больным почечно-клеточным раком в Красноярском крае
- Анализ непосредственных результатов лечения и показателей выживаемости у больных диссеминированным почечно-клеточным раком, получавших адъювантную иммунотерапию в различных режимах
Введение к работе
Актуальность проблемы. Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет около 90% всех опухолей почек [The epidemiology…, 2011]. Ежегодно в мире диагностируется более 270 тыс. новых случаев ПКР и регистрируется более 116 тыс. случаев смерти, обусловленных данным заболеванием [GLOBOCAN, 2008]. В России ПКР составляет 3,7% всех неоплазий и входит в десятку ведущих локализаций в структуре онкологической заболеваемости. По динамике прироста заболеваемости за последние 10 лет ПКР занимает 2-е место, уступая лидирующие позиции только злокачественным новообразованиям (ЗНО) головного мозга и других отделов нервной системы. Наиболее выраженный рост показателей заболеваемости ПКР начинается с возрастного промежутка 45-49 лет и значимо снижается после периода 70-74 года [Состояние онкологической..., 2013; Злокачественные новообразования…, 2014].
В 2012 г. в Красноярском крае интенсивный показатель (ИП) заболеваемости ПКР составил 13,93, стандартизированный показатель (СП) – 9,65 на 100 тыс. населения. Для сравнения в РФ ИП заболеваемости ПКР составил 13,70, СП - 8,99 на 100 тыс. населения, в Сибирском федеральном округе (СФО) – 15,45 и 10,63 на 100 тыс. населения соответственно. О низких показателях ранней диагностики и недостаточном объеме лечебно-диагностических мероприятий, проводимых в регионе при ПКР, свидетельствуют следующие данные. Показатель активного выявления ПКР в 2012 г. в Красноярском крае составил 7,5% (РФ – 11,1%, СФО – 9,8%), ранней диагностики (на I-II стадии заболевания) – 46,2% (РФ – 55,8%, СФО – 53,0%), индекс накопления контингентов – 6,4 (РФ – 6,7, СФО – 6,2). ИП смертности от ПКР в регионе составил 6,86, СП – 4,54 на 100 тыс. населения (в РФ ИП - 5,80, СП - 3,43 на 100 тыс. населения, в СФО – 6,59 и 4,30 на 100 тыс. населения соответственно) [Состояние онкологической..., 2013; Злокачественные новообразования…, 2014].
На сегодняшний день помимо неблагополучной онкоэпидемиологической ситуации по ПКР в ряде регионов РФ существует и ряд важнейших проблем в лечении данных опухолей. Во-первых, ПКР является биологически агрессивной опухолью с высокой метастатической активностью: более 30% пациентов уже имеют метастазы на момент первичной постановки диагноза и еще у 30% больных с локализованным опухолями почек происходит генерализация заболевания после хирургического лечения [Epidemiologic…, 2008]. Во-вторых, отсутствуют стандарты лечения больных диссеминированными формами заболевания. На фоне высокой хирургической активности при ПКР в 2012 г. в крае - 93,7% (РФ – 89,3%, СФО – 85,0%), комбинированный метод лечения использовался всего в 6,3% случаев (РФ – 10,1%, СФО – 15,0%) [Состояние онкологической..., 2013; Злокачественные новообразования…, 2014]. На сегодняшний день известно, что возможности хирургического метода на этапе диссеминации опухолевого процесса крайне ограничены, а эффективность единственного, доступного для большинства больных ПКР метода системного лечения – неспецифической иммунотерапии цитокинами, колеблется от 6 до 25% [Носов Д.А., 2013; Interferon-alfa…, 2002; Guidelines…, 2013]. В-третьих, нет единого мнения о необходимости и особенностях проведения динамического наблюдения за пациентами после получения ими лечения по поводу ПКР [Guidelines…, 2013].
Изучение функционирования иммунной системы при возникновении и развитии ЗНО представляет огромный интерес поскольку, несмотря на значительные успехи в изучении молекулярных и генетических аспектов онкогенеза, в настоящее время нет достаточно ясного представления о роли противоопухолевого иммунитета, о взаимоотношениях, которые складываются между иммунной системой хозяина и развивающимися опухолями [Кадагидзе З. Г. и др., 2011; Парахонский А.П., 2011; Jung K. et al., 2013; Хоченкова Ю.А. и др., 2013]. В связи с этим, изучение иммунологических параметров при ПКР и определение возможности их использования для улучшения результатов лечения и прогнозирования исхода заболевания представляется актуальным направлением совершенствования онкологической помощи у данной категории больных.
Другим важным аспектом улучшения результатов лечения ЗНО является идентификация новых молекулярных маркеров для прогнозирования течения заболевания, а также оптимизации лечебно-диагностических подходов. С этой точки зрения представляются интересными данные о новых регуляторах биологического поведения опухолевых клеток, к которым, в том числе, относят внутриклеточный белок с преимущественной митохондриальной локализацией TSPO, белок-транслокатор. Известно участие TSPO в митохондриально-опосредованном апоптозе, клеточной пролиферации, стероидогенезе, внутриклеточном транспорте низкомолекулярных метаболитов, иммунном ответе и стресс-адаптации [Papadopoulos V. et al., 2006; Veenman L. et al., 2008]. На экспериментальных моделях показана возможность использования радиоизотопных лигандов TSPO для детекции опухолей и оценки эффективности экспериментальной противоопухолевой терапии in vivo при опухолях головного мозга и молочной железы в условиях позитронно-эмиссионной томографии [Alana M. et al., 2011; Buck J.R. et al., 2011; Awde A.R. et al., 2013]. В настоящее время установлено нарушение функционирования TSPO при многих злокачественных новообразованиях: опухоли головного мозга, кожи, молочной и предстательной железы, легкого, толстого кишечника, щитовидной железы, печени, надпочечника [Han Z. et al., 2003; Zeno S. et al., 2009; Klubo-Gwiezdzinska J. et al., 2012], однако отсутствуют данные об особенностях экспрессии данного белка при ПКР.
Таким образом, в Красноярском крае отмечается существенный прирост заболеваемости, низкие показатели ранней диагностики и высокая смертность от ПКР. За последние годы, несмотря на высокую хирургическую активность и использование довольно широкого арсенала современных иммунотерапевтических средств, значительных успехов в лечении ПКР добиться не удалось. Учитывая приведенные данные, разработка комплекса мероприятий, включающих оптимизацию организационных форм ранней диагностики заболевания, а также поиск новых иммунологических и молекулярных факторов прогноза, позволяющих персонифицировать системную терапию и индивидуализировать динамическое наблюдение у пациентов с ПКР, представляется актуальным направлением улучшения результатов лечения данной категории больных.
Цель исследования. Совершенствование организационных форм ранней диагностики и лечебной тактики у больных почечно-клеточным раком, а также идентификация иммунологических и молекулярных факторов прогноза исхода заболевания.
Задачи исследования:
-
Провести ретроспективный анализ заболеваемости ПКР населения Красноярского края и рассчитать среднесрочный прогноз показателей.
-
Оценить медико-демографические и экономические потери населения Красноярского края вследствие смертности от ПКР.
-
Разработать и внедрить программу повышения эффективности ранней диагностики ПКР на основании результатов анализа онкоэпидемиологических показателей и основных управляемых факторов риска.
-
Провести анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения у больных диссеминированным ПКР, получавших адъювантную иммунотерапию в зависимости от клеточной чувствительности к интерферону-a2 in vitro.
-
Изучить иммунологические параметры (показатели клеточного и гуморального иммунитета, активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови, клеточную чувствительность к интерферону-a2 in vitro) и оценить их прогностическую значимость в отношении исхода заболевания у больных ПКР.
-
Изучить экспрессию TSPO, функционально связанных с ним белков (CYP450scc, PRAX-1, ACBD3) и маркера пролиферации Ki-67 в опухолевой и неизмененной почечной ткани и оценить прогностическую значимость изучаемых молекулярных показателей в отношении исхода заболевания у больных ПКР.
-
Разработать на основании иммунологических и молекулярных факторов прогноза математическую модель выживаемости без прогрессирования у больных местнораспространенным ПКР.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Онкоэпидемиологическая ситуация в Красноярском крае характеризуется ростом показателей заболеваемости ПКР, низким уровнем активного выявления и ранней диагностики, значительными медико-демографическими и экономическими потерями, обусловленными смертностью от данного заболевания. На основании анализа онкоэпидемиологических показателей и основных управляемых факторов риска развития заболевания разработана и внедрена программа оптимизации ранней диагностики ПКР.
-
Комбинированное лечение, включающее адъювантную иммунотерапию с учетом клеточной чувствительности к интерферону-a2 in vitro, улучшает непосредственные результаты лечения, увеличивает время до прогрессирования и медиану общей выживаемости у больных диссеминированным ПКР.
-
Наиболее информативными иммунологическими и молекулярными факторами прогноза в отношении прогрессирования заболевания у больных ПКР являются дооперационный уровень активности фермента LDH и послеоперационный уровень активности NADPGDH в лимфоцитах периферической крови, отсутствие КЧ к IFN-a2 in vitro и уровень экспрессии TSPO в опухолевой ткани.
-
Разработанная на основании иммунологических и молекулярных факторов прогноза дискриминантная модель позволяет определить риск прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным ПКР и имеет чувствительность – 96,7%, специфичность – 91,6%, диагностическую точностью – 95,7%.
Научная новизна. Впервые изучены половозрастные, территориальные и временные особенности заболеваемости ПКР в Красноярском крае. В 2003 – 2012 гг. установлен прирост заболеваемости ПКР в регионе, причем наиболее выраженный рост показателей отмечался в районах края. ПКР у мужчин встречался в 1,5-2,0 раза чаще, чем у женщин. Прирост заболеваемости среди мужчин в большей степени выявлен в возрастных группах 45-49 лет и 60-64 года, среди женщин – в группе 60-64 года. Впервые рассчитан прогноз заболеваемости ПКР в крае до 2017 г. С учетом выявленных тенденций, прогнозируется рост показателей заболеваемости ПКР в целом по региону в 1,4 раза, в районах края - в 1,7 раза по сравнению с 2003 г.
Определены медико-демографические и экономические потери края вследствие смертности от ПКР с помощью метода DALY. Потери DALY в результате преждевременной смертности населения от ПКР в 2008 – 2012 гг. оцениваются в 8 136 лет. Наибольшие абсолютные потери DALY у мужчин приходятся на возрастную группу – 55-59 лет, у женщин – на группу 60-64 года. Рассчитаны потери валового регионального продукта в Красноярском крае за 5 лет вследствие смертности от ПКР лиц трудоспособного возраста.
Впервые разработана на основании результатов онкоэпидемиологического исследования и анализа основных управляемых факторов риска программа оптимизации ранней диагностики ПКР.
Проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения больных диссеминированными формами ПКР при различных режимах адъювантной иммунотерапии в зависимости от показателей КЧ к IFN-a2 in vitro. Показано увеличение частоты контроля над опухолью (объективные ответы + стабилизация), времени до прогрессирования и медианы общей выживаемости у больных диссеминированным ПКР, получавших адъювантную иммунотерапию с учетом КЧ к IFN-a2 in vitro.
Впервые исследованы особенности экспрессии TSPO и функционально связанных с ним белков (CYP450scc, PRAX-1, ACBD3) в опухолевой ткани у больных ПКР. Установлено повышение уровня экспрессии и индекса Hscore TSPO, снижение показателей экспрессии фермента CYP450scc в опухолевой ткани в сравнении с неизмененной тканью почки. Индекс Hscore TSPO-ассоциированного белка PRAX-1 был снижен в ткани опухоли.
Установлена взаимосвязь параметров клеточного и гуморального иммунитета, активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови, клеточной чувствительности к интерферону-a2 in vitro (КЧ к IFN-a2 in vitro), показателей экспрессии TSPO и функционально связанных с ним белков у больных ПКР с основными клинико-морфологическими факторами заболевания.
Впервые с помощью комплексного анализа выявлены наиболее информативные иммунологические и молекулярные факторы прогноза при ПКР, ассоциированные с прогрессированием заболевания: снижение в лимфоцитах крови до операции уровня активности LDH, повышение после операции в лимфоцитах крови уровня активности NADPGDH, отсутствие после операции КЧ к IFN-a2 in vitro и повышение в опухолевой ткани уровня экспрессии TSPO.
Впервые разработана дискриминантная модель выживаемости без прогрессирования у больных местнораспространенным ПКР на основании иммунологических и молекулярных факторов прогноза: уровня экспрессии TSPO в опухолевой ткани, относительного содержания CD19+-лимфоцитов в крови до операции и CD16+-лимфоцитов после операции, уровней активности G3PDH, LDH и NADIDH в лимфоцитах крови после операции.
Теоретическая и практическая значимость. Расширены фундаментальные представления об изменении внутриклеточных сигнальных путей и метаболизме трансформированных опухолевых клеток при ПКР на основании установленных особенностей экспрессии TSPO и функционально связанных с ним белков. Выявленная взаимосвязь показателей экспрессии TSPO с основными клинико-морфологическим факторами ПКР предполагает возможность его использования в качестве молекулярной мишени для оптимизации диагностики и лечения данного заболевания.
Разработана программа оптимизации ранней диагностики ПКР на основании формирования группы повышенного риска развития заболевания, включающей женщин 60-64 лет с ожирением и артериальной гипертензией и курящих мужчин с артериальной гипертензией в возрасте 55-59 лет. Внедрение данной программы позволило увеличить показатели ранней диагностики ПКР (на I-II стадиях заболевания). Обоснована необходимость внедрения данной программы в районах Красноярского края.
Определение КЧ к IFN-a2 in vitro в послеоперационном периоде у больных диссеминированным ПКР с благоприятным и промежуточным прогнозом позволяет персонифицировать адъювантную терапию, улучшить непосредственные результаты лечения и увеличить время до прогрессирования и медиану общей выживаемости.
Исследование уровня экспрессии TSPO в опухолевой ткани, уровня активности LDH в лимфоцитах крови до операции, уровня активности NADPGDH в лимфоцитах крови после операции и КЧ к IFN-a2 in vitro в послеоперационном периоде позволяют оценить вероятность прогрессирования заболевания у больных ПКР.
Созданная на основании иммунологических и молекулярных факторов прогноза дискриминантная модель выживаемости без прогрессирования у больных местнораспространенным ПКР имеет чувствительность – 96,7%, специфичность – 95,7%, диагностическую точность – 95,7%. Разработанная модель позволяет определить вероятность прогрессирования заболевания у больных с местнораспространенным ПКР в послеоперационном периоде и подобрать соответствующую схему динамического наблюдения.
Апробация работы. Основные положения и результаты научных исследований доложены и обсуждены на XI Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2007); III региональной конференции молодых ученых имени академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2008); Российской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (г. Барнаул, 2008); XII Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2008); IV конгрессе Российского общества онкоурологов (г. Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (г. Красноярск, 2010); V региональной конференции молодых ученых имени академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2010); XIII межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (г. Абакан, 2010); IX межрегиональной научно-практической конференции урологов Сибири с международным участием «Современные аспекты урологии, онкоурологии» (г. Красноярск, 2010); международном симпозиуме «Состояние и перспективы формирования здорового образа жизни» (г. Красноярск, 2010); межрегиональной научно-практической конференции «60 лет онкологической службе республики Тыва» (г. Кызыл, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии» (г. Красноярск, 2010); VI конгрессе Российского общества онкоурологов (г. Москва, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (г. Красноярск, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научно-практические аспекты модернизации онкологической службы регионального уровня» (г. Красноярск, 2012); международной научно-практической конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии, биологии и медицине» (г. Новосибирск, 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научно-практические аспекты современной онкологии» (г. Красноярск, 2013).
Работа отмечена Государственной премией Красноярского края за высокие результаты в научных разработках, направленных на социально-экономическое развитие региона (2012 г.) и явилась победителем конкурса оригинальных исследований молодых ученых Российского общества онкоурологов (2012 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 15 статей в журналах перечня ВАК.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования использованы при подготовке методических рекомендаций «Состояние онкологической помощи больным раком почки в Красноярском крае, пути совершенствования», «Организация ранней диагностики злокачественных новообразований», «Концепция развития онкологической службы Красноярского края на 2011-2020 годы», «Адъювантная иммунотерапия метастатического рака почки», предназначенных для врачей, а также интернов и ординаторов, обучающихся по специальности «онкология». Материалы исследования включены в рабочие программы по специальности «Онкология» для интернов, ординаторов, слушателей системы дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», а также внедрены в практику в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер», центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», КГБУЗ «Красноярское краевое патологоанатомическое бюро», ФГБУЗ ФМБА России «Медико-санитарная часть №42» (г. Зеленогорск), ФГБУЗ ФМБА России «Клиническая больница №51» (г. Железногорск), ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер» (р. Хакасия), ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» (р. Тыва), ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» (г. Иркутск).
Личный вклад автора. Автором лично выполнены обзор литературных данных, планирование диссертационного исследования, набор исходных данных, статистический анализ и интерпретация результатов исследования, подготовка научных публикаций, написание диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 340 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка цитируемой литературы, 4 приложений. Работа иллюстрирована 76 рисунками и 58 таблицами. Библиография включает 444 источника, из которых 62 отечественных и 382 иностранных.
Клинико-лабораторные факторы прогноза
ПКР составляет более 90% всех ЗНО почки [397]. В мире ежегодно диагностируется около 270 тыс. новых случаев ПКР, что соответствует 13 месту в общей структуре онкологической заболеваемости [140].
Заболеваемость ПКР имеет значительную территориальную вариабельность и может отличаться в 15-25 раз в различных странах и регионах. Наиболее высокие показатели заболеваемости ПКР отмечаются в Европе, Северной Америке,Новой Зеландии и Австралии.Самые низкие показатели заболеваемости зарегистрированы в странах Африки, Азии, Индии, Китае [140,156,396,397].
Большинство случаев ПКР в мире регистрируется в возрасте старше 40 лет, пик заболеваемости приходится на 40-69 лет. Женщины и лица с темным цветом кожи в 3 раза реже страдают данным заболеванием, чем мужчины [137,187,337].
В США ежегодно регистрируется более 58 тыс. новых случаев ПКР и приблизительное тыс. смертей от данного заболевания, что составляет около 4% всех случаев впервые диагностированных ЗНО [98,294]. При этом заболеваемость ПКР у мужчин составляет 5%, а у женщин - 3% в общей структуре онкологической заболеваемости в США. Показатели смертности от ПКР в абсолютных цифрах составляют 8 780 - у мужчин и 4 900 - у женщин; 3% и 1,8% соответственно в общей структуре смертности от онкологических заболеваний [377].
В странах Евросоюза каждый год диагностируется около 88 тыс. новых случаев ПКР и более 39 тыс.смертей от него (10-е место среди наиболее распространенных ЗНО). Стандартизированные показатели заболеваемости ПКР у европейцев (27 стран Евросоюза) составили 15,8 на 100 тыс. населения у мужчин и 7,1 - у женщин. Наиболее высокие показатели заболеваемости ПКР зарегистрированы в Чешской республике (мужчины - 33,6; женщины - 15,0 на 100 тыс. населения), Латвии (мужчины - 26,16; женщины - 13,2 на 100 тыс. населения) и Литве (мужчины - 24,8; женщины - 11,0 на 100 тыс. населения), наиболее низкие - у мужчин на Кипре (6,9 на 100 тыс. населения) и у женщин на Мальте (2,2 на 100 тыс. населения)[156,396].
Несмотря на довольно хорошо налаженную систему регистрации онкологических заболеваний во многих экономически развитых странах, около 80% мировой популяции живет в регионах, не затронутых данными системами [140]. Великобритания относится к странам, имеющим историческим наиболее длительную и хорошо отлаженную систему регистрации онкологических больных. В данной стране в 2009 году было зарегистрировано 9 286 новых случаев ПКР (8-е место среди всех онкозаболеваний): 5 706 у мужчин (6-е место) и 3 580 у женщин (9-е место), соотношение мужчины:женщины 16:10.Интенсивные показатели заболеваемости ПКР у мужчин в данной стране составили около 19,0, у женщин - более 11,0 на 100 тыс. населения. За последние годы стандартизованные показатели не имеют значительных различий в заболеваемости мужчин всех четырех стран Королевства, однако они значительно выше у женщин Уэльса и Шотландии (в сравнении с Англией и Северной Ирландией). В самой Англии столь явных различий между областями в уровне заболеваемости ПКР нет. 74% больных ПКР в Великобритании - пациенты в возрасте старше 60 лет, уровень заболеваемости данной неоплазией повышается с 40 лет, достигая пика у лиц старше 80 лет[96].
В целом, мировые показатели демонстрируют рост заболеваемости ПКР на 2-3% в десятилетие. В течение последних двух-трех десятилетий имеет место ежегодный прирост частоты возникновения ПКР в странах Европы и Азии [169,235]. Так, в Великобритании за период с середины 1970-х до 2009 года заболеваемость увеличилась более чем в 2 раза [96]. В Испании ежегодный прирост составляет 2,9% у мужчин и 1,4% - у женщин [262]. Исключением являются Дания, Швеция, Польша, Финляндия и Нидерланды, где отмечается снижение показателей заболеваемости в последние годы [221,342,397].Несмотря на некоторое снижение в США за последнее время общих показателей онкологической заболеваемости[99], отмечается ежегодный прирост заболеваемости ПКР у мужчин на 1,7%, у женщин - на 2,2% [80].
Смертность от ПКР составляет во всем мире около 116 тыс. случаев в год, при этом у мужчин показатели смертности практически в два раза превышают этот уровень у женщин. Показатели смертности от ПКР, как и заболеваемости, наиболее высоки в Северной Америке, Европе, Австралии, Новой Зеландии, в то время как в странах Азии и Африки эти показатели самые низкие [140,396]. Среди стран Евросоюза наибольшая смертность от ПКР в Чехии (12,6 на 100 тыс. населения - у мужчин и 5,3 - у женщин), наименьшая - на Кипре (2,5 на 100 тыс. населения у мужчин, 1,0 - у женщин). Наибольшая разница в показателях смерти от ПКР в Эстонии. Так, у мужчин этот показатель 12,3 на 100 тыс. населения, у женщин - только 1,9 [397]. В Великобритании ПКР находится на 10-ом месте у мужчин и 12-ом у женщин среди всех причин смерти от рака. В 2008 году от ПКР в данной стране умерло 3 848 больных (2% в структуре смертности от онкопатологии), при этом 85% смертей приходится на возраст старше 60 лет [96].
В Европе до начала 90-х годов XX века наблюдался рост показателей смертности от ПКР, затем он стал стабилизироваться или снижаться. В Великобритании смертность от ПКР увеличивалась с начала 1970-х годов до 2008 года (у мужчин с 4,3 до 6,0 и у женщин с 2,1 до 3,1 на 100 тыс. населения), последние 5 лет показатели стабилизировались [96]. В странах Скандинавского полуострова снижение смертности наблюдается с 80-х годов пошлого года; во Франции, Германии, Австрии, Италии - с начала 90-х годов. В то же время в ряде стран Европы (Греция, Ирландия, Словакия, Хорватия, Эстония) регистрируется прогрессирующее увеличение показателей смертности от данного заболевания [396].
Зависимость показателей заболеваемости и смертности при ПКР от расовых и этнических особенностей наиболее ярко демонстрируют крупномасштабные исследования, проведенные в США [337,376,377]. Так, показатели заболеваемости ПКР у американцев распределились в порядке убывания следующим образом: индейцы / алеуты (29,0 на 100 тыс. населения у мужчин и 16,6 - у женщин); афроамериканцы (23,3 и 12,1 соответственно); европеоидные американцы (21,2 и 11,2); испанцы / латиноамериканцы (19,8 и 11,4); азиаты / тихоокеанские островитяне (10,1 и 5,1). Аналогичным образом распределились показатели смертности от ГЖР: индейцы / алеуты (8,8 на 100 тыс. населения у мужчин и 4,1 -у женщин); афроамериканцы (6,0 и 2,6 соответственно); европеоидные американцы (5,9 и 2,7); испанцы / латиноамериканцы (5,0 и 2,3); азиаты / тихоокеанские островитяне (2,9 и 1,3).
Как и для большинства ЗНО, показатели выживаемости у больных ГЖР увеличиваются с каждым годом [173,353]. Интересна возрастная зависимость показателей 5-летней выживаемости, выявленная европейцами: у мужчин от 70,4% в возрастной группе 15-49 лет до 30,7% в возрастной группе 80-99 лет, у женщин - от 72,4% в возрастной группе 15-49 лет до 29,0% в возрастной группе 80-99 лет [96]. В то же время американские ученые из MemorialSloan-KetteringCancerCenter(MSKCC)npH анализе 1720 случаев ГЖР существенных различий в показателях выживаемости в зависимости от возраста не выявили [352].
Анализ ме дико-демографических и экономических потерь, обусловленных смертностью населения Красноярского края от почечно- клеточного рака
Биолюминесцентное определение активности НЛД(Ф)-заеисимых дегидрогеназ е лимфоцитах периферической крови
Венозную кровь из локтевой вены забирали в пробирки с гепарином. Выделение мононуклеаров производили центрифугированием в градиенте плотности фиколл-верографина (р = 1,077 г/см3) по методу А.Воушп (1968).
Концентрацию лимфоцитов подсчитывали в камере Горяева. При контроле морфологического состава лейкоцитарных взвесей определялась чистота выхода лимфоцитов, составляющая не менее 97%.
Суспензию выделенных лимфоцитов, содержащую клетки в концентрации 1 млн/мл, после однократного замораживания-размораживания дополнительно разрушали путем осмотического лизиса при добавлении дистиллированной воды (1:5 по объему) и 1,0-2,0 мМ дитиотреитола. В 150 мкл инкубационной смеси, содержащей соответствующий субстрат (манат, глутамат, 2-оксоглутарат, изоцитрат, глутатион окисленный (ICN Biomedicals Inc., США), лактат, (Sigma, Германия), глюкозо-6-фосфат, а-глицерофосфат, пируват и оксалоацетат (Serva, Германия)) и кофактор (НАД+ и НАДФ+ (AppliChem GmbH, Германия), НАДН и НАДФН (ICN Biomedicals Inc., США), ФМН (Sigma, Германия), вносили 50 мкл суспензии разрушенных лимфоцитов. Необходимо отметить, что в инкубационную смесь для определения активности NADPIDH и NADIDH дополнительно добавляли АДФ в концентрациях 2,15 и 1,3 мМ соответственно. В среду инкубации для определения уровней RNADGDH и RNADPGDH дополнительно вносили NH4CI в концентрации 5,0 мМ, а для определения GR -ЭДТА в концентрации 0,5 мМ.
После инкубации исследуемых проб при 37С в течение 30 минут (для ферментативных реакций с восстановлением НАД(Ф)+) или 5 минут (для реакций с окислением НАД(Ф)Н) к 200 мкл инкубационной смеси добавляли 50 мкл флавинмононуклеотида (ФМН) в концентрации 1,5х10"5М, 50 мкл 0,0005% миристинового альдегида и 10 мкл ферментативной системы НАД(Ф)Н:ФМНоксидоредуктаза-люцифераза (все реактивы биолюминесцентной системы разведены в 0,1 М К+ДчГа+-фосфатном буфере с рН 7,0). После смешивания биолюминесцентных реактивов и инкубационной пробы с помощью биолюминометра «БЛМ-3606М» (Россия) производили измерение свечения.
Ферментативная система НАД(Ф)Н:ФМНоксидоредуктаза-люцифераза изготовлена из очищенных методами ионообменной хроматографии и гель-фильтрации люциферазы из Photobacteriumleiognathi и оксидоредуктазы из Vibriofischerm Институте биофизики СО РАН (г.Красноярск).
В связи с тем, что в клетках имеется определенное количество субстратов для течения различных метаболических реакций, в том числе и катализируемых исследуемыми ферментами, в данном исследовании определялись показатели, условно называемые эндогенная активность. Определение производили в тех же условиях, что и для вышеперечисленных дегидрогеназ, но в инкубационную смесь вместо соответствующего субстрата вносили буфер.
В результате измерения свечения на биолюминометре получаются относительные значения активности исследуемых ферментов. Чтобы получить абсолютные значения активности необходимо построить график зависимости интенсивности биолюминесценции от концентрации НАД(Ф)Н (калибровочный график). Для этого 200 мкл стандартного раствора НАД(Ф)Н в диапазоне 10"9-10"4 М вносили в кювету биолюминометра, содержащие биолюминесцентные реактивы в концентрациях указанных выше, после чего производилось измерение интенсивности биолюминесценции. В связи с широким диапазоном рН буферов, используемых для определения дегидрогеназной активности, а также рН-зависимостью биолюминесценции ферментативной системы, калибровочные графики строились для каждого рН буфера.
Морфологические методы исследования Морфологическое исследование
При анализе протоколов морфологического исследования оценивались следующие параметры: стадия заболевания в соответствии с классификацией TNM[215], гистологический вариант в соответствии с классификацией ВОЗ [442], микроваскулярная ангиолимфатическая инвазия, опухолевые гистологические некрозы, инвазия в окружающие ткани и ЧЛС, степень гистологической злокачественности по S.A. Fuhrman[162], инфильтрация стромы опухоли ИКК.
При возникновении трудностей в дифференциальной диагностике между хромофобным вариантом ГЖР и онкоцитомой (п=7), а также хромофобным и светлоклеточным вариантами ГЖР (п=10) определяли иммуногистохимический профиль (Vimentin, Cytokeratin 7, CytokeratinAEl/3, LMWCK, HMWCK, CD 10, RCC, EMA, EpCAM, Hale scolloidalironstam). Хромофобный вариант ГЖР в отличие от онкоцитомы не экспрессировал Cytokeratin 7, ЕрСАМ и окрашивался коллоидным железом по Хейлу. Светлоклеточный вариант ПКР в отличие от хромофобного экспрессировал Vimentin, CD 10, RCC[127].
Иммуногистохимическое окрашивание
Опухолевый материал, полученный во время оперативного вмешательства, предварительно фиксировали в забуференном 10% нейтральном формалине. После фиксации опухоли производили вырезку образцов из репрезентативных участков опухоли почки. Вырезанные образцы опухолевой ткани фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 часов, после чего промывали в проточной воде и обезвоживали в спиртах восходящей концентрации, пропитывали парафином и заливали в парафиновые блоки. Из полученных парафиновых блоков изготавливали серийные гистологические срезы толщиной 5 мкм на микротоме [1,31].
Иммуногистохимическое окрашивание опухолевых срезов(п=182) и неизмененной почечной ткани (п=20) проводилось согласно прилагаемому протоколу с применением двухшаговой полимерной системы визуализации «En Vision+DualLinkSystem-HRP» DakoCytomation.
Состояние онкологической помощи больным почечно-клеточным раком в Красноярском крае
Среди мужского населения Красноярского края отмечается линейная тенденция (R =0,600) к снижению потерь DALYOTUKP за исследуемый период - с 84,1±2,5 (ДИ 95% 79,2-89,0) до 64,3±2,2 (ДИ 95% 60,0-68,6) на 100 000 жителей мужского пола. За 5 лет наблюдения ИП снизился на 23,5%. Среднегодовой темп убыли составил -4,9%.
Среди женщин Красноярского края за 5-летний период наблюдения имеет место тенденция роста потерь DALY (с 30,4±1,4 (ДИ 95% 27,7-33,1) до 45,5±1,7 (ДИ 95% 42,2-48,8)). ИП потерь по отношению к 2008 г. вырос на 49,9%. Среднегодовой темп прироста составил 5,1%. Указанная динамика, во многом, обусловлена повышением в 2012 г. среди женщин доли потерь DALYB возрастах до 60 лет - до 52,2%.
Обращает на себя внимание, что на протяжении всего исследуемого периода ИП потерь DALY среди мужского населения Красноярского края превышал аналогичный показатель среди женщин в 1,4 - 2,7 раза.
При сравнении ИП потерь DALY в г. Красноярске и в районах края среди мужчин и женщин выявлены выраженные различия (рис. 3.32). На протяжении всего периода наблюдения отмечалось существенное преобладание потерь в районах края по сравнению с г. Красноярском. Наибольшее значение потерь DALY среди женщин было отмечено в крае 2012 году - 56,1±2,4 (ДИ 95% 51,4-60,8) на 100 000 женского населения. Наименьший уровень показателя был зафиксирован в этом же году в г. Красноярске - 24,8±2,2 (ДИ 95% 51,4-60,8) единиц DALY на 100 000 женщин. Разница в уровне показателя DALY среди женщин между краевым центром и районами края была максимальной в 2012 г. -2,3 раза, минимальной в 2008 г., когда потери в г. Красноярске несколько превысили краевой показатель.
Динамика потерь DALY, обусловленных смертностью мужского и женского населения от ПКР в г. Красноярске и районах края в 2008-2012 гг. (на 100 000 населения соответствующего пола).
Среди мужского населения, обращает на себя внимание, еще более выраженное преобладание уровня ИП потерь DALY в районах края. Так, в 2011 г. разница в уровне потерь DALY среди мужчин в районах края и г. Красноярске составила 4,7 раза. В этом же году было отмечено максимальное значение потерь для районов края - 108,5±3,5 (ДИ 95% 101,6-115,4) единиц DALY на 100 000 мужского населения, и минимальное значение для г. Красноярска - 23,1±2,3 (ДИ 95% 18,6-27,6) на 100 000 мужчин.
ИП потерь DALY на 100 ОООнаселения среди женщин за 5 лет снизился в г. Красноярске на 23,6% (среднегодовой темп убыли - 6,3%). В районах края, напротив, потери /14Г,обусловленные смертностью от ПКР в 2012 г., по отношению к 2008 г., выросли на 93,3% (среднегодовой темп прироста - 9,3%). Среди мужчин показатель потерь DALY демонстрировал тенденцию к снижению и в г. Красноярске, и в районах края. Наиболее серьезное снижение потерь DALY за 5 летпроизошло в г. Красноярске - на 51,0% (среднегодовой темп убыли -23,3%). В районах края показатель снизился на 12,3%, при этом темп прироста оказался на нулевой отметке из-за скачкообразного увеличения потерь в 2011 г.,когда максимальныеповозрастные показатели смертности от ПКР были отмечены в возрастных группах 60-64 года(22,4±7,3 случая на 100 000 населения данной возрастной группы) и 65-69 лет (20,6±11,0 случаев).
Принимая во внимание, что единица DALY соответствует одному потерянному году здоровой жизни, можно приблизительно оценить потери валового регионального продукта (ВРП) Красноярского края от утраченных лет здоровой жизни, обусловленных смертностью от ПКР (табл. 3.10). Наибольший экономический ущерб от потерянных лет жизни населения, вследствие смертности от ПКР, имел место в 2011 г. и составил 536,2 млн. руб. Суммарные потери ВРП за период наблюдения можно приблизительно оценить в 2,0 млрд. руб.
Таким образом, смертность от ПКР населения Красноярского края в 2008-2012 гг. составила 5,4±0,27оооо. Тендерные различия в показателях смертности от ГЖРхарактеризуются преобладанием потерь среди мужского населения. На протяжении всего анализируемого периода показатели смертности от ПКР среди мужчин превышали потери среди женского населения в 1,7-2,4 раза по ИП и в 2,3-3,5 раза по СП. Кроме того, отмечается преобладаниев 1,1-2,4 раза показателей смертности от ПКР населения районов Красноярского края по сравнению с краевым центром.При этом, если за 5-летний период наблюдения в районах края уровень смертности практически не изменился, то в г. Красноярске среднегодовой темп снижения смертности составил 21,3%. В указанной динамике показателей смертности от ПКР находит отражение более поздняя диагностика заболевания в сельской местности.
Оценка экономического ущерба Красноярскому краю вследствие смертности населения от ПКР у лиц трудоспособного возраста в 2008-2012 гг.
Смертность от ПКР имеет существенное значение, как причина экономических потерь для Красноярского края. За 2008-2012 гг. из-за смертности населения региона от ПКР было потеряно в абсолютных числах 8136 единиц DALY, из которых на долю потерь среди мужского населения приходится 63,1% (5132 DALY), и 36,9% (3004 DALY) - среди женщин. 55,7% потерь DALY среди мужчин приходится на трудоспособные возраста. Потери для ВРП региона из-за потерянных лет жизни, рассчитанных по методике DALY, за период наблюдения у лиц трудоспособного возраста можно оценить в 2,0 млрд. рублей.В связи с этим меры, направленные на снижение смертности от ПКР, имеютважное значение для уменьшения медико-демографических и экономических потерь населения Красноярского края. Наиболее важной целевой группой для работы по снижению смертности от ПКРпредставляется возрастная группа мужчин 55-59 лет и женщин 60-64 года, проживающих в районах Красноярского края.
ПКРявляется мультифакториальным заболеванием. В мировой литературе описано около 100 факторов риска развития данного ЗНО [184], однако в соответствии с принципами доказательной медицины, только три фактора получили подтверждение в крупных нерандомизированных хорошо спланированных контролируемых исследованиях (уровень доказательности - 2а): курение, ожирение и артериальная гипертензия [175].
Указанные факторы риска исследованы у 500 больных ПКР,наблюдавшихся в КККОД с 2002 по 2009 гг. (основная группа) и 858 жителей Красноярского края (группа контроля) аналогичных половозрастных групп.
Курение. Среди больных ПКР (основная группа) курящих пациентов выявлено 245 (49,0±2,2%), из них мужчин 211 (73,8±2,0%), женщин - 34 (15,9±1,6%). В группе контроля (население Красноярского края) курят 285 (33,2±1,6%) человек, из них мужчин - 208 (49,2±1,7%), женщин - 77 (17,7±1,3%). Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом (р 0,05) преобладании числа курящих лиц среди больных ПКР. Данное преобладание формируется преимущественно за счет курящих мужчин основной группы (показатель курения в 1,5 раза выше, чем в контрольной). В отношении лиц женского пола, значимых различий в частоте курения в исследуемых группах не выявлено.
Повозрастной анализ распространенности курения в сравниваемых группах выявил значительное преобладание курящих лиц среди мужчин основной группы. Кроме того, среди мужчин с ПКР в возрастных группах: 35-39, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64 года и женщин в возрасте 35-39 лет преобладание было статистически значимым по сравнению с контрольной группой (р 0,05) (табл. 3.11, рис. 3.33).
В отношении качества употребляемой больными ПКР табачной продукции, полученные нами данные сопоставимы с результатами краевого и российского [9] социологических опросов населения. Установлено, что чаще всего пациенты курили сигареты: мужчины - 65,4±2,8%, женщины - 70,6±3,1% (в РФ 59,8% курящих мужчин и 81,5% женщин употребляют сигареты фабричного производства); 3,3±1,1% мужчин и 0% женщин курили папиросы (в РФ2,2% мужчин и 0,7% женщин курят папиросы); 2,8±1,0% мужчин и 0% женщин курили самокрутки (в РФ 1,8% мужчин и 1,4% женщин курят самокрутки), другие виды табачной продукции используют 6,6±1,5% мужчин и 5,9±1,6% женщин (в РФ 8,3% курящих мужчин и 3,8% женщин).
Анализ непосредственных результатов лечения и показателей выживаемости у больных диссеминированным почечно-клеточным раком, получавших адъювантную иммунотерапию в различных режимах
Учитывая небольшую частоту инвазии в полостную систему у больных ПКР, а также малую изученность внутриклеточного белка PRAX-1 однозначно интерпретировать эти данные не представляется возможным. Микроваскулярная ангиолимфатическая инвазия диагностирована у 29,7% наблюдаемых пациентов с анализируемым уровнем экспрессии внутриклеточных белков. Для группы опухолей, в которых выявлена микроваскулярная инвазия, было характерно повышение уровня экспрессии и индекса HscoreTSPO (р 0,001) на фоне снижения уровня и индекса HscoreCYP450scc (р 0,01) и ACBD3 (р 0,05), что соответствует описанной выше картине внутриклеточного перераспределения холестерина на пластические и пролиферативные нужды опухолевых клеток.
Опухолевые некрозы отмечались у 67,0% больных ПКР, включенных в исследование. Механизмы их возникновения в настоящее время до конца не ясны. Наиболее изученными причинами некрозов является ангиогенные, связанные с ремоделированием сосудов при чрезмерно быстром росте опухоли, несовершенством опухолевой ангиоархитектоники и незрелостью сосудистой сети [67,431]. Однако эти теории не объясняют генез некрозов в небольших опухолях, вовсе не имеющих сосудистую сеть. В связи с этим возникла иммунная теорияопухолевых некрозов [153], объясняющая их появление цитотоксическим действием ИКК - нейтрофилов и макрофагов, инфильтрирующих строму опухоли.
Уровень экспрессии TSPO и индекс Hscore6buiH наименьшими в опухолях без гистологических некрозов, при выявлении мелкоочаговых некрозов указанные показатели возрастали в 1,2 раза (р 0,05), а при обширном характере некрозов количество TSPO+ клеток увеличивалось в 1,5 раза, а индекс Hscore в 1,7 раза (р 0,001) (табл. 4.13). Выявленные изменения, безусловно, являются проявлением биохимического атипизма опухолевой ткани, приводящего к накоплению холестерина, гликогена, нуклеиновых кислот, а также изменению ферментативных систем и ионного обмена опухолевых клеток, что при определенных условиях может приводить к их некрозу.
Известно, что наличие некрозов опухоли также трактуется как неблагоприятный прогностический признак при ряде злокачественных новообразований. В этой связи стоит еще раз отметить, что уровень TSPO может обладать прогностической значимостью при ГЖР. Уровень экспрессии CYP450scc и индекс HscoreCYP450scc в опухолевой ткани при сопоставлении с характером некрозов продемонстрировали противоположный характер изменений. По мере усиления некротической реакции в опухолевой ткани показатели экспрессии CYP450scc уменьшались (табл. 4.13), что может быть связано как с нарушением процессов синтеза прегненолона в клетках опухоли, так и нарушением внутриклеточных механизмов действия стероидных гормонов.
Выраженная и умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы опухолей почки ассоциирована с более высокими показателями экспрессии TSPO, чем скудный характер инфильтрации или ее отсутствие (р 0,01). Индекс HscoreCYP450scc напротив, в группе опухолей не инфильтрированных иммунокомпетентными клетками или имеющих незначительную инфильтрацию был выше, чем в опухолях с умеренной и выраженной инфильтрацией стромы лимфоцитами и гистиоцитами(р 0,01) (табл. 4.14). Причины лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы опухоли могут быть объяснены по-разному. С одной стороны, инфильтрация опухоли С08+Т-лимфоцитами и нейтро филами характерна для всех солидных опухолей и может рассматриваться как защитный механизм, ограничивающий рост и прогрессирование ЗНО. С другой стороны, может быть связана с опухолевыми некрозами, поскольку именно благодаря нейтрофилам и макрофагам осуществляется элиминация погибших опухолевых клеток [153,206,314].
Интересные данные получены при сопоставлении СГЗ опухолей почек с показателями экспрессии исследуемых белков (табл. 4.15). Установлено, что уровень экспрессии TSPOH индекс HscoreTSPO напрямую зависели от степеней злокачественности опухоли. Так, количество TSPO+ клеток в опухолевой ткани с III степенью градации в 1,3 раза, а с IV - в 2,0 раза превышало их количество в опухолях с Істепенью злокачественности. Различия в индексе HscoreTSPO имели еще большее значение: при III степени - в 1,5 раза, а при ІУстепени - в 2,2, раза превышали аналогичные показатели при ІСГЗ noS.A. Fuhrman. В основу данной градации положены морфофункциональные критерии состояния ядер опухолевых клеток: размер и форма, хроматиновый узор, наличие ядрышек. Увеличение размеров ядра опухолевой клетки, изменение его формы, усиление дисперсии и неравномерности распределения хроматина, увеличение количества и размера ядрышек свидетельствуют о повышении функциональной активности клеток.
При оценке параметров экспрессии CYP450scc установлено ее снижение при опухолях с IVCT3 (р 0,01), что, свидетельствует о снижении стероидогенеза в анаплазированных клетках. Кроме того,при IVCT3 по S.A. Fuhrman, как и при IV стадии заболевания, установлено снижение индекса HscorePRAX-І в сравнении с другими степенями градации (р 0,05) (табл. 4.15). Выявленные изменения могут быть обусловлены изменением метаболизма анаплазированных опухолевых клеток.Дело в том, что большинство случаев IVCT3 встречается именно при терминальных стадиях ПКР.
Неудивительно, что при таком морфологическом атипизме изменяются и внутриклеточные сигнальные пути. Снижение индекса HscorePRAX-І на фоне значительного увеличения индекса НзсогеТБРОсвидетельствует о блокировании мультибелкового сигнального комплекса TSPO-VDAC-ANT-pklO- PRAX-Іна митохондриальной мембране и вовлечении TSPO в другие сигнальные пути, направленные на рост и пролиферацию опухолевых клеток. Это подтверждается увеличением перинуклеарной и ядерной локализации TSPO, определяемой на основании преобладания ядерной экспрессии данного белка при ИГХ окрашивании ткани наиболее злокачественных опухолей.
Похожие диссертации на ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА
