Введение к работе
Актуальность темы. Рак молочной железы является наиболее распространенной опухолью у женщин экономически развитых странах. В России рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости женщин (18,42%). В возрастной группе 40-55 лет рак молочной железы — основная причина смертности женского населения. Стандартизированный показатель заболеваемости в 1997 году составил 35,5% на 100000 женщин и по сравнению с 1980 годом увеличился на 42%, т.е. ежегодный прирост заболеваемости составил 3,6%. Число умерших от рака молочной железы за период с 1980 по 1997 г.г. увеличилось на 37% (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2003).
Опухоли молочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы, определяются распространённостью опухолевого процесса и усугубляются применяемым лечебным воздействием (Гарин A.M., 1998; Кадагидзе З.Г., 2002; Летягин В.П., 2002). Значительным фактором, снижающим эффективность лечения больных раком молочной железы и, способствующим прогрес -сированию заболевания, а также ухудшению непосредственных результатов лечения, является вторичный иммунодефицит (Хаитов P.M., Игнатьева ГА, Сидорович И.Г., 2002; Караулов А.В., 2003).
Сложность механизма канцерогенеза и направленность на улучшение отдаленных результатов лечения опухолей молочной железы ставят актуальную задачу выбора индивидуального подхода к терапии рака молочной железы с использованием различных методов комплексного лечения, так как в настоящее время это заболевание рассматривается как системная патология (Ходжаев А.В., 1999; Семиглазов В.Ф., 2002).
Сведения о благоприятном течении заболевания при сохранённом иммунитете побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению состояния иммунной системы и разработке на этой основе более эффективных схем лечения больных раком молочной железы в сочетании с иммунотерапией (Колобов СВ., Ярема И. В., 2001, Балдуева И.А., 2003).
Комплексная оценка различных звеньев иммунной системы с применением современных лабораторных методик позволяет выявить механизмы взаимодействия иммунокомпетентных клеток и их нарушения при раке молочной железы. Возможность контроля над эффективностью лечения с использованием опухолеассоциированных маркёров, способствует более рациональному выбору тактики ведения больного, вариантов химиотерэпевтичесшг&-или*лучевого воз-
I ґ-ОСИАЦНОНАЛЬНАНІ
Р БИБЛИОТЕКА 1
действия (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., Тупицын Н.Н., 2002; Шаба-шова Н.В., Фролова Е.В., 2003).
Одним из препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием на иммунокомпетентные клетки при опухолевом росте, является имунофан -синтетический препарат, представляющий собой модифицированный тимический гормон гексапептидного строения. Принципиально важным и отличительным свойством имунофана является его способность оказывать действие только на клетки с резко измененными параметрами их метаболической и функциональной активности (Якубовская Р.И., Бойко А.В. и др. 1998; Лебедев В.В., 1999; Караулов Л.В., 2000).
В связи с этим, представляет интерес дальнейшее комплексное изучение состояния иммунной системы у больных раком молочной железы и влияние иммунотерапии сопровождения на иммунологические показатели и результаты терапии опухоли. Вышеизложенное определило цель и задачи данного исследования.
Цель исследования
Улучшение иммунологической диагностики и оптимизация имму-номодулирующей терапии имунофаном у больных раком молочной железы IIA - IIIA стадий.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинических проявлений у больных ра
ком молочной железы в процессе комплексного лечения в зависи
мости от иммунотерапии сопровождения.
Изучить количественное и функциональное состояние Т-клеточ-ного звена иммунитета у больных раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания и вида противоопухолевого лечения.
Оценить эффективность воздействия имунофана на иммунологические показатели больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.
Изучить динамику уровня опухолеассоциированного маркёра СА - 15 - 3 в зависимости от проводимой иммуномодулирующей терапии.
Разработать алгоритм комплексного иммунологического обследования и иммуномодулирующего лечения больных с новообразованиями молочной железы.
Научная новизна
Впервые применён современный подход к комплексной иммунологической диагностике у больных раком молочной железы с использованием иммуноферментного анализа и проточной лазерной цито-метрии, позволивший выявить особенности и закономерности им-
мунологических нарушений у больных раком молочной железы.
Показано, что уровень опухолеассоциированного маркёра СА—15 - 3 служит для оценки эффективности противоопухолевого лечения. Иммуномодулирующее лечение, проводимое больным раком молочной железы, не влияет на содержание маркёра в сыворотке крови.
Впервые выявлено, что у больных раком молочной железы, получавших сопроводительную терапию синтетическим тимическим гормоном в процессе противоопухолевого лечения, происходит увеличение количества лимфоцитов за счёт равномерного повышения субпопуляций Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+, СБ4+-мар-кёры и снижение Т-лимфоцитов с фенотипом CD16+. В процессе иммуномодулирующего лечения уменьшается число осложнений, вызванных лучевой терапией, операцией и/или химиотерапией.
Впервые в целях иммуномодуляции у больных раком молочной железы использован синтетический тимический гормон гексапептид-ного строения - имунофан (производства НПО «Вионокс», Москва).
Впервые разработан алгоритм комплексного иммунологического обследования и последующей иммуномодуляции у больных раком молочной железы на этапах противоопухолевого лечения.
В процессе исследования получена приоритетная справка на изобретение: «Способ лечения рака молочной железы» (per. номер №2004105372 от 24.02.2004г).
Практическая значимость
В результате изучения различных параметров иммунологического статуса выявлены характерные нарушения, являющиеся следствием системного воздействия злокачественного новообразования на организм больного и проводимого противоопухолевого лечения.
Определён оптимальный набор лабораторных тестов для контроля состояния факторов Т-клеточного звена иммунитета в ходе комбинированного/комплексного противоопухолевого лечения и иммунотерапии сопровождения у больных с опухолями молочной железы.
Предложена схема комплексного обследования больных раком молочной железы по определению опухолевого маркёра СА-15-3 в процессе противоопухолевого лечения.
Обоснована необходимость коррекции нарушений иммунного ответа при вторичных иммунодефицитных состояниях, усугубляющихся под влиянием противоопухолевого лечения.
Полученные данные позволяют рекомендовать синтетический тимический гормон - имунофан (суточная доза - 50 мкг, курсовая доза — 250 мкг) в качестве нетоксичного иммуномодулирующего
препарата при лечении больных раком молочной железы, оказывающего стимулирующее влияние на показатели Т-клеточного звена иммунной системы.
Положения, выносимые на защиту
Рак молочной железы является заболеванием с выраженными проявлениями иммунодефицитного состояния в клеточном звене. Все виды противоопухолевого лечения влияют на клеточные факторы иммунитета.
При местно-распространёшой форме рака молочной железы выявлены однотипные нарушения факторов Т-клеточного звена иммунитета. Наиболее характерные изменения иммунного статуса затрагивают лимфоциты, экспрессирующие CD3+, CD4+, CD16+-Map-кёры, а также иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+.
В процессе противоопухолевого лечения больных раком молочной железы целесообразна иммуномодулирующая терапия с использованием имунофана, который дополняет комплексное лечение этой патологии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на заседаниях Самарского областного общества онкологов (2001), 4-м Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (Москва, 2001), XXII Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (Париж, 2003), III Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2004).
В завершённом виде диссертация прошла апробацию на совместном научном заседании кафедр онкологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, хирургии ИПО Самарского государственного медицинского университета (2004).
Публикации
По теме диссертации опубликовано в печати 9 научных работ, в том числе в центральной - 5, в зарубежной - 3.
Внедрение результатов исследования в практику
Работа выполнена в рамках отраслевой программы МЗ РФ «Разработка высокотехнологичных методик профилактики, диагностики и лечения, повышающих эффективность медико-социальной реабилитации и качество жизни онкологических больных» в 2003-2004гг.
Разработанная схема иммунологической диагностики и иммуно-модулирующей терапии внедрена и используется при комплексном лечении больных раком молочной железы в Самарском онкологическом диспансере № 1.
Теоретические положения и практические рекомендации используются при обучении на кафедре онкологии Самарского Государственного медицинского университета.
Структура и объём диссертации
Работа состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 22 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель литературы включает 184 источника, из них 101 отечественных и 83 иностранных.
