Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск оптимальных методов ения больных раком слизистой оболочки органов полости рта и ового отдела глотки остается весьма актуальной проблемой, так как ло таких пациентов увеличивается, а результаты лечения улучшаются іленно (В.О. Ольшанский с соавт., 1991, В.В. Двойрин с соавт., 1995, Т. ayama, 1994, J.-P. Armandetal., 1994).
Ежегодно в мире регистрируется 500000 новых случаев опухолей с ализацией в области головы и шеи (С.С. Boring et al., 1992). В структуре :ологической заболеваемости опухоли органов полости рта и ротового ела глотки составляют 3,1%, занимая среди всех опухолей головы и шеи рое место, уступая лишь раку гортани (В.О. Ольшанский с соавт., 1991, [.Чиссов, 1996).
Несмотря на совершенствование методов диагностики и хорошую тупность опухолей этих локализаций для визуального осмотра, более больных к моменту установления диагноза уже имеют III и IV стадию олевания (З.Д. Кицманюк с соавт, 1994, Е.Г. Матякин с соавт., 1995). шчительными особенностями новообразований органов полости рта и ового отдела глотки являются быстрый темп роста, раннее лимфогенное ематогенное метастазирование, резистентность к различным видам ения, высокая смертность, достигающая 60-70% (В.Л. Любаев с соавт., 3, В.В. Двойрин с соавт., 1995, П.Г. Битюцкий с соавт., 1996, S. Shingaki її.,1995). Основными компонентами лечения рака этой локализации яются хирургический, лучевой, лекарственный и их сочетания, яедователями признается равноценность результатов хирургического, евого и комбинированных методов лечения ранних стадий рака органов ости рта и ротового отдела глотки (А.Г. Кисличко, 1994, S.E. Semba et 1994). Неудачи лечения связаны в основном с трудностью излечения ьных с местнораспространенньши формами рака III-IV стадий. Если нлетняя выживаемость больных раком органов полости рта и ротового ела глотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным
статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достиг лишь 33%, а при IV - 5-10,9% (П.Ю. Поляков и соавт., 1996, F. Badellinc al., 1995). Возможности радикального лечения этой категории больн ограничены, и даже в резектабельных случаях операция не избавл пациентов от возобновления роста опухоли в 60% и от отдаленн метастазов - в 18% наблюдений (Э.К. Возный с соавт., 1993, В.Л. Любае соавт., 1996). Традиционным в лечении местнораспространенных фс рака органов полости рта и ротового отдела глотки являє комбинированный метод, сочетающий в различных комбинациях лучев терапию и оперативное лечение (А.И. Пачес с соавт., 1987, Ю.И. Воробі 1994). Недостаточная эффективность комбинированного метода лечен высокая частота рецидивов и метастазов, большое число осложнениі послеоперационном периоде побуждает к созданию новых програ лечения, в частности, к сочетанию локальных методов воздействи; системной химиотерапией (Е.Г. Матякин с соавт., 1995, L.A. Skoog et 1994, М. Al-Sarraf et al., 1995). Предпосылкой для создания програ комплексного лечения явились данные о высокой чувствительно плоскоклеточных раков области головы и шеи к целому р: цитостатических препаратов (В.А. Горбунова с соавт. 1989, С. Таннебері 1989, М. Al-Sarraf, 1988). Достижения противоопухолевого лекарствен» лечения последних лет связаны, главным образом, с развитием интенсиві химиотерапии, а именно, с применением высоких доз цитостатичес: препаратов, а также модернизацией методов введения цитостатичес] агентов (A. Munoz et al., 1991, J.-P. Armand et al., 1994). Включе: химиотерапии в программы лечения больных неоперабельными формг плоскоклеточного рака органов полости рта и ротового отдела гло' расширяет терапевтические возможности для больных, методом выбор лечении которых до последнего времени являлась только лучевая тераг Одним из наиболее перспективных направлений в развитии лекарственн лечения является изучение эффективности неоадъювантной химиотераї
(M. Al-Sarraf et al., 1995, M. Schneider, 1995). Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, позволяет не только выполнить оперативное вмешательство в более выгодных условиях при уменьшении массы опухоли и ее биологической активности, а и ставить вопрос о возможности выполнения ограниченных по объему оперативных вмешательств (Е.Г. Матякин с соавт., 1995, S. Urba et al., 1991), так как наиболее часто выполняемые расширенные хирургические вмешательства вызывают значительные функциональные и косметические нарушения, приводя к инвалидизации более 70% пациентов (А.А. Уваров, 1993). Совершенствование консервативных методов неоадъювантного лечения, в частности химиотерапии, является новой клинической задачей по улучшению качества жизни больных после радикального лечения (Е.Г. Матякин с соавт., 1995). Данные, полученные различными авторами при изучении эффективности программ комплексного лечения, включающего химиотерапию, очень мозаичны и не позволяют до сих пор однозначно высказаться о ее роли и месте в комплексном лечении больных.
С клиническими аспектами этой проблемы тесно сопряжен вопрос о характере морфологических изменений в опухолевой ткани, вызванных различными видами предоперационного лечения. Характер этих изменений и их направленность могут явиться ключом к прогнозированию отдаленных результатов лечения (М.Ф. Ялова с соавт., 1994, О.М. Braun et al., 1989,1. Masayuki et al., 1995).
Интересным аспектом проблемы опухолей головы и шеи остается вопрос ассоциации опухолей этих локализаций с антигенами вируса Эпстейна-Барр (ВЭБ). Работы последних лет говорят о возможности существования связи ВЭБ с плоскоклеточными раками слизистой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки (Т.М. Исаева с соавт., 1994, J.C. Horiot, 1994). Проблема эта интересна не только в связи с расширением диагностических возможностей при использовании серологических маркеров ВЭБ, но и в связи с возможностью применения этих тестов при
- б -
динамическом наблюдении за больными, получившими радикальное лечение.
Таким образом, проблема роли и места химиотерапии в комплексном лечении больных раком органов полости рта и ротового отдела глотки видится очень многогранной, а данные исследователей, полученные при изучении этого раздела, остаются неоднозначными, побуждая продолжение исследований в этой области.
Цель работы. Улучшить результаты лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротового отдела глотки. _ . -Задачи исследава.ыля:
1. Разработать и апробировать схемы комбинированной химиотерапии
рака органов полости рта и ротового отдела глотки.
2. Оценить непосредственные результаты предложенных режимов
химиотерапии.
3. Изучить характер и частоту побочных проявлений предлагаемых схем
химиотерапии.
4. Выявить эффективность программ химиолучевого лечения
неоперабельных форм рака органов полости рта и ротового отдела глотки
по сравнению с результатами использования одной лучевой терапии.
-
Дать сравнительную оценку эффективности и побочных реакций адъювантной химиотерапии и лучевой терапии в лечении больных операбельными формами рака этих локализаций.
-
Установить характер и частоту послеоперационных осложнений при использовании различных видов неоадъювантного лечения.
7. Исследовать морфологические изменения опухоли, вызванные
предоперационной химиотерапией и лучевой терапией.
8. Изучить возможности использования серологических маркеров ВЭБ при
динамическом наблюдении за больными.
Научная новизна работы. Разработаны и апробированы две оригинальные схемы химиотерапии: 1) цисплатин, адриамицин,
метотрексат, 2) цисплатин, 5-фторурацил, метотрексат, отличительной особенностью которых было применение адриамицина и 5-фторурацила в виде непрерывной 120-часовой инфузии, что позволило повысить курсовую дозу препаратов в 1,5-2 раза по сравнению со стандартной. Показано, что непосредственные и отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротового отдела глотки превосходят результаты одного лучевого лечения. Программа химиолучевого лечения, включающая цисплатин, 5-фторурацил и метотрексат показала лучшие результаты по сравнению с программой, включающей цисплатин, адриамицин и метотрексат.
Впервые схема цисплатин, 5-фторурацил и метотрексат была изучена в качестве неоадъювантного режима в лечении больных операбельными формами рака изучаемых локализаций. Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, позволила добиться увеличения пятилетней выживаемости больных на 11% по сравнению с применением предоперационной и на 15% - послеоперационной лучевой терапии, при этом так же отмечено снижение частоты рецидива и метастазов. Показано, что химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, позволяет выполнять функционально-сохраняющие операции, не приводя к увеличению частоты рецидивов заболевания. Анализ выживаемости больных операбельными формами рака изучаемых локализаций в зависимости от основных прогностических факторов выявил информативные: степень выраженности нарушений в общем состоянии больных к началу лечения, форма роста опухоли, распространенность процесса, эффект от предоперационного лечения.
Установлено, что химиотерапия вызывает большее угнетение пролиферативной активности опухоли по сравнению с лучевой терапией в тех случаях, когда неоадъювантное лечение было эффективно. Корреляционный анализ зависимости морфологических изменений, вызванных предоперационной химиотерапией, и временем появления
рецидива позволил найти прямую корреляционную зависимость между числом таких видов патологических митозов, как асимметричный митоз, трехгрупповая метафаза и сроком появления рецидива заболевания.
Впервые выполнено изучение уровней антител к антигенам ВЭБ в процессе химиотерапии. Контроль за динамикой серологических маркеров в процессе лечения позволил выявить следующие закономерности: 1) в группе больных с регрессий опухоли более чем на 50%, вызванной химиотерапией, снижение уровня антител класса G к вирускапсидному антигену ВЭБ оказалось достоверным по сравнению с предоперационным уровнем, 2) получена обратная корреляционная зависимость между уровнем антител класса А к вирускапсидному антигену ВЭБ в предоперационном периоде и временем появления рецидива.
Практическая значимость. Применение разработанных программ последовательного химиолучевого лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротового отдела глотки позволило получить лучшие непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с применением одной лучевой терапии. Показано, что схема химиотерапии, включающая длительные инфузий 5-фторурацила в комбинации с метотрексатом и высокими дозами цисплатина, оказалась более эффективна по сравнению с режимом адриамицин, метотрексат, цисплатин. Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде позволила улучшить отдаленные результаты лечения по сравнению с различными видами комбинированного лечения. Число послеоперационных осложнений в группе больных, получивших неоадъювантную химиотерапию, было достоверно ниже по сравнению с группой комбинированного лечения, и приближалось к числу осложнений, развившихся у пациентов, получивших лучевую терапию в послеоперационном периоде. Осложнения химиотерапии и метода длительных системных инфузий были умеренной степени выраженности и хорошо купировались назначением симптоматической терапии.
Исследование морфологических изменений опухоли после неоадъювантной химиотерапии и динамики титров антител к антигенам ВЭБ позволило получить ряд закономерностей, касающихся сроков появления рецидива, что имеет прогностическое значение. Методика длительных внутривенных инфузий цитостатиков внедрена в практику отделения химиотерапии НИИО (рационализаторское предложение N 194 "Длительные внутривенные инфузии химиоперапаратов в комплексном лечении больных местнораспространенными формами плоскоклеточного рака области головы и шеи") и отделений химиотерапии Омского, Кемеровского и Алтайского онкологических диспансеров.
