Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1. Статистические данные распространенности рака органов полости рта и ротоглотки 11
2. Лечение неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки 13
'2.1. Лучевая терапия в лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки 14
2.2. Химиотерапия плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки 24
2.2.1. Активность отдельных противоопухолевых препаратов в отношении плоскоклеточного рака области головы и шеи 25
2.2.2. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки 29
2.3. Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки 36
3. Роль антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр у больных
плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки 44
4. Экономическая оценка эффективности лечения в онкологии 49
ГЛАВА II. Характеристика методов лечения и клинических наблюдений 54
1. Характеристика методов лечения больных 54
2. Методика обследования больных 56
3. Характеристика клинических наблюдений 57
4. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки данных 63
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований 67
1. Последовательное химиолучевое лечение (5-фторурацил + цисплатин + метотрексат + лучевая терапия) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки 67
2. Одновременное химиолучевое лечение (лучевая терапия обычным фракционированием + цисплатин) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки 78
3. Химиолучевое лечение (лучевая терапия методом гиперфракционирования + 5-фторурацил + цисплатин) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки..87
4. Лучевая терапия в лечении неоперабельных форм рака- органов полости рта и ротоглотки 100
5. Сравнение результатов исследования 108
ГЛАВА IV. Побочные проявления лечения 116
1. Осложнения химиотерапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки 116
2. Лучевые реакции при проведении дистанционной гамма терапии неоперабельных форм плоскоклеточного рака органов полости рта ротоглотки 123
ГЛАВА V. Зависимость эффекта химиолучевои терапии
Плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки от уровня антител к антигенам вируса эпштейна- барр 128
Глава VI. Фармакоэкономическии анализ «стоимость -эффективность» химиолучевого лечения неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки 134
1. Анализ клинической эффективности программ химиолучевой терапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки 134
2. Расчеты коэффициентов эффективности затрат по каждому методу лечения 150
3. Расчет приращения эффективности затрат рассматриваемых
программ лечения 151
Заключение 157
Выводы 166
Указатель литературы 168
- Статистические данные распространенности рака органов полости рта и ротоглотки
- Последовательное химиолучевое лечение (5-фторурацил + цисплатин + метотрексат + лучевая терапия) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки
- Осложнения химиотерапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки
- Плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки от уровня антител к антигенам вируса эпштейна- барр
Введение к работе
Актуальность проблемы. Злокачественные опухоли области головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют 20%. Ежегодно в России регистрируется более 80 тысяч больных с данной патологией. Из них 3,5% занимают опухоли орофарингеальной зоны, полости рта и глотки 1,7%. Заболеваемость раком слизистой оболочки полости рта и глотки за последние годы имеет отчетливую тенденцию к росту и составляет 11,8 на 100 тыс. населения. Эта локализация занимает 2 место по темпам прироста" в структуре всей онкологической заболеваемости (в России 12 место). По материалам «Рак на пяти континентах» (2003) в 2000г. в мире умерли 127 тыс. больных раком полости рта и ротоглотки [18, 24, 246]. Последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (15-17% за последние 15 лет). По уровню заболеваемости злокачественные опухоли полости рта и глотки стоят на 10 месте. Также отмечается и увеличение темпа прироста стандартизированных показателей смертности от рака этой локализации. В 2004 году смертность от рака слизистой оболочки органов полости рта и глотки у мужчин составила 8,6 случаев на 100000 и оказалась на 11 месте [49].
Стремление увеличить продолжительность и качество^ жизни этим больным, определяет необходимость использовать различные методы лечения. Задачи лечения- больных злокачественными опухолями орофарингеальной области включают: разрушение опухоли в зоне клинического и субклинического опухолевого распространения, сохранение физиологических функций (органов чувств, дыхания, речи, жевания, глотания), обеспечение приемлемого косметического результата.
Отличительными особенностями новообразований органов полости рта и ротоглотки является быстрый темп роста, раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование, резистентность к различным видам лечения, высокая смертность, достигающая 60-70% [199]. Несмотря на доступность опухолей
6 органов полости рта и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более 2/3 больных к моменту установления диагноза имеют распространенный опухолевый процесс [215]. У 50% больных к моменту начала лечения определяются метастазы в регионарных лимфатических узлах [158]. Неудачи лечения связаны в основном с трудностью излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадий. Если пятилетняя выживаемость больных раком органов полости рта и ротоглотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достигает лишь 33%, а при IV — 5-10,9% [157, 182]. Возможности радикального лечения этой категории больных ограничены, и даже в резектабельных случаях операция не избавляет пациентов от возобновления роста опухоли в 60% и от отдаленных метастазов - в 18% наблюдений [29, 246].
Очевидно, что число больных с местнораспространенными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки весьма значительно, что определяет актуальность проблемы лечения данной группь^ пациентов. Традиционным методом лечения злокачественных опухолей этой локализации является лучевая терапия. Этот метод лечения применяется у 88,7% больных с опухолями органов полости рта, причем у 72,4%) - в качестве самостоятельного метода. Лучевой метод признан главным в лечении на ранних стадиях развития опухолей [35, 80]. В качестве самостоятельного метода лучевая^ терапия используется в лечении больных с распространенностью опухолевого процесса, соответствующего ТрТг, при этом пятилетняя выживаемость колеблется от 60% до 90%. Однако, результаты пятилетней выживаемости при использовании только лучевого лечения при III стадии не превышает 30% и при IV стадии заболевания - 5-10% [22, 157, 158, 246].
Многие годы общепризнанной была единая методика классического фракционирования суммарной дозы: по 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю. С целью усиления эффективности радиотерапии и уменьшение частоты ранних и поздних лучевых повреждений в последние годы используют различные
7 нетрадиционные режимы фракционирования дозы со снижением дозы за фракцию и использованию оптимального интервала между фракциями [21]. Последние 20-30 лет отечественные и зарубежные авторы предлагают схемы гиперфракционирования, ускоренного фракционирования, динамического фракционирования. Эти методы облучения сокращают общее время облучения без уменьшения суммарной очаговой дозы. В связи с тем, что результаты лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны оправдались далеко не полностью, в протоколы лечения таких больных начали включать химиотерапию.
Внедрение в клиническую практику активных цитостатиков в отношении
плоскоклеточного рака головы и шеи позволяет увеличить продолжительность
жизни больных [23]. С целью повышения эффективности терапии
распространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи изучаются
возможности длительной внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с
различными цитостатиками. Наиболее часто используются программы,
включающие высокие дозы цисплатина и длительные непрерывные инфузии 5-
фторурацила. Основанием для создания такой программы явились данные о
синергизме между цисплатином и 5-фторурацилом [210', 220, 246]. По данным
ESMO для достижения максимального повреждения неоперабельной опухоли
плоскоклеточного рака головы и шеи рекомендовано проведение
одновременной химиолучевой терапии [31]. Сочетанное химиолучевое лечение
является альтернативой оперативному вмешательству при
местнораспространенном резектабельном раке головы и шеш При нерезектабельных опухолях химиолучевое лечение позволяет улучшить локо-регионарный контроль [9]. В качестве радиомодификаторов, по результатам многих клинических исследований, преимуществом обладают 5-фторурацил для синхронизации клеточного деления и препараты платины для радиосенсибилизирующего эффекта [83,203].
Неудовлетворенность результатами лечения, необходимость воздействия на регионарные метастазы побуждают к созданию новых программ лечения, в
8 частности к сочетанию лучевого лечения с различными вариантами химиотерапии.
Цель исследования. Улучшить результаты лечения больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки посредством применения программ последовательного и одновременного химиолучевого лечения, нетрадиционных методов фракционирования в сочетании с химиотерапией.
Задачи исследования.
Разработать и апробировать схемы одновременного и последовательного химиолучевого лечения.
Оценитьv непосредственные результаты лечения больных при использовании* последовательного химиолучевого лечения 5-фторурацилом (инфузия), цисплатином, метотрексатом и лучевой терапии в сравнении с одновременным химиолучевым лечением- цисплатин в; сочетании с дистанционной лучевой терапией, химиолучевого лечения с использованием 5-фторурацила, цисплатина и лучевой терапии методом гиперфракционирования, а также с результатами лечения больных, получивших самостоятельную лучевую терапию методом; классического фракционирования. .>.
Изучить характер и частоту побочных проявлений предлагаемых режимов химиолучевого лечения в сравнении с одной лучевой терапией.
Дать сравнительную оценку отдаленных результатов программ химиолучевого лечения и использования одной лучевой терапии в. лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.
Изучить возможности использования; серологических маркеров вируса Эпштейна - Барр при динамическом наблюдении за больными:
Провести сравнительный фармакоэкономический анализ предлагаемых режимов химиолучевого лечения и только одной лучевой терапии.
В исследование вошли 169 больных неоперабельными опухолями рака органов полости рта и ротоглотки, получавших лечение с 2000 по 2004 гг. Ввиду Toroj что набор больных: шел последовательно и в работу взята группа
исторического контроля, нами было выполнено сравнение групп в зависимости от удельного веса, основных прогностических признаков, что позволило признать группы репрезентативными.
Научная новизна. Разработаны и апробированы три программы химиолучевого лечения неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки.
Выполнена оценка эффективности разработанных программ химиолучевого лечения в сравнении с традиционным подходом (только-лучевая терапия).
Проведен сравнительный анализ эффективности предложенных программ химиолучевого лечения и показана целесообразность комбинирования лучевой терапии с химиотерапией, при этом наилучшие результаты получены при применении лучевой терапии методом гиперфракционирования в сочетании с химиотерапией в лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.
Проведен анализ частоты и характера осложнений при последовательном и
одновременном химиолучевом лечении в сравнении со стандартным лечением
(лучевой терапией). ;< ..
Проведена оценка уровней антител к антигенам вируса Эпштейн-Барр в процессе химиолучевого лечения.
Впервые выполнен сравнительный фармакоэкономический анализ предлагаемых режимов химиолучевого лечения и только одной лучевой терапии.
Научная новизна работы подтверждена рационализаторским
предложением № 294, принятым Новокузнецким ГИУВом 18.09.06.
Практическая значимость. Высокая эффективность новых режимов комплексного химиолучевого лечения-неоперабельного рака органов полости рта и ротоглотки позволила улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Фармакоэкономический анализ позволил при внедрении новых, режимов оценить затраты на проводимое химиолучевое лечение,
10 стоимость года сохраненной жизни. При этом осложнения при проведении химиолучевого лечения были умеренной степени выраженности и хорошо купировались назначением симптоматической терапии. Преимущества в выживаемости были получены при применении режима лучевой терапии с гиперфракционированием в комбинации с химиотерапией, что в сочетании с хорошей переносимостью, а также стоимостью года сохраненной жизни позволяют рекомендовать данный режим к широкому применению в лечении больных неоперабельными формами рака органов полости рта и ротоглотки.
Разработанные в процессе диссертационного исследования новые режимы комплексного химиолучевого лечения неоперабельного рака полости рта и ротоглотки применяются в ГУЗ ОКОД г.Кемерово, в ГУЗ* НКОД г.Новокузнецк, в АКОД г.Барнаул. Результаты диссертационного исследования используются в преподавании на кафедре оториноларингологии ГОУ ДПО Новокузнецкого ГИУВа, Росздрава, и кафедре онкологии ГМА ґ. Кемерово, издано методическое пособие для врачей.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции онкологов, на заседании городского общества онкологов (г. Прокопьевск, 2003-2005гг.), на заседании областного;, общества онкологов (г. Кемерово, 2005г.), на Российской научно-практической конференции (г. Барнаул, 2006г.), на заседании областного общества кафедры оториноларингологии ГОУ ДПО НГИУВ (г.Новокузнецк, февраль 2007г.), на совете хирургического факультета ГОУ ДПО НГИУВ Росздрава (март 2007г.)
Публикации. Результаты исследований опубликованы в 8 печатных работах, отражающих основные положения диссертации из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК. Изданы методические рекомендации.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 193 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицами, 46 рисунками. Указатель литературы содержит 54 названия отечественных и 197 зарубежных авторов.
Статистические данные распространенности рака органов полости рта и ротоглотки
В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют 20-30%. При постановке диагноза «рак головы или шеи» примерно у 40% больных опухоль является местнораспространенной. Плоскоклеточный рак головы и шеи составляет 4-5% всех злокачественных опухолей. Последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (15-17% за последние 15 лет) [29, 79]. Ежегодно во всем мире регистрируется полмиллиона новых случаев плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и глотки [87, 181, 245]. Наиболее высокие показатели у заболеваемости раком полости рта и глотки в мире отмечены в Индии (мужчины - 30,4; женщины - 11,9 на 100000), среди чернокожего населения в США, штате Коннектикут (мужчины - 25,6; женщины - 6,1 на 100000) в Канаде (мужчины - 20,7; женщины - 2,0 на 100000). За период 90-х годов в США произошло увеличение заболеваемости и смертности больных с данной патологией на 10,6% и 7,6%, соответственно [18].
В России в целом заболеваемость этими формами рака не очень, велика (мужчины - 10,1 случаев; женщины - 1,7 случаев на 100000), однако в некоторых регионах, как, например, в Чукотском автономном округе (19,6 случаев на 100000 у мужчин и 15,6 у женщин), Орловской области (19,3) и Сахалинской областях (19,2), показатели среди мужчин сравнимы с самыми высокими показателями в международном масштабе [49]. На фоне общего роста заболеваемости раком, число больных с впервые поставленным диагнозом рака органов полости рта и глотки в России за период с 1990 по 2000 год увеличилось почти в 1,3 раза. Так, если в 1990 году в нашей стране было зарегистрировано 7823 новых случая рака этой локализации, то в 2000 году эта цифра возросла до 10502 [19, 45]. К 2004 году заболеваемость несколько снизилась, если в 1990г. 10,3 случаев на 100000, то к 2004г. - 10,1. Общий прирост вновь выявленных больных за период с 1999 по 2004 г. составил 6,6%. По уровню заболеваемости злокачественные опухоли полости рта и глотки стоят на 10 месте. Сохраняются резкие различия в уровне заболеваемости злокачественными опухолями органов полости рта и глотки в отдельных возрастных группах. В 95% случаев рак полости рта и глотки наблюдается у мужчин, причем у лиц старше 40 лет, критический возрастной интервал составляет 55-69 лет, средний возраст больных у мужчин 60,4 года, у женщин 63,1 год. [49, 16].
Необходимо отметить, что не только регистрируется увеличение числа больных злокачественными новообразованиями, но, к сожалению, отмечается и увеличение темпа прироста стандартизированных показателей смертности от рака этой локализации. В 2000 году зарегистрировано 9072 случаев смерти от рака слизистой оболочки органов полости рта и глотки. Изучение динамики стандартизированных показателей смертности населения России в сравнении с 1991 годом свидетельствует о росте смертности от опухолей данной локализации на 9,9%, в 2004 году смертность от рака слизистой оболочки органов- полости рта и глотки у мужчин составила 8,6 случаев на 100000 и оказалась на 11 месте. Максимальный показатель смертности зарегистрирован в Курской области 17,0 на 100000 [49].
В Кемеровской области, как и в целом по стране, ежегодно растет число вновь зарегистрированных больных. За период с 1999 по 2005г. в г. Прокопьевске Кемеровской области отмечен рост заболеваемости злокачественными новообразованиями полости рта и глотки с 7,5 случаев до 10,8 случаев на 100000 тыс. населения. Несмотря на то, что опухоли, доступные для визуального осмотра, должны выявляться на ранних стадиях, более половины пациентов обращаются за лечебной помощью с поздними стадиями заболеваниями. Так, из 182 больных Кемеровской области с впервые установленным диагнозом рака полости рта и глотки в 2005 году, 71,9% имели ІІГ или IV стадию заболевания, что привело к высокому уровню смертности (41,7%) на первом году с момента постановки диагноза [30].
Основными факторами риска развития рака полости рта и глотки является курение, потребления алкоголя, а в регионах, где жуют табак, как, например, в Индии. Курение и чрезмерное потребление алкоголя повышают риск этого заболевания независимо друг от друга. В случае же наличия у человека обоих привычек, они оказывают на риск мультипликативный эффект [149, 207, 234].
Последовательное химиолучевое лечение (5-фторурацил + цисплатин + метотрексат + лучевая терапия) неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки
Последовательное химиолучевое лечение было проведено 46 больным. На первом этапе лечения больные этой группы получали два курса комбинированной химиотерапии по программе: 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м /сутки в виде непрерывной 120-часовой внутривенной инфузии с 1 по 5 день лечения, цисплатин в дозе 100 мг/м внутривенно на фоне гипергидратации в 1 день лечения, метотрексат в дозе 7 мг/м2 с 1 по 5 день лечения внутривенно, одномоментно. Интервал между курсами составлял 3-4 недели. На втором этапе лечения больным выполнялась дистанционная гамма, терапия в режиме классического фракционирования до суммарной очаговой дозы 66-68 Гр.
Для анализа эффективности проведенного лечения нами была выполнена оценка непосредственного эффекта первого этапа лечения - химиотерапии, и второго - лучевой терапии, отдаленные результаты были изучены по показателям двухлетней выживаемости и медиане выживаемости. Непосредственный эффект лекарственного лечения был оценен после двух курсов химиотерапии у всех 46 пациентов в соответствии с рекомендациями ВОЗ и представлен в таблице 16. Общий эффект химиотерапии был оценен с учетом регрессий всех имеющихся у больного опухолевых поражений, в частности первичной опухоли и метастазов в регионарных лимфатических узлах. Он составил 65,2±7,0%, при этом полная регрессия наблюдалась в 34,8±7,0% случаев: Стабилизация зарегистрирована в 28,3±6,6% наблюдений, тогда как прогрессирование процесса отмечено у трех пациентов (6,5±3,6%). Таблица 16 Эффективность химиотерапии 5-фторурацилом, цисплатином и метотрексатом Эффект Число больных % Полнаярегрессия Частичная регрессия Стабилизация Прогрессирование 16 14 13 3 34,8±7,030,4±6,828,3+6,66,5+3,6 Всего 46 100% Лучевую терапию на втором этапе комбинированного лечения получили все 46 пациентов. В таблице 17 представлены непосредственные результаты лечения после окончания лучевой терапии, которые наглядно демонстрируют нарастание эффекта после второго этапа лечения. Общий эффект химиолучевого лечения составил 73,9+6,5%, причем удельный вес полных регрессий возрос до 39,1±7,1%. Стабилизация зарегистрирована в 19,6+5,9% наблюдений. Прогрессирование процесса - в трех случаях (6,5±3,6%). Таблица 17 Эффективность последовательного химиолучевого лечения (5-фторурацшг+ цисплатин + метотрексат + лучевая терапия) Эффект лечения Число больных М±м, % Полная регрессия Частичная регрессия Стабилизация Прогрессирование 18 16 9 3 39,1+7,134,8±7,019,6+5,96,5+3,6 Всего больных 46 100%
Двухлетняя выживаемость во всей группе составила! 45,5±5,0%, медиана времени жизни больных в этой группе составила 22,6±2,5 месяцев.
Нами был выполнен анализ кумулятивной выживаемости больных в зависимости от различных прогностических факторов. Мужчины составили подавляющее большинство больных - 40 из 46 пациентов. Двухлетняя выживаемость составила 45,0+-4,2%. Кумулятивный показатель выживаемости женщин привести невозможно из-за малого числа наблюдений. Из оставшихся шести женщин две умерли от прогрессирования основного заболевания в сроки от 18 до 25 месяцев, две больные живы в сроки от 14 до 23 месяцев, и две . пациентки пережили двухлетний рубеж.
Для выполнения анализа выживаемости в зависимости от возраста больные были разделены на три подгруппы. В- первую подгруппу вошло 17 пациентов в возрасте до 49 лет, в подгруппу от 50 до 59 лет - 18 больных, а в подгруппу 60 лет и старше — 11 больных. Динамика выживаемости больных в этих подгруппах представлена на рисунке 1, по данным которого можно видеть, что двухлетняя выживаемость больных в возрасте до 49 лет составила 27,2+4,5%, и была наименьшей во всей исследуемой группе, тогда как у пациентов в возрастном интервале от 50 до 59 лет этот показатель был наибольшим — 63,6±5,3%, в подгруппе больных 60 лет и старше двухлетний . показатель составил 45,5+4,3%. При определении достоверности различий оказалось, что можно говорить лишь о тенденции к лучшим отдаленным результатам у больных в возрастной группе от 50 до 59 лет по сравнению с более молодой возрастной группой(Р 0,1).
Заметное влияние на результаты лечения оказала степень нарушения общего состояния больных к началу лечения, динамика выживаемости больных в зависимости от объективного статуса представлена на рисунке 2. Из 46 пациентов у 12 не было отмечено каких либо изменений в объективном статусе к началу лечения, двухлетняя выживаемость у этих больных была наивысшей и составила 56,3±8,6%. У 20 пациентов, у которых к началу лечения были отмечены нарушения в объективном статусе, соответствующие 1 степени, двухлетняя выживаемость достигла 46,0±6,3%. 11 пациентов были объединены в подгруппу больных с нарушениями в объективном состоянии, соответствующими 2 степени, их двухлетняя выживаемость составила 18,1+3,0%. Оказалось, что различия в выживаемости в подгруппах больных, не имевших к началу лечения изменений в объективном статусе и имевших к началу лечения степень нарушения общего состояния 2, статистически до 49 лет 50-59 лет 60 лет и старше s О s a a время наблюдения, месяцы Рисунок 1. Кумулятивная выживаемость больных, получивших последовательное химиолучевое лечение, в зависимости от возраста достоверны (Р 0,05), а это значит, что чем меньше было нарушений в общем состоянии больных до начала лечения, тем лучше оказался прогноз. У трех больных к началу лечения были изменения объективного статуса, соответствующие 3 степени, эти пациенты умерли от прогрессирования заболевания в сроки до 15 месяцев. Влияние локализации первичной опухоли на выживаемость больных представлена на рисунке 3. В 24 случаях опухоль локализовалась в слизистой оболочке органов полости рта, двухлетняя выживаемость в этой подгруппе составила 40,8+4,4%. В 22 наблюдениях первичная опухоль поражала ротовой отдел глотки и в этой подгруппе двухлетняя выживаемость достигла 50,8+6,1%. Полученное различие оказалось статистически незначимым, но все же оно говорит о худшем прогнозе у больных с поражением органов полости рта.
Осложнения химиотерапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки
Особенности химиотерапии опухолей по сравнению со многими другими о бластями применения лекарств заключается в очень близкой сопряженности лечебного и токсического эффектов. Побочные эффекты цитостатиков имеют специфические особенности повреждающего лекарственного влияния на опухолевые клетки и нормальные клеточные системы организма [8, 51]. Ввиду отсутствия качественного отличия в биохимии, темпе роста, способности к репарации после повреждения между опухолевыми и нормальными клетками, полностью избирательное цитотоксическое воздействие на новообразования едва ли осуществимо. Практически удается рассчитывать на подавление опухолевого роста с помощью цитостатиков без необратимых побочных действий, но с теми или иными нарушениями функций здоровых органов и тканей.
Проблема широты терапевтического действия тесно сопряжена с чувствительностью опухолей к химиотерапии. Если при высокочувствительных опухолях ввиду выраженной избирательности противоопухолевого действия лечебный эффект может быть достигнут при незначительных побочных явлениях или даже без них, то в случаях относительно резистентных опухолей, вследствие необходимости применять сравнительно большие дозы для получения хотя бы минимального терапевтического результата, осложнения практически неизбежны [25]. Поскольку механизм цитостатического действия большинства химиопрепаратов связан с торможением синтеза и репликации ДНК, поэтому побочные эффекты в первую очередь вызваны аналогичным повреждением ДНК быстро пролиферирующих тканей, таких как костный мозг, репродуктивные органы, эпителий полости рта и желудочно-кишечного тракта, кожа, клетки волосяных фолликулов, миоциты миокарда [25].
В работе нами были применены интенсивный режим химиотерапии. Дозы 117 5-фторурацила были увеличены в 1,5-2 раза по сравнению со стандартными. Повышение терапевтического индекса химиопрепаратов было возможно благодаря использованию метода длительных системных инфузий. Оценка токсичности изучаемых в работе программ выполнена в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза по оценке степени побочных проявлений лекарственной терапии, которые основаны на оценке побочного действия по локализационному принципу, а также степени выраженности этого действия [42].
В нашем исследовании была изучена эффективность режима химиотерапии в комплексном лечении неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки. Режим включал три цитостатика: цисплатин, метотрексат и 5-фторурацил в виде длительной системной инфузий. Общий эффект данного режима составил 65,2+-7,0%.
Побочные проявления химиотерапии цисплатином, метотрексатом и 5-фторурацилом были изучены у 46 больных, которым всего было проведено 92 курса. Побочные проявления этого режима представлены в таблицах 23 и- 24. Наиболее частыми побочными эффектами этой программы явились гематологические и гастроэнтерологические. Так, гематологическая токсичность (таблица 23) осложнила проведение лечения более чем в половине курсов химиотерапии при проведении программы 5-фторурацил, цисплатин, метотрексат — в 63,1+5,0% случаев (58 курсов). Следует отметить, что при проведении программы с инфузией 5-фторурацила, в 17,4+7,0% случаев снижение лейкоцитов достигало 0,7-1,9х109/л, что потребовало прекращения 4 курсов, остальные 7 уже были завершены к моменту развития нейтропении. При сопоставлении этих данных с результатами анализа побочных реакций, полученных при изучении подобных режимов химиотерапии другими авторами, частота встречаемости нейтропении варьирует от 58,3% до 64% [56, 109, 137, 202], что позволяет отнести наш режим к разряду программ с умеренной гематологической токсичностью. 118 Таблица 23 Гематологические проявления химиотерапии неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки Побочные проявления и степень их выраженности Программа лечения5-фторурацил+ цисплатин+ метотрексатКоличество курсов (М±м, %)
Гематологические:- нейтропения 1-2 ст.- нейтропения 3-4 ст.- анемия 1-2 ст.- тромбоцитопения 1-2 ст. 42 (45,7±5,2) 16 (17,4±7,0) 10 (10,9±3,2) 9(9,8±3,1) Всего курсов 92(100%)
В исследовании L. Heras и соавт.(2003) проанализированы 99 больных с неоперабельным орофарингеальным раком, получающие длительные инфузии 5-фторурацила 1000 мг/м с 1 по 5 день, цисплатин 100 мг/м в 1-й день каждые 3 недели 4-х курсов, сопровождаемых лучевой терапией гиперфракционированием 1,2 Гр 2 раза в день до СОД 76,8 Гр [136]. При проведении химио-терапии отмечена токсичность 3-4 степени в 41% случаев, связанная с нейтропенией и мукозитами. При проведении гиперфракционирования токсичность 3-4 степени была отмечена в 48% -стоматит, 15% больным потребовалось энтеральное питание, в 21% - эпителеит, 6 случаев наложения трахеостомы из-за отека гортани, 5 пневмоний, 5 случаев мукозита с некрозом.
В исследовании Brizel D.M. и соавт.(1998) проанализированы побочные р ёакции в двух исследованиях больных неоперабельным раком полости рта и ротоглотки, гиперфракционирования (1,25 Гр два раза в день) и химиолучевой терапии с использованием гиперфракционирования(1,25 Гр два раза в день, цисплатин 12 мг/м в течение 5 дней, 5-фторурацил бООмг/м в течение 5 дней два курса). Гематологическая токсичность была более выражена при химиолучевой терапии 44% наблюдений, но осталась приемлемой во всех испытаниях. В других исследованиях Dobrowsky W. и соав.(2000) сравнивали лучевую терапию обычным фракционированием СОД 70 Гр и химиолучевую
119 терапию гиперфракционированием РОД 2,5 Гр в первый день, затем РОД 1,65 Гр два раза в день, митомицин С 20 мг/м в 5 день, токсичность 3 степени и мукозиты встречались в обоих группах в 90% случаев. Jeremic В. и соав.(2000) группа больных, получающих гиперфракционирование (РОД 1,1 Гр два раза в день до 77 Гр ), сравнивалась с группой, одновременное химиолучевое лечение РОД 1,1 Гр два раза в день до 77 Гр , цисплатин 6 мг/м ежедневно, токсичность 3 степени и мукозиты были в 42% в первой группе и 49% во второй группе. Huguenin Р. и соав.(2004) сравнивали группы больных гиперфракционирования 1,2 Гр два раза в день до СОД 74 Гр и группу одновременного химиолучевого лечения с гиперфракционированием , цисплатин 20 мг/м 5 дней ( 1 и 6 недели); токсичность 3 степени и мукозиты в первой группе 61% случаев, во второй группе 59% случаев. Budach V. и соав. (2005) сравнивали группу с измененным фракционированием РОД 2 Гр в течение 7 дней, затем 1,4 Гр два раза в день до СОД 77 Гр и группу, где проводилось одновременное химиолучевое лечение РОД 2 Гр 15 дней, затем 1,4 Гр два раза в день до СОД 70 Гр с 5-фторурацилом 600 мг/м в день с 1 по 5 день и митомицин С 10 мг/м в 5 и 36 день. Токсичность 3 степени была в первой группе 76% случаев, во второй - 66% случаев. По данным этих исследований можно сказать, что никакого различия в токсичности не наблюдалась в группах с измененным фракционированием и в группах химиолучевой терапии с гиперфракционированием [85, 119, 143, 144].
Плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки от уровня антител к антигенам вируса эпштейна- барр
Целью расчетов при фармакоэкономическом анализе "стоимость — эффективность" является получение соотношения стоимость/эффективность, выраженного в форме дополнительной денежной суммы, которую необходимо потратить для получения дополнительного преимущества. Данный критерий оценки целесообразно применять в тех случаях, когда приходится выбирать , между разными схемами лечения одного и того же патологического процесса [41, 47]. Данное соотношение вычисляется по формуле:
Общая стоимость 2 - Общая стоимость 1 Стоимость/эффективность = , Эффективность 2 - Эффективность 1 где общая стоимость 1 и 2 - это сумма всех прямых и непрямых затрат на проведение 1-го и 2-го методов соответственно, выраженная в денежных единицах; эффективность 1 и 2 - это эффект 1-го и 2-го методов соответственно.
Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность лечебных мероприятий. Он состоит из следующих этапов: 1) анализ результатов различных методов лечения; 2) определение размера средних и/или максимальных расходов; 3) расчеты коэффициентов эффективности затрат по каждому методу лечения; 4) сравнение коэффициентов эффективности затрат по каждому методу лечения.
В данном разделе использованы результаты лечения и наблюдения больных химиолучевой терапии больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки.
Изучаемая программа в первой группе включала последовательное химиолучевое лечение. На первом этапе лечения эти пациенты получали по 2 курса комбинированной химиотерапии с интервалом в 3-4 недели. Комбинированная химиотерапия, включала в себя три препарата: цисплатин , 100 мг/м в первый день лечения, 5-фторурацил 1000 мг/м в сутки с 1 по 5 день лечения в виде 120-часовой внутривенной инфузии и метотрексат 7 мг/м с 1 по 5 день лечения внутривенно. На втором этапе комплексного лечения проводилась дистанционная гамма-терапия. Разовая доза облучения (РОД) составила 2 Гр, режим облучения - 5 раз в неделю, в два этапа. Суммарная очаговая доза (СОД) достигала 66-68 Гр. Лечение по этой программе получили 46 больных.
Вторая программа лечения включала одновременную химиолучевую терапию. Цисплатин 30 мг/м 1 раз в неделю до суммарной дозы 200-300 мгна , фоне одновременной дистанционной гамма-терапии. РОД 2 Гр 5 раз в неделю, до СОД 66-68 Гр. Лечение по этой программе получили 39 больных.
Программа лечения в третьей группе (32 пациента) включала химиотерапию и лучевую терапию методом гиперфракционирования. 5-фторурацил вводился в дозе 400 мг/м в/в с 1 по 5-й день каждого из этапов лечения в виде 2-х часовых инфузий. Через 1-2 дня перерыва проводилась дистанционная гамма-терапия методом гиперфракционирования РОД 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5-6 час, 5 раз в неделю, СОД 68-70 Гр одновременно с введением цисплатина в дозе 30 мг/м 1 раз в неделю до СОД 200-300 мг. , _ Эффективность трех программ сравнивалась с программой, которая до настоящего времени была признана наиболее эффективной в лечении больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки: дистанционная гамма-терапия в режиме классического фракционирования РОД 2 Гр до СОД 66-68 Гр. Лечение по этой программе получили 52 пациента.
Всего в исследование вошли 169 больных. У всех пациентов до начала лечения был диагностирован неоперабельные формы плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки. Проведенный детальный анализ распределения пациентов в изучаемых группах от основных прогностических признаков позволяет нам признать группы равноценными и проводить в них сравнение результатов лечения. Клиническая эффективность лечения представлена в таблице 26.
Таблица 26 , Эффективность четырех методов лечения больных неоперабельными формами плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки Эффект лечения Программа лечения Последовательное химиолучевое лечение I группа Одновременное химиолучевоелечениеII группа Химиолучевоелечение с гиперфракционированием III группа Лучевая терапияIV группа" Число больных (М±м, %) Полная регрессияЧастичнаярегрессияСтабилизацияПрогрессирование 18(39,1+7,1) 16(34,8±7,0)9(19,6+5,9) 3(6,5±3,6) 13(33,3±7,6) 14(35,9±7,7)9(23,1 ±6,7) 3(7,7±4,3) 13 (40,6±8,7)12 (37,5±8,6)5 (15,6+6,4) 2 (6,3±4,3) 9(17,3±5,2) 12(23,1±5,8)25(48,1±6,9) 6(11.5+4,4) Всего больных 46/100 39/100 32/100 52/100
Необходимо отметить более высокие показатели при использовании программы химиолучевого лечения с гиперфракционированием как по общей эффективности (78,1+7,3% против 73,9±6,5% при последовательном химиолучевом лечении, 69,2±7,4% при одновременном химиолучевом лечении и при лучевой терапии 40,4+6,8%), так и полной регрессии (40,6±8,7%, 39,1+7,1, 33,3±7,6 и 17,3±5,2% соответственно). В третьей группе пациентов отмечено значительное снижение числа случаев прогрессирования процесса (6,3±4,3% против 6,5±3,6 в первой группе, 7,7±4,3 во второй группе и 11,5±4,4% в четвертой группе).
Для сравнения отдаленных результатов лечения изучались такие показатели, как 2-х летняя выживаемость и медиана продолжительности жизни. В группе последовательного химиолучевого лечения 2-х летняя выживаемость составила 45,5±5,0%, медиана выживаемости 22,6+2,5 месяцев в группе одновременного химиолучевого лечения 2-х летняя выживаемость составила 39,2+4,9%, медиана продолжительности жизни 16,7±1,6 месяцев, при химиолучевом лечении с гиперфракционированием 2-х летняя выживаемость составила 50,4+6,1%, медиана времени жизни составила 24,1 ±2,6 месяцев, тогда как в группе лучевой терапии обычным фракционированием эти показатели оказались ниже и составили 26,0±3,5% и 12,7+3,3 месяцев, соответственно.
