Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 9
1.1. Эпидемиология колоректального рака 9
1.2. Эпидемиология и патогенез метастатического поражения печени при колоректальном раке
1.3. Современные аспекты диагностики метастазов в печень . 17
1.4. Методы лечения метастазов в печень у больных колоректальным раком.
1.5. Иммуногистохимические исследования колоректального рака и прогностическое значение опухолевых маркеров 45
Глава 2. Материалы и методы исследования 56
2.1. Общая клиническая характеристика больных 56
2.2. Методы исследований 76
Глава 3. Результаты собственных исследований 84
3.1. Влияние клинических и морфологических параметров первичной опухоли на метастазирование в печень 84
3.2. Иммуногистохимические характеристики колоректального рака 94
3.3. Зависимость метастазирования в печень от иммуногистохимических характеристик колоректального рака 96
3.4. Результаты изучения прогностического значения клинических и морфологических 103параметров первичной опухоли в толстой кишке и метастатической опухоли в печени
3.5. Математическая модель индивидуального прогноза метастазирования в печень у больных колоректальным раком
3.6. Математическая модель индивидуального прогноза отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень 123
Обсуждение полученных результатов 134
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список основной использованной литературы 151
- Современные аспекты диагностики метастазов в печень
- Общая клиническая характеристика больных
- Иммуногистохимические характеристики колоректального рака
- Математическая модель индивидуального прогноза отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень
Введение к работе
Актуальность темы. Ежегодно в мире регистрируется 500-600 тыс. новых случаев колоректального рака (Ганцев Ш.Х., 2006). Среди всех онкологических заболеваний в мире 13% приходится на колоректальный рак. В большинстве стран наблюдается увеличение заболеваемости колоректальным раком, однако процесс этот неравномерен.
Несмотря на современный уровень организации и оснащенности медицинской помощи ранняя диагностика колоректального рака остается на низком уровне. Основная масса больных с впервые установленным раком толстой кишки приходится на 3-4 стадии заболевания (Гатауллин И.Г., Петров СВ., Валиев А.А., Тихонов А.И., 2005; Гарин A.M., 1998; Аксель Е.М., Ушакова Т.И., 2001, Яицкий Н.А., Седов В.М, Васильев СВ., 2004).
Основным и единственно радикальным методом лечения колоректального рака является хирургический, но высокий процент локорегионарных и отдаленных рецидивов послужили основанием для поиска и разработки дополнительных методов лечения, которые могли бы существенно улучшить отдаленные результаты. Комбинированный подход к лечению распространенных форм рака толстой кишки позволяет улучшить прогноз заболевания за счет снижения числа рецидивов и отдалением срока их появления (Федоров В.Д., 1987; Кныш В.И., 1997; Гарин A.M., 1998; Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Тамразов Р.И., Ткачев СИ., 2002; Faivre J., Milan С, Meny В., 1994). В России в 1990 году пятилетняя выживаемость больных раком ободочной кишки составляла 40,8% и у пациентов с раком прямой кишки 39,2%, а 1999 год 45,3% и 46,1% соответственно (по данным популяционного регистра).
В процессе онкогенеза колоректального рака определенным этапом является возникновение метастазов в печени, которые приводят к значительному ухудшению отдаленных результатов выживаемости у этой категории больных. Метастазы в печени имеют гематогенное происхождение. По секционным данным метастазы в печени выявляются у 36 % больных со злока-
чественными опухолями (Foster G.H., Lundy J., 1981). Кроме того, в 95% наблюдений опухолевого поражения печени оно является метастатическим (Iwatsuki S., Sheahan D.G., Starrzl Т.Е., 1989). В настоящее время больные с метастатическим поражением печени встречаются в 30-40 раз чаще (Поды-мова С.Д., 1993). Чаще всего в печень метастазирует колоректальный рак (более 65%). Интересным является тот факт, что метастазирование наблюдается чаще в правую долю печени, что может быть связано с большей ее массой (Fink S., Chaudhuri К., 1991). Метастазы колоректального рака в печень занимают ведущую позицию в структуре онкологической заболеваемости и смертности в странах Западной Европы и Северной Америки. Единственным методом радикального лечения первичного и метастатического рака у таких больных, позволяющим добиться длительной выживаемости, остается резекция органа. До 50% больных колоректальным раком при первичном обращении уже имеют метастазы в печени (Гранов A.M., Петровичев Н.Н., 1997). Синхронные метастазы в печени обнаруживают у 50% больных, перенесших операцию по поводу рака толстой кишки. У 50% из них метастазы в печени являются непосредственной причиной смерти (Allen-Mersh T.G., 1989). Пятилетняя выживаемость пациентов после хирургического удаления метастазов колоректального рака в печени составляет 40% (Вишневский В.А., Чжао А.В., Махамад Н.М., Назаренко Н.А., 1996). Накопленный клинический опыт хирургического лечения больных с солитарным и единичными метастазами в печени показал возможность получить 5-летнюю выживаемость у 30-50% оперированных больных (Вашакмадзе Л.А., Хомяков В.М., Сидоров Д.В., 1999;).
Современные концепции в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печень должны основываться на использовании молекулярно-генетических данных о развитии злокачественных опухолей у человека. В настоящее время проводятся исследования в области прикладной молекулярной онкобиологии на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, генов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить
специфическими тканевыми маркерами опухолевого роста (Петров СВ., Киясов А.П., 1998; Переводчикова Н.И., 2001; Петров СВ., Райхлин Н.Т., 2004). Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоангиогенезу злокачественных опухолей (Levain A.J., Monand J., Finlay C.A., 1991; Wynter С.V., Sirass L.A., Buttenahaw R.L., 1999). Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптома-тических и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, выявления рецидивов и метастазов рака (Ponz de Leon М., 2002). Современные разработки с привлечением иммуноморфологичнского анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его корригировать, изменяя лечебную тактику (Барышкинов А.Ю., Шишкин Ю.В., 1996). Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень, очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии.
Цель исследования: оптимизация методов прогнозирования и ранней диагностики метастазов колоректального рака в печень.
Задачи исследования:
Оценить прогностические критерии развития метастазов в печени у больных колоректальным раком.
Изучить непосредственные результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень
Изучить отдаленные результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень
На основе полученных данных провести математическое моделирование индивидуального прогноза метастазирования в печень у больных колоректальным раком.
Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка широкого спектра иммуногистохимических маркеров первичной опухоли у больных
7 колоректальным раком.
Впервые разработана индивидуальная прогностическая модель вероятности метастатазирования в печень у больных колоректальным раком.
Впервые осуществлено моделирование отдаленных результатов лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печень с учетом индивидуальных особенностей опухолевого роста.
Практическая значимость. Данная работа является системным исследованием пациентов с колоректальным раком для определения прогностических факторов и создания модели индивидуального прогноза метастазирова-ния в печень, что будет способствовать оптимизации лечебной тактики и улучшению отдаленных результатов. Также данная работа является системным исследованием больных колоректальным раком с метастазами в печень для выявления прогностических факторов и создания модели отдаленных результатов лечения, что позволит скоррегировать тактику лечения и провести адекватную диспансеризацию больных.
Внедрение результатов исследования: Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность Республиканского Клинического онкологического диспансера МЗ РТ, а также используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии ГОУ ДІЮ «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» (Москва, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 1 работа, опубликованная в ведущем рецензируемом на-
8 учном журнале, определенном ВАК МО и Н РФ. Положения, выносимые на защиту:
Неблагоприятными прогностическими критериями метастазирования в печень у больных колоректальным раком являются: большая глубина инвазии опухолью кишечной стенки, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, локализация опухоли в кишке (чем ниже опухоль, тем вьппе вероятность метастазирования в печень), высокий уровень экспрессии тканевого РЭА и Кі-67, положительная иммуногистохимическая реакция на р53, HER-2/neu, CD31, цитокератин №7.
Неблагоприятными прогностическими критериями отдаленных результатов лечения у больных колоректальным раком с метастазами в печень являются: молодой возраст, эндофитная форма роста опухоли, хирургические вмешательства по поводу синхронных метастазов в печени, низкая степень дифференцировки первичной опухоли.
3. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза
метастазирования в печень у больных колоректальным раком позволяет вы
делить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением за
болевания.
Современные аспекты диагностики метастазов в печень
Наиболее значимыми методами диагностики опухолевых поражений печени являются ультразвуковое исследование печени (УЗИ), компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, а также методы ядерной медицины. Точность РКТ в диагностике метастазов в печени составляет 85-88%, радиоизотопного сканирования - 50-79%, УЗИ-85% (Цыб А.Ф., Нестай-ко О.Б., 1991; Temple D.F., Parlhasaratthy K.L., Bakshi S.P., Mittelman A.E., 1983; Schreve R.H., Terpstra O.T., Ausema L. et al., 1984). Ранняя диагностика метастазов в печень остается трудной задачей. Трудности начального этапа диагностики опухолевых поражений печени в первую очередь обусловлены скудной симптоматикой и недостаточной информативностью общеклинических методов исследования (Розенгауз Е.В., Прозоровский К.В., 1996). Такие симптомы, как потеря в массе, снижение аппетита, боли в животе, желтуха или гепатомегалия, появляются в 50% наблюдений метастатического поражения печени и, как правило, служат поздним проявлением заболевания. Изменения в биохимических показателях выявляются при распространенных формах поражения в 60% наблюдений (Сорра G.P., Eng К., Ranson К.Н.С. et al., 1985). Имеются работы, свидетельствующие о диагностической ценности увеличения уровня лактатдегидрогеназы (Ranson J.H., Adams Р.Х., Localio S.A., 1973), а также у - глютамилтранспептидазы и а-фенопротеина (Huguier М., Lacame F., 1981). Выявляемость опухолевых поражений печени во многом зависит от их размеров, наличия сопутствующих заболеваний печени, степени васкуляризации опухоли, ее гистологической структуры, а также наличия или отсутствия некроза внутри или вокруг патологического очага (Митьков В.В., 1996).
Рутинные биохимические тесты включают определение уровня печеночных ферментов, раково-эмбрионального антигена, который бывает положительным у 80-90% больных с метастазами в печени (рутинные биохимические тесты включают определение уровня печеночных ферментов, раково-эмбрионального антигена, который бывает положительным у 80-90% больных с метастазами в печени (Nari L., Doci R., Bowtti F., Binami P., 1986; Sardy A., Nieroda C.A., Siddiqi M.A. et al., 1990). Чувствительность определения РЭА возрастает при комбинации его со сцинтиографией печени (АКруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А., 1998) и одновременном учете уровня щелочной фосфатазы (Tartter P.I., Slater G., Gelerentl, Aufses A.H., 1980), карбо-гидратного антигена (СА-19-9 и СА-125) (Tatsuda М., Yamamoto R., Kasugai Н. et al., 1984; Lorenz M., Baum R. P., Oremek G. et al., 1989).
Традиционное ультразвуковое исследование позволяет не только определить размеры, форму, локализацию, визуализировать структуру опухолей печени, но и оценить состояние прилежащих тканей и органов, выявить признаки внепеченочного распространения опухоли (ТЛИ. Кунцевич, 1999). Однако, ввиду большого разнообразия патологических процессов в печени, нередко возникают трудности в клинической трактовке сонограмм.
Пункционная биопсия под контролем УЗИ или КТ информативна в 95% наблюдений (Браилиски Х.Р., Етьрска М., Григоров Н. и др., 1984; Мишин В.Ю., Кондратова Г.М., Митьков В.В., Брюховецкий Ю.А., 1995; Jacobsen G.K., Gammelgaard J., Fuglo M., 1983; Taylor I, 1985).
Несмотря на преимущество проведения операции с установленным морфологическим диагнозом, ряд авторов не рекомендует проведение пунк-ционной биопсии, когда вопрос об операции решен однозначно (Iwatsuki S., SheahanD.G., Starrzl Т.Е., 1989).
УЗИ представляет особую ценность при проведении скринингового обследования, оно позволяет обнаружить очаги поражения диаметром менее 1см (Ш. Шерлок, 1999).
Метастатическое поражение печени отличается ярко выраженным разнообразием эхографической картины, что связано с полиморфностью изображения метастазов и значительным динамическим изменением эхокарти-ны. Многие исследователи отмечают большую вариабельность метастазов печени по признаку эхогенности: от анэхогенных до гиперэхогенных. Могут одновременно наблюдаться метастазы различной эхоструктуры (Пальмер П.Е., 2000; Окоев Г.Г., Амбарцумян A.M., 1997). К наиболее характерным признакам можно отнести обнаружение ободка или «холо» по периферии. Он, как правило, находится вне опухоли и связан с околоопухолевой компрессией клеток печени (Marchal G.J., 1985), но может заключать в себе и опухоль (Wernecke К., 1991). Так называемые модели «мишени» или «бычьего глаза» с гипо- и гиперэхогенными концентрическими зонами относятся к часто встречающимся признакам. Нечетко контурируемое инфильтративное образование с узловым характером роста-другая часто встречающаяся модель.
В ряде случаев метастазы могут симулировать картину простой кисты или классической гемангиомы. Кроме того, особенно при слизистой адено-карциноме, возможно появление кальцинированных метастазов, иногда дающих эффект акустической тени (Биссет Р.А., Хан А.Н.,_1997).
Признак «хало» особенно полезен дифференциации изо- и гиперэхогенных злокачественных опухолей от доброкачественных (Wernecke К., 1992). Многие авторы отмечают, что большинство гипоэхогенных очаговых изменений печени являются злокачественными, в то время как гиперэхоген-ные очаги труднее дифференцировать, поскольку как метестазы, так и геман-гиомы печени могут обладать этими типами эхогенности (Wersebe А., 2003). Было показано, что гиперэхогенный ободок часто соответ-ствует внутриопу-холевому слою пролиферирующих клеток (Harvey, 2002).
Кроме того, вторичныные злокачественные опухолевые поражения печени могут быть диффузными. Они встречаются реже, чем очаговые и могут быть следствием слияния областей очаговых изменений или диффузного метастатического поражения (Биссет Р.А., Хан А.Н., 1997). Печень выглядит «поеденной молью» с участками повышенной и пониженной эхогенности (Михайлов А.Н., 1996).
Диагностические возможности ультразвукового метода обследования расширились благодаря внедрению в клиническую практику дуплексного сканирования в сочетании с цветовым доплеровским и энергетическим картированием, трехмерной реконструкцией сосудов (ЗД), контрастной эхографией в режиме «второй гармоники» с использованием эхоконтрастных препаратов (NaganumaH., 1999, Taylor K.J.V, 1987).
Методы ультразвуковой ангиографии позволяют определить наличие, направление и характер кровотока с качественной и количественной оценкой, а так же изучать состояние кровотока как внутри очагового образования печени, так и в сосудах, огибающих опухоль (Биссет Р.А., Хан А.Н., 1997). Это дает возможность применить методы УЗ-ангиографии с целью определения различий в характере кровоснабжения патологически измененных участков печени (Михайлов А.Н., 1996). Несмотря на значительную вариабельность скоростных и частотных характеристик. А также типов кровотока в опухолях печени метод помогает в ряде случаев оценить природу патологического очага (Митьков В.В., 1996; Yoshikava J., 1987). Большинство авторов единодушны в том, что комплексное ультразвуковое исследование представляет несомненную ценность в диагностике опухолевых поражений печени (Котляров П.М., 2001; Lencioni R., 1995).
Общая клиническая характеристика больных
Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 156 пациентов колоректальным раком, находившихся на лечении в Клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ с 1999 по 2006 годы. Источником информации послужили данные историй болезней, протоколы оперативных вмешательств, результаты гистологических и иммуногистохимиче-ских исследований. Для проведения анализа больные были разделены на три группы:
1-я группа - больные, прожившие 5 и более лет после операции на кишке (73 больных - 47%).
2-я группа - больные после операции на кишке погибшие от прогресси-рования процесса в виде метастатического поражения печени (23 больных -14%).
3-я группа - больные, которым выполнили операции на кишке и мета-хронное или синхронное вмешательство на печени (60 больных - 39%).
Данное исследование базируется на использовании международной классификации TNM, опубликованное Международным Противораковым Союзом в 2002 году (шестое издание) (ВОЗ, 2002).
Т-первичная опухоль
- Тх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
- ТО - первичная опухоль не определяется.
is - преинвазивная карцинома: интраэпителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки.
- ТІ - опухоль инфильтрирует подслизистую основу.
- Т2 - опухоль инфильтрирует мышечную оболочку. - ТЗ - опухоль инфильтрирует подсерозную основу или ткани, приле
жащие к неперитонизированным участкам ректосигмоидного соединения
(параректальную клетчатку - применительно для прямой кишки).
-Т4 - опухоль распространяется на другие органы или структуры и/или прорастает висцеральную брюшину.
N-регионарные лимфатические узлы.
- Nx - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфа
тических узлов.
-NO - нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.
- N1 - метастазы в 1-3 регионарных лимфатических узлах.
- N2 - метастазы в 4 и более регионарных лимфатических узлах. М-отдаленные метастазы.
- Мх - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.
- МО - отдаленные метастазы не определяются.
- Ml - имеются отдаленные метастазы.
Иммуногистохимические характеристики колоректального рака
Одной из поставленных задач исследования является изучение влияния иммуногистохимических характеристик первичной опухоли на вероятность метастазирования в печень. Данные изменения, происходящие в результате неопластической трансформации эпителия толстой кишки, могут служить специфическими тканевыми маркерами, характеризующими основные изменения присущие клону определенных раковых клеток или опухолевому росту в целом. Нами использован подробный анализ основных процессов характерных для клеток колоректального рака. Так предметом изучения стали: процесс клеточной пролиферации и дифференцировки, способности опухолевой ткани к неоангиогенезу, апоптозу и опухолевой прогрессии.
Мы изучили иммуноморфологические параметры первичной опухоли у 96 больных колоректальным раком (из них 23 пациента - группа больных после операции на кишке, погибших от прогрессирования процесса в виде метастатического поражения печени (основная группа) и 73 пациента - группа больных проживших 5 и более лет после операции на кишке без прогрессирования заболевания (контрольная группа)). Полученные результаты представлены в таблице 29 и рис. 29.
При анализе таблицы 29 видно, что положительная экспрессия раково-эмбрионального антигена (РЭА) выявлена в 11% (11 наблюдения), мутантного белка гена р53 в 52% (50 наблюдений), маркера клеточной пролиферации
/ Кі-67 в 4% (4 наблюдения), фактора неоангиогенеза CD31 в 19% (18 наблюдений), цитокератина №7 в 24% (23 наблюдения), онкобелка HER-2/neu в 39% (37 наблюдений), гена апоптоза в 20% (19 наблюдений). Умеренная экспрессия РЭА и Ki-67 проявилась в 45% (43) и 20% (19 наблюдений) соответственно. Отрицательная реакция на моноклональные к РЭА обнаружена в 44% (42), р53 в 48% (46), Ki-67 в 76% (73), CD31 в 81% (78), ЦКР№7 в 76% (73), HER-2/neu в 61% (59), Вс1-2 в 80% (77) случаях.
Экспрессия тканевых биомаркеров колоректального рака.
Таким образом, колоректальный рак характеризуется высоким процентом опухолей с положительной экспрессией р53, значительным содержанием онкобелка HER-2/neu и отрицательной экспрессией ЦКР№7, Вс1-2, тканевого РЭА, Ki-67, CD31, высоким процентом опухолей с умеренной экспрессией РЭА.
3.3 Зависимость метастазирования в печень от иммуногистохи-мических характристик колоректального рака
Как показали наши исследования, течение колоректального рака и исход заболевания обуславливаются количественными и качественными моле-кулярно-генетическими нарушениями онкогенов и генов - супрессоров. Поэтому весьма перспективным будет использование данных изменений в качестве маркеров прогнозирования развития метастазов в печень, а также для оценки эффективности используемых лечебных мероприятий и их коррекции.
Из таблицы 30 видно, что частота метастазирования увеличивается с увеличением экспрессии РЭА. Высокие показатели метастазирования отмечены при высоких показателях экспрессии тканевого РЭА (55%). При умеренной экспрессии этот показатель составил 35%, при отрицательной реакции - 5%. Данная зависимость является высоко достоверной (р=0,0000001). Следует указать на высокую корреляционную зависимость исследуемых признаков, так значение коэффициента корреляции г составляет 0,706 при р=0,0000001. Представим графическое изображение данных зависимостей
Из таблицы 31 видно, что частота метастазирования увеличивается с увеличением экспрессии Ki-67. И самые высокие показатели метастазирования отмечены при высоких показателях индекса пролиферации Ki-67 (50%). При умеренной экспрессии этот показатель составил 42%, при отрицательной реакции - 18%. Данная зависимость является высоко достоверной (р=0,00016), а также имеется выраженная взаимная зависимость признаков, что подтверждается уровнем г равным 0,558 при р=0,00016. Приводим графическое изображение данных зависимостей (рис. 31).
Математическая модель индивидуального прогноза отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень
Модель с одной переменной «Возраст» (С). Поскольку имеется всего один пациент со значением С=1, то он был исключен из обработки, и оценка значимости отдельных значений проводилась по сравнению со значением, равным 2. Значимость отдельных уровней (значений) переменной дается в виде вероятности ошибки первого рода в столбце р. Оценка значимости пе 124 ременной в целом дается по критерию % (Chisq) в виде вероятности ошибки
первого рода р=4.3%, что соотвествует значимости на 5% уровне.
Value Std. Error z p
(Intercept) 3.138 0.254 12.34 5.39e-35
C=3 0.845 0.428 1.97 4.84e-02
Log(scale) -0.239 0.165 -1.45 1.48e-01
Scale= 0.788
Log logistic distribution
Loglik(model)= -129.4 Loglik(intercept only)= -131.4
Chisq= 4.08 on 1 degrees of freedom, p- 0.043
Рассмотрим результаты моделирования более подробно на примере влияния возраста на выживаемость. В приведенной таблице анализа модели даются (Value) значения константы (Intercept) и коэфициентов, входящих в линейный предиктор (сколько нужно прибавить к линейному предиктору для каждого значения переменной Возраст по сравнению с базовым значением, в качестве которого первое, т.е. С=2), стандартная ошибка этих коэфициентов (Std.Error), статистика нормального распределения (коэфициенты, распределены ассимптотически нормально) и уровень значимости (р). Кроме того, дается значение масштабного множителя а (Scale). В качестве метода оценки значимости переменной используется сравнение логарифма функции правдоподобия (Loglik) построенной модели с логарифмом функции правдоподобия «нулевой» модели, содержащей только константу, и не зависящей от переменной; удвоенная разность, или девианс (deviance), имеет распределе 2
ние X и дается как Chisq= 4,08 с указанием числа степеней свободы (1 degrees of freedom). Уровень значимости (р= 0,043) должен быть менее 5% (0,05).
В соответствии с приведенной выше теорией, при построении конкретной численной модели по таблице коэффициентов мы получаем, что логарифм времени, прошедшего после операции до смерти пациента, имеет распределение, представленное формулой:
125 ЩТіте) = 3.138+0.845-1 {С = 3) + 0.788 -W
где ЯС = 3) - индикаторная функция, принимающая значение 1, если пациент принадлежит к 3-ей возрастной группе (более 60 лет), и 0 в противном случае, a W- случайная величина, имеющая стандартное логнормальное распределение.
Таким образом, для возрастной группы 41-60 лет распределение логарифма времени до смерти может быть представлено через стандартную лог-нормальную случайную величину WHO формуле:
Ниже приведены графики функций распределения вероятности смерти для обоих возрастных групп (С=2 и С=3), включенных в моделирование (обе кривые приведены на логарифмическом масштабе времени).
Для вычисления вероятности выживания пациента на заданном сроке после операции, достаточно взять натуральный логарифм от этого срока в месяцах, и найти пересечение с кривой, соответствующей возрастной группе.
126 Например, для возрастной группы С=2 (от 41 до 60 лет) и срока 20 месяцев после операции (натуральный логарифм 20 равен 2.996), мы получаем вероятность смерти 0.45 и соответственно вероятность выживания на этом сроке 1-0.45 = 0.55
Рассмотрим остальные частные модели.
Модель с одной переменной «Этапность» (N), оценка значимости отдельных значений по сравнению со значением, равным 1. Значимость отдельных уровней переменной дается в виде вероятности в столбце р. Значимость переменной в целом р=0.9%, что соответствует значимости на 1% уровне.
Value Std. Error z p (Intercept) 2.929 0.264 11.09 1.36e-28 N=2 1.061 0.418 2.54 l.lle-02 Log(scale) -0.240 0.162 -1.48 1.39e-01 Scaler 0.786 Log logistic distribution Loglik(model)= -131.8 Loglik(intercept only)= -135.3 Chisq= 6.89 on 1 degrees of freedom, p= 0.0086 Модель с одной переменной «Форма» (J), оценка значимости отдель ных значений по сравнению со значением, равным 1. Значимость отдельных уровней переменной дается в виде вероятности в столбце р. Значимость пе ременной в целом р=3,7%, что соответствует значимости на 5% уровне. Value Std. Error z p (Intercept) 3.555 0.229 15.50 3.57e-54 Var2 -0.990 0.452 -2.19 2.84e-02 Log(scale) -0.282 0.161 -1.75 7.98e-02 Scale= 0.754 Log logistic distribution Loglik(model)= -131.8 Loglik(intercept only) = -133.9 Chisq= 4.35 on 1 degrees of freedom, p= 0.037 127 Модель с одной переменной «Морфология» (К), оценка значимости отдельных значений по сравнению со значением, равным 1. Значимость отдельных уровней переменной дается в виде вероятности р. Поскольку значению К=4 в данных соответствуют только выжившие пациенты, то ошибка коэффициента для данного значения очень велика, и такое значение использовать при прогнозе нежелательно. Значимость переменной в целом р=0.2%, что соответствует значимости на 1% уровне.
