Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени и легких с применением радиочастотной термоаблации Каганов, Олег Игоревич

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 14

1.1. Актуальность проблемы лечения больных с диагнозом колоректальный рак

1.2. Классификация метастатического поражения печени и легких 15

1.3. Методы диагностики метастазов колоректального рака 19

1.4. Комбинированное лечение диссеминированного колоректального рака 24

1.5. Хирургическое лечение метастазов колоректального рака в 27 печени

1.6. Хирургическое лечение метастатических образований колоректального рака в легких 34

1.7. Исследование показателей качества жизни онкологических больных 37

1.8. Методы малоинвазивного лечения метастатических образований 39

1.9. Метод радиочастотной термоаблации 42

Глава 2. Материал и методы исследования 53

2.1. Дизайн диссертационного исследования 53

2.2. Общая характеристика больных с билобарными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №1) 59

2.3. Общая характеристика больных с диагнозом колоректальный рак 4 стадии с единичными билобарными метастазами в печени (группы сравнения №2) 69

2.4. Общая характеристика больных с единичными метастазами колоректального рака в легкие, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №3) 76

2.5. Общая характеристика больных с единичными унилобарными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №4) 86

2.6. Метод исследования качества жизни больных с метастазами в печень и легкие после радиочастотной термоаблации и атипичной резекции 95

2.7. Методы инструментальных исследований больных с метастатическим поражением печени и легких 102

2.8. Методы статистической обработки результатов исследования 104

Глава 3. Хирургическое лечение, проводимое в группах сравнения 106

3.1. Этапы чрескожной радиочастотной термоаблации у больных с билобарными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группа сравнения № 1) 106

3.2. Хирургическое лечение больных с диагнозом колоректальный рак 4 стадии с единичными билобарными метастазами в печени (группа сравнения №2) 112

3.3. Хирургическое лечение больных с единичными метастазами колоректального рака в легкие, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №3) 119

3.4. Хирургическое лечение больных с единичными унилобарными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №4) 125

Глава 4. Результаты обследования и лечения больных с билобарными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №1) 130

4.1. Сравнительный анализ результатов комбинированного метода (радиочастотная термоаблация и химиотерапия) и химиотерапии в лечении метастазов колоректального рака в печени 130

4.2. Анализ послеоперационного периода у больных с билобарными метастазами колоректального рака в печени, которым была выполнена термоаблация 135

4.3. Результаты мониторинга больных после радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака с применением инструментальных методов и онкомаркеров 142

4.4. Описание математической модели и результаты ее применения для оценки риска развития прогрессии заболевания в течение первого года после радиочастотной термоаблации 158

4.5. Алгоритмы мониторинга больных после проведения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печени 172

Глава 5. Результаты обследования и лечения больных с диагнозом колоректальный рак 4 стадии с единичными билобарными метастазами в печени (группы сравнения №2) 179

5.1. Анализ показателей качества жизни больных при проведении циторедуктивного хирургического лечения колоректального рака 187

Глава 6. Результаты обследования и лечения больных с единичными метастазами колоректального рака в легкие, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №3) 197

6.1. Анализ показателей качества жизни больных с метастазами колоректального рака в легкие 207

Глава 7. Результаты обследования и лечения больных с единичными унилобарными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №4) 217

Глава 8. Алгоритм комбинированного лечения больных с метастазами колоректального рака в печени и легких 228

Заключение 239

Выводы 256

Практические рекомендации 258

Библиографический список

• Комбинированное лечение диссеминированного колоректального рака
• Общая характеристика больных с единичными метастазами колоректального рака в легкие, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №3)
• Хирургическое лечение больных с диагнозом колоректальный рак 4 стадии с единичными билобарными метастазами в печени (группа сравнения №2)
• Описание математической модели и результаты ее применения для оценки риска развития прогрессии заболевания в течение первого года после радиочастотной термоаблации

Введение к работе

Актуальность темы

Рак толстой кишки является актуальной проблемой современной онкологии (Ганцев Ш.Х. и др., 2010; Чиссов В.И. и др., 2010; Chua T.C. et al., 2010). Ежегодно в мире регистрируется около миллиона новых случаев заболевания колоректальным раком (КРР), в России - более 50 тысяч (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011; De Jong M.C. et al., 2009). Смертность от рака ободочной и прямой кишки, основной причиной которой является диссеминация процесса в виде отдаленных метастазов, остается высокой (Долгушин Б.И. и др., 2008; Патютко Ю.И. и др., 2011; Brachet D. et al., 2009).

Печень и легкие являются основными «органами-мишенями» на пути гематогенного распространения вторичных новообразований (Барсуков Ю.А. и др., 2009; Martin E.C., Todd G.J., 2010). Вследствие чего оптимизация лечения метастатических образований в печени и лёгких является важной задачей современной онкологии, направленной на увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества (Гатауллин, И.Г. и др., 2011; Gennaro G., 2008).

Хирургический метод является «золотым» стандартом в лечении метастатических образований, при котором медиана общей выживаемости достигает 35-40 месяцев (Косырев В.Ю., Долгушин Б.И., 2011). К сожалению, резектабельность метастазов КРР в печени и легких не превышает 15-20 % (Котельников А.Г. и др., 2008; Пикин О.В. и др., 2009). Согласно исследованиям отечественных и зарубежных авторов, операции по поводу метастатических образований могут сопровождаться большим объемом интраоперационной кровопотери, высокой частотой послеоперационных осложнений и летальности, при этом КЖ пациентов значимо не улучшается (Чиссов В.И, Бутенко А.В., Вашакмадзе Л.А. 2010; Neeff H. et al., 2009). Кроме того, у 60–90% больных данной группы после хирургического лечения диагностируются новые метастазы (Вашакмадзе Л.А. и др., 2007). Все это заставляет онкологов оптимизировать комбинированное лечение больных с вторичными новообразованиями (Лунев С.В., Сельчук В.Ю. 2011).

К одним из новых методов лечения метастазов в печени и легких относится радиочастотная термоаблация (РЧА) (Долгушин Б.И. и др., 2007; Вишневский В.А. и др., 2010). Преимуществами РЧА считаются: малая травматичность, низкая послеоперационная летальность (Петренко К.Н., 2007; Huo A., 2010). Данный метод применяется для лечения метастазов печени и легких, а также с целью проведения паренхиматозного гемостаза на этапе резекции печени (Федоров А.В. и др., 2010; Косырев В.Ю., Долгушин Б.И., 2011).

Отечественными и зарубежными авторами дискутируется вопрос о показаниях к применению РЧА, остаются нерешенными такие проблемы, как профилактика и лечение «постаблационного» синдрома, мониторинг больных в послеоперационном периоде (Elias D. еt al., 2008; Pawlik T.M., Vauthey J.N., 2008). Не систематизированы факторы риска возникновения рецидива и прогрессии метастатического процесса после проведения РЧА (Berber E. et al., 2008). В научно-исследовательских работах последних лет не проводился сравнительный анализ результатов применения термоаблации с резекциями печени и легких, а также не оценивалось КЖ больных в послеоперационном периоде.

Особенность КРР заключается в том, что прогрессия заболевания может проявляться изолированным метастатическим поражением печени или легких, лечение которого позволяет достичь высоких показателей выживаемости (Gennaro G. еt al., 2008). Поэтому учеными в исследованиях выделяется направление на оптимизацию и лечение вторичных новообразований с целью достижения длительной ремиссии заболевания. В контексте этого направления были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Улучшить результаты комбинированного лечения больных с метастазами колоректального рака в печени и легких путем применения радиочастотной термоаблации.

Задачи исследования:

1. Обосновать применение радиочастотной термоаблации в комбинированном лечении больных с метастазами колоректального рака в печени, выявленными после ранее радикально удаленной первичной опухоли.

2. Разработать методику ведения больных с метастазами колоректального рака в послеоперационном периоде при выполнении термоаблации.

3. Определить факторы, влияющие на прогноз возникновения прогрессии заболевания после проведения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака.

4. Оптимизировать мониторинг больных с метастазами колоректального рака в печени после выполнения термоаблации.

5. Сравнить результаты лечения больных после атипичной резекции и термоаблации метастатических образований в печени при циторедуктивном удалении опухоли толстой кишки.

6. Оценить ближайшие и отдаленные результаты проведения радиочастотной термоаблации и атипичной резекции у больных с метастазами колоректального рака в легкие.

7. Изучить возможности метода термоаблации применяемого для паренхиматозного гемостаза при анатомической резекции печени.

Научная новизна

В рамках данного исследования впервые научно обоснован и внедрен в клиническую практику «Алгоритм комбинированного лечения больных с метастазами колоректального рака в печени и легких», определяющий место радиочастотной термоаблации в лечении метастатических образований.

При проведении хирургического лечения больных в группах сравнения впервые в Российской Федерации представлен новый метод интраоперационного ультразвукового исследования и радиочастотной термоаблации при метастатическом поражении легких. На предложенные методики получены патенты на изобретение №2337622 «Способ ультразвукового исследования легких», зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10.11.2008г. и №2350270 «Способ диагностики и лечения новообразований легких», зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27.03.2009г. Разработан оригинальный метод резекции печени с применением радиочастотной термоаблации для паренхиматозного гемостаза. На предложенную методику получен патент на изобретение №2353326 «Способ резекции печени», зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27.04.2009г. Предложены новые способы применения термоаблации злокачественных новообразований печени при вовлечении в процесс желчного пузыря. На предложенные методики получены патенты на изобретение № 2342096 «Способ обработки ложа желчного пузыря при лечении пациентов с диагнозом рак желчного пузыря», зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27.12.2008г. и № 2343872 «Способ лечения пациентов с диагнозом рак желчного пузыря», зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20.01.2009г.

В работе обосновано применение метода озонотерапии после проведения радиочастотной термоаблации с целью профилактики и лечения «постаблационного» синдрома. На большом клиническом материале изучены ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения, которые позволили выявить преимущества термоаблации перед атипичной резекцией печени и легких. В научном исследовании проведена сравнительная оценка качества жизни больных по шкале FACT C и FACT L после атипичной резекции и термоаблации метастазов колоректального рака в печени и легких. Впервые изучены и систематизированы факторы, влияющие на прогноз возникновения рецидива и появления новых метастазов после проведения термоаблации. На основании математической модели впервые разработана и внедрена в клиническую практику компьютерная программа позволяющая на дооперационном этапе рассчитать высокий (р0,69) и низкий (р<0,69) риски возникновения прогрессии заболевания после проведения термоаблации. Данная программа получила свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ №2012660823 «Программа расчета риска прогрессии заболевания у больных с метастазами колоректального рака в печени после радиочастотной термоаблации», зарегистрированное в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 29.11.2012. Предложены диагностические алгоритмы обследования больных с высоким и низким риском возникновения прогрессии заболевания, в которых определена роль и возможности онкомаркеров при мониторинге пациентов после выполнения термоаблации.

Практическая значимость:

1. Исследование результатов применения термоаблации в сочетании с химиотерапией позволило определить место метода в комбинированном лечении метастазов колоректального рака в печени.

2. Разработанный алгоритм лечения больных с метастатическим поражением печени и легких определил объем необходимой операции, минимизировал число послеоперационных осложнений, не снижая эффективность проведенного комбинированного лечения.

3. Проведенный сравнительный анализ применения термоаблации метастазов колоректального рака с атипичной резекцией печени и легких позволил расширить показания к выполнению метода, что привело к увеличению продолжительности жизни пациентов и улучшению ее качества.

4. Расширена область применения метода озонотерапии в послеоперационном периоде ведения больных при выполнении радиочастотной термоаблации.

5. Компьютерная программа, созданная на основе математической модели, позволяет на дооперационном этапе определить степень риска возникновения прогрессии заболевания после проведения термоаблации.

6. Разработанная математическая модель в сочетании с предложенным мониторингом больных с применением онкомаркеров легла в основу алгоритмов обследования пациентов после радиочастотной термоаблации.

Реализация результатов исследования

Результаты представленного научного исследования, методология отбора, обследования, процедуры вмешательств и послеоперационного ведения больных внедрены в практику хирургических отделений Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарского областного клинического онкологического диспансера (ГБУЗ СОКОД), включены в учебный процесс на кафедре онкологии, кафедре анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение радиочастотной термоаблации на этапе комбинированного лечения больных с единичными и множественными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикально удаленной первичной опухоли, улучшает результаты общей и безрецидивной выживаемости.

2. Число и размер метастазов колоректального рака в печени, а также дооперационные показатели онкомаркеров СЕА, СА19-9 являются прогностически значимыми факторами, которые вошли в математическую модель, предсказывающую на дооперационном этапе риск развития прогрессии заболевания после термоаблации. Исследование в послеоперационном периоде значений онкомаркеров позволяет своевременно диагностировать прогрессию метастатического процесса.

3. Выполнение радиочастотной термоаблации метастатических образований при открытых операциях на печени и легких улучшает результаты комбинированного лечения и показатели качества жизни больных по сравнению с пациентами, которым проводились атипичные резекции.

4. Применение термоаблации при анатомической резекции печени позволяет достичь надежного гемо- и билиостаза, что снижает число случаев возникновения интра - и послеоперационных осложнений, а также риск появления новых метастазов.

Апробация работы

В завершенном виде диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр онкологии, оперативной хирургии и клинической анатомии с курсом инновационных технологий, хирургических болезней №2 СамГМУ, при участии сотрудников ГБУЗ СОКОД (Самара, 2012) и на межотделенческой клинической конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России (Москва, 2013).

Материалы диссертации были представлены на следующих форумах:

Научно-практическая конференция, посвященная 40-летию онкологической службы (Тольятти, 2007); XII Central European congress of coloproctolodgi (Moscow, 2008); Международный конгресс по онкохирургии (Краснодар, 2008);

Всероссийская научно-практическая конференция «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийская научно-практическая конференция хирургов и онкологов «Неотложная онкоколопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах. Проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2008); Colorectal congress colon cancer (St. Gallen, Switzerland, 2008); I съезд колопроктологов СНГ (Ташкент, 2009); Congress of Eurasian Colorectal Technologies Association (ECTA) 2009 (Guangzhou, China, 2009); IX Межобластная научно-практическая конференция хирургов и онкологов (Бугуруслан, 2009); 868-ое заседание Самарского областного научно-практического общества хирургов им. Разумовского (Самара, 2010); Региональная научно-практическая конференция «Малоинвазивные методы лечения в хирургии» (Уральск, 2010); Семинар «Современные технологии и новые тесты в лабораторной диагностике» (Москва, 2011); Научно-практическая конференция «Новые технологии в онкологии» (Самара, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 77 работ, из них 27 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получено 5 патентов РФ на изобретения и свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ. Издано 1 учебное пособие «Радиочастотная аблация метастатического поражения печени» (2010) (в соавторстве), рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России к использованию для студентов медицинских ВУЗов, клинических ординаторов, интернов, врачей, проходящих первичную специализацию.

Личный вклад автора

Тема, цель и задачи диссертационной работы определялись автором на основании многолетних исследований и личного опыта. Соискатель участвовал в качестве оперирующего хирурга или ассистента при выполнении хирургических операций. Решение ряда вопросов данной работы осуществлялось совместно с сотрудниками кафедры онкологии СамГМУ, стационарных и диагностических отделений ГБУЗ СОКОД. Во всех совместных исследованиях, наряду с личным участием в их проведении, автор проводил обобщение и анализ полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности: научные положения диссертации соответствует формуле специальности 14.01.12 – онкология (медицинские науки), а также полностью соответствует п. 7 «Положения о порядке присуждения учёных степеней», утверждённого постановлением Правительства РФ № 74 от 30.01.2002 г. (с изменениями, внесенными постановлением Правительства РФ № 475 от 20.06.2011г.), предъявляемого к диссертациям на соискание ученой степени доктора наук.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Текстовая часть изложена на 289 страницах машинописного текста и содержит 67 таблиц, 80 рисунков. Указатель литературы содержит 280 источников, из них 135 публикаций отечественных и 145– зарубежных авторов.

Комбинированное лечение диссеминированного колоректального рака

Диагностика метастазов в печени и легких у онкологических больных остается сложной проблемой современной онкологии. Это связано со скудной симптоматикой и недостаточной информативностью обще клинических методов исследований [148]. В настоящее время идет поиск новых диагностических алгоритмов при метастазах колоректального рака в печень и легких [12]. Точное определение объема метастатического поражения остается решающим моментом для выбора тактики ведения больных [122].

Общепринятыми методами диагностики метастатического поражения печени являются лучевые: ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, рентгенография легких, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) [276]. Они позволяют установить локализацию, рассчитать суммарную массу опухолевой ткани, а также контролировать эффективность хирургического лечения [3]. Каждый метод лучевой диагностики направлен на решение конкретных специфических задач: скриниг, характеристика метастатического поражения [122].

Вопросам комплексной лучевой диагностики в литературе традиционно уделяется большое внимание. Однако, работы, изучающие возможности лучевой диагностики для оценки результатов проведенного лечения встречаются редко [97]. По мнению Агаевой З.А. (2009), лучевые методы (УЗИ, КТ, МРТ) не позволяют надежно диагностировать очаговые поражения печени диаметром менее 3-5 мм, что могло бы существенно изменить тактику лечения [3]. Ошибочное заключение по результатам инструментального исследования об объеме поражения печени на фоне ее послеоперационных деформаций, может привести к необоснованным хирургическим вмешательствам или, наоборот, отказаться от необходимой операции [97].

В своей работе Хуснияров М.Х. (2007) отмечает, что несмотря на высокую значимость КТ и МРТ, УЗИ продолжает играть важную роль при скрининге, дифференциальной диагностике, динамическом наблюдении [122]. Чувствительность метода УЗИ составляет 33 - 66% [174]. Комплексное ультразвуковое исследование с использованием современных методик (цветового допплеровского картирования, спектрального анализа кровотока) является в настоящее время наиболее доступным, надежным, точным методом диагностики метастазов КРР в печени [12]. Достоинствами метода являются простота выполнения, возможность проведения повторных исследований в короткие промежутки времени, отсутствие лучевой нагрузки на пациента [52,97].

По мнению Пышкина С.А. и Борисова Д.Л. (2002), особо важную роль в диагностике метастатического поражения печени играет интраоперационное ультразвуковое исследование (ИОУЗИ) [122]. Данный метод позволяет проводить чёткую визуализацию подкапсульных и малых по размеру метастазов, определять сосудистые границы предстоящей резекции и выявлять от 23% до 35% дополнительных, не диагностируемых ранее образований [122, 231].

Симптоматика метастатических опухолей в легких крайне скудна и не отличается от таковой при периферическом раке [142, 225]. Наиболее часто встречается: сухой кашель, одышка, кровохарканье [165]. Рентгенография легких является основным методом диагностики при метастатическом поражении [208]. Постоянный рентгенологический контроль при мониторинге больных, дает возможность своевременно выявить метастазы [119, 217].

При цитологическом исследовании мокроты у больных с множественными метастазами в легких, опухолевые клетки встречаются лишь у 10-25% [209].

Несмотря на успехи в развитии скрининговых методов исследования (УЗИ, рентгенографии легких), возникают трудности в трактовке сонно - и рентгенограмм, в связи с чем, приходится прибегать к дополнительным инструментальным исследования [4].

Спиральная КТ с контрастным усилением играет большую роль в дифференциальной диагностике опухолевого поражения печени и легких [24]. Современная компьютерная томография является высокоинформативным методом дифференциальной диагностики [97]. Применение контрастных средств, при проведении томографии, позволяет визуализировать сосуды и точно определить распространенность опухолевого поражения [263].

Точность спиральной КТ при выявлении метастазов рака толстой кишки в печени составляет - 88%, в легких - 97% [97, 151]. Чувствительность и специфичность КТ при диагностике метастатических узлов печени - 97% и 85%, легких - 97% и 89% соответственно [22, 80]. При проведении КТ легких и печени у 10 - 20% больных выявляются дополнительные узлы [68, 249]. Однако, по мнению М. Gasser с соавт. (2007), классические признаки, используемые для дифференциальной диагностики опухолевого поражения печени и легких (гемангиомы, гемартромы, метастазы) при проведении КТ, встречаются только в половине случаев, что значительно снижает специфичность метода [38,152].

МРТ паренхиматозных органов отличается высокой анатомической информацией, чувствительностью к потоку крови и контрастному насыщению, возможностью многоплоскостного сканирования. Данный метод рекомендуется для дифференциальной диагностики заболевания, его чувствительность составляет 90% [54] . К сожалению, проведение МРТ для скринингового исследования является прерогативой крупных медицинских центров, что связано с его высокой стоимостью [122, 227].

При выявлении округлых образований в легких и печени с целью верификации процесса показана аспирационная пункционная биопсия с последующим цитологическим и гистологическим исследованием [74, 156] .

По данным Барсукова Е.О. (2007) и Хусниярова М.Х. (2007), методы лучевой диагностики являются общепринятыми при дифференциальной диагностике, изменению размеров и структуры метастазов [12, 122]. Однако, данной информации недостаточно для оценки активности опухолевой ткани в метастатических очагах в процессе лечения. В связи с этим существует необходимость привлечения новых диагностических методов, позволяющих получать биологическую характеристику метастатического поражения. В этой связи особый интерес вызывают онкомаркеры, которые способны осуществлять, так называемую, «функциональную» визуализацию опухолей [258].

Определяющим фактором эффективности хирургического лечения метастазов является прогнозирование течения и выявление дальнейшей прогрессии заболевания [40]. К сожалению, точность и чувствительность различных инструментальных методов не всегда позволяют на ранних стадиях диагностировать прогрессию метастатического процесса [200]. В этой связи разрабатываются и внедряются в клиническую практику дополнительные иммуногистохимические методы исследования [250].

Известно, что развитие злокачественных опухолей сопровождается гиперэкспрессией и высвобождением опухолеассоциированных антигенов, которые удается обнаружить в периферической крови [1]. Избыточная или эктопическая экспрессия таких антигенов является маркером развития опухоли [40, 162]. Определение ОМ делает диагностику опухолевого процесса более ранней и точной, может давать дополнительную информацию о быстроте роста метастазов, их устойчивости к химиопрепаратам, что позволяет назначить своевременное дифференцированное лечение [39, 258]. Последнее время активно изучается прогностическое значение ОМ для безрецидивной и общей выживаемости больных.

Общая характеристика больных с единичными метастазами колоректального рака в легкие, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №3)

В исследуемых группах рак толстой кишки 4 стадии не выставлялся, так как при радикальном удалении первичной опухоли отдаленных метастазов выявлено не было. У больных с диагнозом рак ободочной и прямой кишки преобладала 2 стадия заболевания в За - у 34 (70,8%), в 36 группа - у 35 (63,6%) больных.

В послеоперационном периоде больным 1 и 2 стадии рака ободочной и прямой кишки химиотерапия и лучевая терапия не была показана [113]. В За группе 3 стадии КРР была выставлена у 9 (18,8%), в 36 - у 12 (21,8%) пациентов, поэтому им назначалась химиотерапия в адъювантном режиме, но больные от данного лечения отказались.

Таким образом, всем больным выполнялось только хирургическое лечение первичной опухоли толстой кишки.

В послеоперационном периоде проводился мониторинг пациентов, включающий в себя инструментальные исследования толстой кишки, УЗИ брюшной полости, рентгенографию легких. Прогрессия заболевания в виде появления изолированных интрапаренхиматозных метастазов в одном легком была диагностирована в За группе через 16,21±4,81 месяцев, в 36 - через 15,14±5,56 месяцев после операции на толстой кишке (U=1166, t=l,03, р=0,31) (табл. 22). Метастазирования в другие органы не было.

Таблица 22 Распределение больных За и 36 групп по времени возникновения метастазов после радикальной операции на толстой кишке время возникновения метастазов (мес.) За группа(п=48) 36 группа(п=55)

Критерий Пирсона 3,61; р=0,30 С целью верификации вторичных новообразований проводилась пункционная аспирационная биопсия под рентгенологическим контролем. При цитологическом исследовании у всех больных была диагностирована аденокарцинома. Для уточнения числа и размеров метастазов выполнялась КТ легких с контрастным усилением. У пациентов обеих групп метастатические образования локализовывались только в одном легком (табл. 23). Критерий Пирсона 1,98 р=0,73 В За группе максимальная сумма диаметров метастазов составила 6,33±2,42 см, в 36 - 6,05±1,95 см (р—0,52). В обеих группах преобладали больные с суммарным диаметром метастазов 6 см и более: 36 (75%) и 43 (78,2%) соответственно.

Сравнительный анализ исследования числа, размеров выявленных метастазов КРР в легкие и их суммарных диаметров позволяет утверждать, что За и 36 группы сопоставимы по объему метастатического поражения.

Мониторинг больных За и 36 групп проводился в течение пяти лет. С целью исключения рецидивов в области хирургического лечения и прогрессии метастатического процесса выполнялось КТ легких с контрастным усилением и УЗИ брюшной полости через 1 месяц после операции, далее один раз в три месяца в течение следующих двух лет, один раз в шесть месяцев в течение третьего и четвертого года после операции и далее один раз в год. КТ легких на 1 сутки после операции не выполнялось в связи с тяжестью состояния больного после перенесенной полостной операции. Инструментальные исследования толстой кишки и рентгенография легких проводились один раз в год.

В исследуемых группах при диагностировании прогрессии заболевания в виде появления рецидива и новых метастатических образований принималось решение о назначении химиотерапии по схеме FOLFOX и проведении химиоэмболизация сосудистых структур печени. При отсутствии эффекта от противоопухолевого лечения больные направлялись на симптоматическое лечение по месту жительства.

В За и 36 группах проводилось исследование ближайших и отдаленных результатов лечения пациентов с метастазами КРР в легкие.

Таким образом, проведенный анализ За и 36 группы больных показал, что группы были сопоставимы по полу, возрасту, гистологическим формам первичной опухоли, объему выполненных операций на первичном очаге и объему метастатического поражения легких. Одинаковые сроки и методы послеоперационных исследований больных в обеих группах позволил провести сравнительный анализ отдаленных результатов лечения. 2.5. Общая характеристика больных с единичными унилобарными метастазами колоректального рака в печени, выявленными после радикального удаления первичной опухоли (группы сравнения №4)

Известно, что анатомическая резекция печени является оптимальным способом лечения единичных унилобарных метастазов.[26, 238]. Несмотря на то, что этапы операции давно отработаны, они сопровождаются большим объемом интраоперационной кровопотери, высокой частотой послеоперационных осложнений и летальности [78,257]. Рядом исследователей установлено, что риск возникновения послеоперационных осложнений зависит от объема интраоперационной кровопотери [61, 232]. Надежный паренхиматозный гемостаз и герметичность раневой поверхности является важным составляющим удачно выполненной операции на печени [104].

В программу исследования вошли 63 больных с единичными унилобарными метастазами КРР в печени, выявленными после радикального хирургического лечения опухоли толстой кишки (рис. 6). При подтверждении инструментально и цитологически прогрессии заболевания больным групп сравнения №4 выполнялась анатомическая резекция печени. В 4а группе (п=33) с 2005 года для достижения паренхиматозного гемостаза при резекции печени применялась РЧА. В 46 группе (п=30) исторического контроля в период с 2001 года по 2004 год паренхиматозный гемостаз проводился с применением электрокоагуляции и гемостатических губок. В послеоперационном периоде пациентам обеих групп была назначена химиотерапия по схеме Мейо.

Хирургическое лечение больных с диагнозом колоректальный рак 4 стадии с единичными билобарными метастазами в печени (группа сравнения №2)

При выявлении метастазов КРР в печени и легких всем пациентам проводилось комплексное обследование, которое позволяло оценить соматический статус, характер и объем метастатического поражения.

Опрос больного включал в себя сбор анамнеза с учетом характера перенесенных ранее оперативных вмешательств, времени с момента выявления очаговых образований, а также наличия симптомов опухолевого поражения.

Пациентам выполнялись лабораторные исследования: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование коагулограммы. Инструментальные исследования толстой кишки включали в себя ректороманоскопию, ирригографию, фиброколоноскопию. Целью исследований было определить локализацию и распространенность опухолевого процесса у первичных больных, а так же исключить прогрессию и рецидив после проведенного ранее радикального удаления опухоли.

Инструментальные исследования печени и легких при выявлении метастатических образований включали: УЗИ печени, рентгенографию легких, КТ с контрастным усилением пораженного органа. Для уточнения результатов КТ выполнялось МРТ с контрастным усилением. С целью верификации метастатического процесса проводилась аспирационная пункционная биопсия новообразований с последующим цитологическим исследованием полученного материала.

УЗИ печени выполнялось на аппарате LOGIQ 7 с применением конвексного датчика (3,5 МГц). При проведении УЗИ печени оценивалось расположение, контуры, размеры и эхогенность паренхимы органа. В качестве основных ультразвуковых критериев метастатического поражения указывались размеры, количество, локализация по сегментам, наличие акустической тени, гипоэхогенного ободка [12]. При доплеровском исследовании оценивалась также степень васкуляризации очага, его взаимоотношения с магистральными сосудами печени и наличие безопасных трасс для проведения пункции и введения электрода.

С целью уточнения распространенности, локализации метастатических образований и оценки эффективности проводимого лечения проводилось КТ брюшной полости на спиральном компьютерном томографе Lightspeed Ultra СТ (16 - срезовый, диагностический).

Исследование метастазов в печени выполнялись при задержке дыхания в фазу неглубокого вдоха. Сканирование проводилось от купола диафрагмы до крыльев подвздошных костей, толщина среза составляла 5 мм. Для улучшения визуализации новообразований применялся метод внутривенного болюсного контрастирования с оценкой изображения в артериальную и венозную фазу исследования с внутривенным введением 100 мл омнипака (350 мг/мл) или ультрависта-370. При КТ исследовании оценивались размеры, контуры печени. При наличии очагов отмечалась их сегментарная локализация, число, форма, размеры. Определялся характер контуров очаговых образований печени, наличие или отсутствие капсулы, гомогенность структуры, определялось состояние желчных протоков, наличие или отсутствие метастатических забрюшинных лимфатических узлов.

Для уточнения результатов КТ назначалось МРТ брюшной полости с контрастным усилением на аппарате Signa EXCITE с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл с получением ТІ- и Т2-взвешенных изображений в различных проекциях. Изображение оценивалось в артериальную и венозную фазы.

Для диагностики метастатических образований легкого выполнялось рентгенологическое исследование на аппарате Proteus XR/a в прямой и боковой проекциях. Для уточнения локализации, распространенности процесса и эффективности проведенного хирургического лечения проводилось КТ легких на аппарате Lightspeed Ultra СТ (16 - срезовый, диагностический) с монофазным контрастированием и внутривенным введением 100 мл омнипака (350 мг/мл) или ультрависта-370.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office ХР Service Pack 2 и Statistica (StatSoft) версии 6.0, функционировавших в операционной среде Microsoft Windows ХР Professional.

Для описания нормально распределенных переменных использовались следующие показатели: число наблюдений (п), среднее арифметическое значение признака (М), стандартное отклонение среднего (s). Для проведения сравнительного анализа полученных данных был применен критерий Стьюдента, а при несоблюдении условий его применимости - критерий Манна-Уитни. Сравнение долей осуществляли при помощи критерия х , двустороннего варианта точного критерия Фишера. Исследование показателей выживаемости проводили методом Каплана-Майера. Стандартную ошибку выживаемости рассчитывали по формуле Гринвуда, а сравнение кривых выживаемости осуществляли с помощью логрангового критерия. Сравнение показателей качества жизни основывалось, на критерии Фридмана. При представлении результатов оценки вмешательств рассчитывали показатели по методу, применяемому в доказательной медицине [57]. Данные сносились в таблицу сопряженности (табл. 36).

Описание математической модели и результаты ее применения для оценки риска развития прогрессии заболевания в течение первого года после радиочастотной термоаблации

Через 1 месяц после операции средние значения ОМ уменьшились более чем на 20% относительно дооперационных значений: СА 242 - на 55,7±11,0%, СЕА - на 64,9±23,1%, СА 19-9 - на 68,2%±27,9%, что подтверждало эффективность проведенной термоаблации метастатических образований. Через 3 месяца была отмечена тенденция к повышению показателей ОМ: С А 242 - на 20,4± 61,2% и СА 19-9 - на 47,2± 142,5%, СЕА - оставался без динамики. Через 6 месяцев диагностирован рост всех трех ОМ более чем на 20% относительно последних значений (3 месяца).

У 10 больных в первый месяц выявлено снижение всех трех ОМ, у 1 больного значения СЕА не изменилось. Через 3 месяца после РЧА у 8 пациентов впервые произошел подъем показателей ОМ: у 7 - СА 242 и СЕА, у 8 - СА 19-9. Одномоментно три ОМ повысились у 4 больных. Через 6 месяцев тенденция к повышению ОМ сохранилась у 8 пациентов. Впервые подъем значений ОМ был выявлен еще у 3 больных.

В данной группе больных через 1 месяц после РЧА значения ОМ уменьшились более чем на 20%: СА 242 - на 58,2±35,1%, СЕА - на 54,2±41,6%, С А 19-9 - на 55,9±29,5%. Через 3 месяца показатели ОМ продолжили снижение. Через 6 месяцев было выявлено повышение ОМ относительно последних значений (3 месяца): СА 242 - на 168,3±155,7%, СЕА - на 102,4 ±146,5% , СА 19-9 - на 133,2±46,9%. Через 9 месяцев после операции отмечен продолженный рост ОМ.

У всех больных в 1 и 3 месяцы после РЧА было выявлено уменьшение значений ОМ. У 1 пациента первое повышение СА 19-9 было диагностировано через 3 месяца после термоаблации. Через 6 месяцев у 17 отмечено повышение ОМ, при чем через 9 месяцев при выявлении прогрессии процесса по КТ брюшной полости был продолжен рост значений ОМ.

Через 12 месяцев после термоаблации прогрессия процесса в виде появления новых метастазов была выявлена у 16 пациентов (рис. 35).

Динамика значений ОМ СА 242, СЕА, СА 19-9 у больных 1а группы при выявлении прогрессии метастатического процесса через 12 месяцев после РЧА. Через 1 месяц после операции отмечалось снижение значений ОМ более чем на 20% относительно дооперационных показателей: С А 242 - на 59,8±32,2%, СЕА - на 57,3±18,0% , СА 19-9 - на 57,6±19,8%. Через 3 было выявлено продолженное снижение ОМ. Повышение ОМ диагностировано с 6 месяца: СА 242 - на 11,9 ±29,4%, СЕА - на 42,8 ±33,2% , СА 19-9 - на 25,0±22,8%. Через 9 месяцев рост показателей был продолжен: С А 242 - на 54,7±197,5%, СЕА - на 20,2±110,3%, СА 19-9- на 56,7±111,1%. Через 12 месяцев была диагностирована прогрессия метастатического процесса по данным КТ брюшной полости и продолженный рост ОМ.

Первые три месяца у всех больных данной группы было отмечено стойкое снижение ОМ более чем на 20% от дооперационных значений. У 5 больных был выявлен подъем значений С А 242 - у 2, СЕА - у 3, С А 19-9 на шестой месяц после операции. Причем все три ОМ имели тенденцию к росту у 3 больных, два у 2 пациентов. Через 9 месяцев впервые рост значений был выявлен еще у 9 пациентов. Через 12 месяцев на момент диагностики прогрессии процесса по КТ отмечен рост значений ОМ у 2 больных.

Прогрессия заболевания в виде рецидивов в зоне РЧА и появления новых метастазов в первый год после операции была диагностирована по КТ брюшной полости у 67 больных. При изучении динамики изменений ОМ была отмечена зависимость времени первого подъема их значений и выявления прогрессии по данным КТ брюшной полости (табл. 44) Таблица 44 Сравнительный анализ сроков выявления прогрессии заболевания в 1 а группе после РЧА метастазов КРР в печени по данным КТ брюшной полости и онкомаркеров сроки выявления прогрессиизаболевания по данным КТбрюшной полости число и частота случаев прогрессии заболевания абс число % выявлено одномоментно с ОМ 13 19,4 через 3 мес. после повышения ОМ 46 68,7 через 6 мес. после повышения ОМ 8 11,9 всего 67 100

За 3 месяца до констатации прогрессии заболевания на КТ брюшной полости подъем ОМ был диагностирован у 46 (68,7%) пациентов, за 6 месяцев -у 8 (11,9%). Одномоментно с инструментальным исследованием прогрессия метастатического процесса и рецидив в зоне РЧА были подтверждены подъемом ОМ у 13 (19,4%) больных, но у данных пациентов дальнейшая прогрессия заболевания возникла на 1 и 3 месяц после операции, что не позволило выявить изменений ОМ в более ранние сроки. В основном, показатели ОМ в данной группе не изменялись относительно дооперационных, что так же можно считать признаком прогрессии.

Таким образом, у больных с метастазами КРР в печени на дооперационном этапе ОМ значения СЕА и С А 19-9 имеют прямую зависимость от объема метастатического поражения. Связи между объемом метастатического поражения и показателем СА 242 не наблюдалось. При проведении мониторинга больных после полной РЧА было выявлено снижение всех трех ОМ через 1 месяц после операции более чем на 20%. Соответственно при возникновении рецидивов или прогрессии метастатического процесса в первые три месяца после операции показатели ОМ не изменялись или умеренно повышались относительно дооперационных значений. У больных с прогрессией метастатического процесса, выявленной на 6, 9 и 12 месяцах, значения ОМ сразу после РЧА имели тенденцию к снижению, часто до нормы, более чем на 20% от дооперационных значений. Это подтверждало эффективность проведенной термоаблации. В дальнейшем отмечался рост значений одного, двух или всех ОМ более чем на 20% от последнего показателя, что являлось признаком продолженной прогрессии заболевания и доказывало необходимость проводить мониторинг, используя все три ОМ. Так за 3 месяца до инструментального выявления новых метастазов у 46 (68,7%) и за 6 месяцев у 8 (11,9%) больных был выявлен рост ОМ.

Полученные результаты позволяют включать С А 242, СЕА и С А 19-9 в качестве дополнительных методов исследования при мониторинге больных после РЧА метастазов КРР в печени.

Описание математической модели и результаты ее применения для оценки риска развития прогрессии заболевания в течение первого года после радиочастотной термоаблации При оценке результатов безрецидивной выживаемости в 1а группе изучалось влияние различных факторов на отдаленные результаты РЧА. Наиболее достоверными методами инструментальных исследований при выявлении прогрессии заболевания являются КТ и УЗИ.

На рисунке 36 представлены КТ сканы печени до выполнения РЧА и после проведения операции с выявленным рецидивом в зоне термоаблации. На рисунке 37 показаны ультразвуковые сканы печени до РЧА и после операции с выявленной прогрессией метастатического процесса в виде появления новых метастазов.

Раннее выявление прогрессии заболевания после РЧА позволяет улучшить отдаленные результаты лечения. Для поиска наиболее значимых факторов влияющих на прогноз появления рецидива и новых метастазов на первом году после РЧА метастатических образований КРР в печени был проведен анализ результатов лечения, на основании которого построена математическая модель. В задачи исследования входило прогнозирование риска возникновения прогрессии заболевания.

В основе математической модели лежит множественная линейная регрессия, которая предполагает, что зависимая переменная является линейной функцией независимых переменных:

Похожие диссертации на Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени и легких с применением радиочастотной термоаблации

Аутогемохимиотерапия в сочетании с местным применением магнитного поля в комплексном лечении рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы [Электронный ресурс]Бакулина Светлана Михайловна

Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печениПоляков Александр Николаевич

Методологические аспекты инвазивного и неинвазивного ультразвукового исследования печени у больных с метастазами колоректального рака при планировании хирургического леченияГуц Ольга Владимировна

Оценка эффективности капецитабина при лечении отдаленных метастазов рака молочной железыРаманазанова Мадина Султановна

Оценка эффективности капецитабина при лечении отдаленных метастазов рака молочной железыРамазанова Мадина Султановна

Сегментэктомии в хирургическом лечении метастазов колоректального рака в печень [Электронный ресурс]Наджафи Сиавашани Мортеза

Стратегия диагностики и лечения регионарных метастазов рака слизистой оболочки полости ртаРоманов, Илья Станиславович

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ В ПЕЧЕНЬ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИГречкин Федор Николаевич

Современные возможности консервативного лечения больных с метастазами рака молочной железы и мелкоклеточного рака легкого в головной мозгНасхлеташвили, Давид Романович

Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в кости [Электронный ресурс]Денисов Константин Анатольевич