Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Эпидемиология 11
1.2. Классификация и факторы прогноза метастатического поражения печени при колоректальном раке 12
1.3. Роль химиотерапии и резекции печени в лечении больных с метастазами рака толстой кишки в печени 14
1.4. Роль предоперационной химиотерапии в лечении больных с метастазами рака толстой кишки в печени 16
1.5. Роль агрессивной хирургии с применением интервенционных технологий и методов локальной деструкции в лечении больных с метастазами рака толстой кишки в печени 19
1.6. Тактика при внепеченочных метастазах 27
1.7. Системная и регионарная адъювантная химиотерапия в лечении пациентов с метастазами колоректального рака. Целесообразность использования оксалиплатина в послеоперационной химиотерапии 28
Глава 2. Материалы и методы 39
2.1. Характеристика клинического материала 39
2.2. Внутрипеченочное распространение 43
2.3. Тактика при внепеченочном распространении опухоли 46
2.4. Кровопотеря при резекции печени и меры ее предупреждения 48
2.5. Резекция печени после эмболизации правой ветви воротной вены 53
2.6. Адъювантная химиотерапия после резекции печени 56
2.7. Методические и математические приемы, используемые при обработке материала 60
2.8. Резюме 61
Глава 3. Непосредственные результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени 63
3.1. Характеристика пациентов с метастазами колоректального рака в печени в зависимости от вида лечения и схемы послеоперационной химиотерапии 63
3.2. Осложнения в зависимости от объемов операции и наличия предоперационной химиотерапии 67
3.3. Вмешательства при осложнениях после резекции печени 72
3.4. Токсичность химиотерапии 73
3.5. Резюме 76 Глава 4. Отдаленные результаты 78
4.1. Выживаемость пациентов в общей группе 78
4.2. Отдаленные результаты в зависимости от вида лечения 81
4.3. Выживаемость пациентов при синхронных метастазах и в зависимости от числа метастазов 83
4.4. Выживаемость в группе больных с солитарными метастазами 86
4.5. Выживаемость в группе больных с единичными метастазами 91
4.6. Выживаемость в группе больных с множественными метастазами 95
4.7. Отдаленные результаты в зависимости от объема кровопотери 98
4.8. Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения при циторедуктивных операциях (паллиативные, с наличием внепеченочных метастазов, с применением методик локальной деструкции) 99
4.9 Влияние предоперационной химиотерапии на выживаемость 101
4.10 Клинический пример 104
4.11 Резюме 108
Заключение 111
134 Выводы
Список литературы
- Классификация и факторы прогноза метастатического поражения печени при колоректальном раке
- Резекция печени после эмболизации правой ветви воротной вены
- Осложнения в зависимости от объемов операции и наличия предоперационной химиотерапии
- Влияние предоперационной химиотерапии на выживаемость
Введение к работе
Актуальность темы
Рак толстой кишки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей - до одного, миллиона человек в мире и более 50 тысяч в России ежегодно заболевают колоректальным раком. При этом заболеваемость и смертность от этой патологии имеет тенденцию к увеличению. Неутешительны выводы при анализе уровня выявления этого заболевания на ранних стадиях: лишь в 19 % рак этой локализации диагностируется на I-II стадиях, в 41% - на III стадии; соответственно, у каждого третьего впервые выявленного больного раком толстой кишки в России выявляются отдаленные метастазы, в первую очередь - в печени (по данным зарубежных авторов в 20-50% первичная опухоль толстой кишки - диагностируется при наличии метастазов в печени). Несмотря на то, что методы раннего выявления опухолей толстой кишки хорошо известны, не более 1,5% случаев выявляются при профилактических осмотрах, в подавляющем большинстве случаев заболевание диагностируется при наличии симптомов рака толстой кишки и нередко в виде осложненных форм (острая кишечная непроходимость, кровотечение, перфорация полого органа, перитонит и др.).
Кроме того, до 30-55% пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрессирования заболевания в виде метастазов в печени.
Таким образом, проблема диагностики и лечения метастатического колоректального рака приобрела весомое значение в онкологической практике. В 25% случаев печень является единственным проявлением диссеминации опухоли - в таком случае пациенты могут быть кандидатами на хирургическое лечение.
Широкое внедрение в клиническую практику современных методов диагностики (УЗИ, РКТ, МРТ, ПЭТ) позволяет своевременно выявлять
небольшие метастазы в печени, что, в свою очередь, положительно отражается на результатах лечения.
Помимо этого, отмечается совершенствование техники хирургических вмешательств на печени, развитие анестезиологии и реаниматологии, что снижает риск послеоперационных осложнений и смертности при резекции печени - тем самым, расширяя показания к хирургическому лечению пациентов с метастазами в печени.
Химиотерапия распространенного рака толстой кишки достигла существенного прогресса: при использовании современных препаратов медиана продолжительности жизни превысила 20 месяцев, при этом данные исследований убедительно показывают преимущество схем с применением оксалиплатина или иринотекана в качестве первой линии ввиду высокой эффективности и приемлемого профиля токсичности. Успешно применяются таргетные препараты, особенно в сочетании с химиотерапией. При неэффективности первой линии терапии необходима смена активных препаратов, что позволяет улучшить результаты лечения.
Тем не менее, в настоящее время единственным методом потенциально радикального лечения метастазов колоректального рака в печени остается хирургический в виде резекции печени в том или ином объеме; также у онкологов на вооружении есть методы локального воздействия на опухоль в виде радиочастотной термоаблации, криодеструкции, лазерной деструкции, электрохимического лизиса и т.п. При этом операбельность, по данным разных авторов, не превышает 10-15%. Причиной отказа от операции являются такие факторы, как внепеченочное распространение опухоли, наличие множественного, билобарного .поражения печени, вовлечение магистральных сосудов и протоков, наличие серьезной сопутствующей патологии, но эти противопоказания не являются абсолютными. При широком использовании современной предоперационной химиотерапии, эмболизации ветвей воротной вены, комбинации резекции печени и методов
7 локальной деструкции опухоли часть «неоперабельных» больных можно
подвергнуть хирургическому лечению, повысив резектабельность.
Пациенты, которым удалось выполнить резекцию печени по поводу
метастатического колоректального рака, имеют высокий риск развития
возврата заболевания - до 90% в течение 10 лет. Рецидив наиболее часто
возникает именно в печени (около 60%), риск особенно велик при наличии
' неблагоприятных признаков: билобарное и/или множественное поражение,
отсутствие капсулы, инфильтративный рост опухоли, отсутствие
лимфоцитарного вала вокруг опухоли, низкая дифференцировка опухоли,
неадекватные края резекции печени. С целью снижения риска рецидива
заболевания после вмешательства на печени возможно применение
дополнительного адъювантного лечения. В настоящее время хорошо
известны методы неоадъювантного и адъювантного лечения локальных и
местно распространенных форм рака толстой кишки в плане
комбинированного лечения. При этом, как правило, применяют лучевую
терапию на область опухоли и возможные пути регионарного
метастазирования и схемы химиотерапии с включением фторпиримидинов,
что позволяет улучшить отдаленные результаты.
Проведенное многоцентровое исследование (MOSAIC) по изучению
влияния системной химиотерапии в виде инфузии лейковорина и 5-
фторурацила (в сочетании с элоксатином или без последнего) в адъювантном
режиме по поводу рака толстой кишки II-III стадии показало, что
послеоперационная химиотерапия FOLFOX позволило улучшить отдаленные
результаты по сравнению со схемой LV5FU2. Трехлетняя безрецидивная
выживаемость 78,2% против 72,9% соответственно, р = 0,002. Аналогичные
результаты получены в исследовании NSABP С-07, в котором показано
преимущество схемы FLOX (двухчасовая инфузия оксалиплатина 85мг/м 1,
15, 29 дни в сочетании с еженедельным болюсным введением фторурацила и
двухчасовой инфузией лейковорина) по сравнению со схемой FULV
(лейковорин 500мг/м , фторурацил 500мг/м , еженедельно шесть введений,
8 две недели перерыв, всего 3 восьминедельных цикла) в адъювантной
химиотерапии рака ободочной кишки II-III стадии. Оценивалась
бессобытийная выживаемость, в группе FLOX относительный риск составил
0,81 (95% ДИ 0,69-0,94).
Применение химиотерапии после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака также возможно. Как правило, используются схемы на основе фторпиримидинов в виде внутривенных инъекций или инфузий, что . позволяет улучшить отдаленные результаты. Так, Portier G провел рандомизированное исследование, в котором оценивались общая и безрецидивная выживаемость больных с метастазами КРР после резекции печени в сочетании с послеоперационной химиотерапией (6 курсов по схеме 5-фторурацил, лейковорин) по сравнению с хирургическим лечением. Получено достоверно значимое преимущество комбинированного лечения в безрецидивной выживаемости, но улучшение общей выживаемости не достигло статистической значимости.
С появлением новых препаратов (иринотекан, оксалиплатин, ралтитрексед, таргетные препараты), которые успешно применяются для лечения распространенных форм рака толстой кишки, актуальны исследования по изучению их эффективности в адъювантном режиме.
Имеется большой опыт применения регионарной химиотерапии препаратами 5-фторурацил, FUDR по поводу метастазов колоректального рака в печени после их хирургического удаления, но при этом получены весьма противоречивые результаты.
Таким образом, несмотря на существенный прогресс в лечении больных метастатическим раком толстой кишки с поражением печени, резектабельность остается крайне низкой, а рецидив заболевания возникает у большинства. В связи с этим необходимо разработать новые подходы в лечении этого контингента пациентов, применяя, помимо резекции печени, методы локальной деструкции метастазов, интервенционные методики, а также адъювантную химиотерапию с использованием современных схем.
9 Цель исследования
Улучшение результатов хирургического лечения больных
колоректальным раком с метастатическим поражением печени с
использованием адъювантной химиотерапии.
Задачи исследования
1) Оценить результаты хирургического лечения больных раком толстой
кишки с метастазами в печени. Определить показания и противопоказания к
резекции печени, в том числе в комбинации с интервенционными
методиками и методами локальной деструкции.
Изучить результаты комбинированного лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печени с использованием адъювантной химиотерапии по схеме 5-фторурацил/лейковорин.
Оценить токсичность системной и регионарной адъювантной химиотерапии с применением оксалиплатина, лейковорина, 5-фторурацила после резекции печени в программе комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки.
4) Изучить влияние адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX на
отдаленные результаты комбинированного лечения больных с метастазами
колоректального рака в печени в зависимости от факторов прогноза.
Научная новизна исследования Разработана методика применения адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX для больных с метастазами колоректального рака в печени, в том числе — при внутриартериальном введении. На большом клиническом материале проанализированы результаты лечения в зависимости от вида: хирургическое лечение, хирургическое лечение в комбинации со стандартной химиотерапией (5FU/LV), хирургическое лечение в комбинации с послеоперационной химиотерапией FOLFOX. Показано преимущество комбинированного лечения перед хирургическим, особенно в группах с плохим прогнозом. Доказана безопасность регионарной химиотерапии с
10 использованием оксалиплатина после резекции печени (в том числе - после
обширной).
В случае применения адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX отмечена тенденция к улучшению трехлетней выживаемости в общей группе больных, а таюке при единичных и множественных метастазах. При синхронных метастазах колоректального рака в печени также показано преимущество адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX.
Кроме того, доказано улучшение показателей безрецидивной выживаемости при использовании в качестве послеоперационной химиотерапии FOLFOX (по сравнению со схемой 5FU/LV).
Практическая значимость исследования
Полученные данные могут быть использованы для улучшения результатов комбинированного лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени. Разработаны рекомендации по практическому применению химиотерапии по схеме FOLFOX в качестве адъювантного лечения таких пациентов после резекции печени.
Кроме того, показана целесообразность сочетания резекции' печени с методами интервенционной радиологии и локальной деструкции метастазов в комбинации с последующей химиотерапией при лечении пациентов с ' технически нерезектабельными метастазами рака толстой кишки в печени.
Форма внедрения результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях. Апробация диссертации состоялась 3 июня 2008 года на совместной научной конференции с участием хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения абдоминальной онкологии, отделения радиохирургии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, отделения проктологии, рентгенодиагностического отделения.
Классификация и факторы прогноза метастатического поражения печени при колоректальном раке
Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения больных с метастазами рака толстой кишки в печени необходим комбинированный подход с привлечением хирургов, химиотерапевтов, морфологов, специалистов по лучевой диагностике, интервенционных радиологов. Существуют несколько способов повысить резектабельность больных с метастазами в печени: неоадъювантная химиотерапия, эмболизация или лигирование, как правило, правой ветви воротной вены, выполнение двухэтапных операций, применение аблационных методик (радиочастотная термоаблация, криодеструкция или другие методы локального интервенционного воздействия на опухоль). Всё шире используется сочетание нескольких методов у одного пациента.
Объективный эффекта химиотерапии с использованием современных схем и препаратов (оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, бевацизумаб, эрбитукс) у больных с метастазами рака толстой кишки в печени получен в 82% (включая стабилизацию заболевания), частота полных и частичных ответов достигает 73%. При этом выполнить курабельную резекцию печени удается у 24-54% в группе первично неоперабельных больных с изолированным поражением печени [56, 111] и до 12,5 % с внепеченочными метастазами [22, 93].
Сочетание системной химиотерапии с регионарной может повысить эффективность противоопухолевого лечения, в том числе - в качестве предоперационного курса после неэффективной системной химиотерапии. Это продемонстрировал V.Boige в исследовании, в которое включил 44 больных с нерезектабельными метастазами рака толстой кишки в печени. У всех пациентов отмечено прогрессирование на фоне предшествующего системного лечения с применением оксалиплатина или иринотекана Пациентам дважды в месяц выполнялась двухчасовая внутрипеченочная инфузия оксалиплатина (100 мг/2) с внутривенным введением лейковорина и 5-фторурацила. Частота частичных регрессий составила 62%, 7 больных подверглись резекции печени (Ro), одному больному выполнена радиочастотная термоаблация [35]. N.Miyanari с соавторами подвергли резекции печени больных с технически нерезектабельными метастазами после проведения внутрипеченочной внутриартериальной химиоинфузии. Из 64 пациентов в операбельное состояние удалось перевести 16, все прооперированные больные получали адъювантную внутриартериальную химиотерапию до развития противопоказаний. Пятилетняя выживаемость в этой группе достигла 35,1% [83]. Предоперационная химиотерапия, проводимая условно-операбельным больным (системная или регионарная), направлена на уменьшение объема опухолевых узлов, что может улучшить условия для хирургического лечения. Эффективность предоперационной химиотерапии также является самостоятельным прогностическим фактором в группе больных с плохим прогнозом (например, при наличии множественных метастазов в печени, подозрении на внепеченочные метастазы), и в совокупности с другими, может служить критерием отбора пациентов на резекцию печени. [21, 25-26, 116]. Тем не менее, выполнение резекции печени после многократных курсов полихимиотерапии сопряжено с более высоким риском печеночной недостаточности в виду гепатотоксичности препаратов. В таких условиях применение схем, содержащих ингибиторы эндотелиального фактора роста сосудов, может привести к замедлению регенерации печеночной паренхимы и раны [40]. С целью избежания осложнений, связанных со специфическим воздействием антиангиогенных препаратов, рекомендуется соблюсти 4-8 недельный интервал между последним введением бевацизумаба и резекцией печени. Так B.Grunberger и T.Grunberger показали высокую эффективность и приемлемую безопасность схемы капецитабин/оксалиплатин/бевацизумаб в качестве неоадъювантной химиотерапии больных с изолированными резектабельными метастазами рака толстой кишки в печени. В качестве предоперационного лечения пятьдесят четыре пациента получали химиотерапию по схеме: капецитабин 3500 мг/м2/день 1-7 дни, оксалиплатин 85 мг/м2 - первый день, бевацизумаб 5 мг/кг - первый день. Перерыв две недели, всего шесть курсов (3 месяца), при этом последний курс химиотерапии проводили без авастина, чем достигался пятинедельный временной интервал между последним введением препарата и резекцией печени. Наиболее частые осложнения III-IV степени, которые отмечены авторами, следующие: периферическая нейропатия - в 13% случаев, диарея в 38%, нейтропения у 12% больных. Тромбоэмболические осложнения развились в 7% случаев. В 2% случаев диагностирована перфорация полого органа. Отмечено 11% полных морфологических ремиссий, общий ответ составил 74%. Резекция печени выполнена у 91% больных, в этой группе авторы не отметили увеличения частоты периоперационных осложнений по сравнению с группами больных с предоперационной химиотерапией без использования антиангиогенных препаратов. Не отмечено повышенной интраоперционной кровоточивости, частоты гемотрансфузий. Скорость восстановления функции печени была аналогичной. По данным компьютерной томографии, выполненной через три месяца после резекции печени, темп регенерации печени также не отличался в обеих группах [62-63] В некоторых других исследованиях также не отмечено статистических различий в частоте кровотечения и заживления операционной раны в группах больных, получавших химиотерапию с авастином или только химиотерапию - перед операцией с соблюдением интервала в 28 дней между применением бевацизумаба и хирургическим вмешательством [53]. Однако есть работы, в которых прослеживается увеличение частоты осложнений в группе больных, получавших химиотерапию перед резекцией печени [74]. В исследовании M.Karoui и соавторов показано, что применение предоперационной химиотерапии до 5 курсов увеличивает риск осложнений с 13,6% до 19,0%, а более 10 курсов - до 61% [69]. Ряд авторов описывают более высокую частоту таких осложнений, как кровотечение и развитие печеночной недостаточности, связанную с развитием так называемого синдрома синей печени, при котором происходят изменения, сходные с нарушениями при вено-окклюзионной болезни [48, 103], а также стеатоза с исходом в стеатогепатит и стеатоцирроз [27, 124].
Резекция печени после эмболизации правой ветви воротной вены
Манипуляция выполнялась в связи с небольшими размерами левой доли печени (при FRL менее 25-30%) с целью гипертрофии левой доли и увеличения объема остающейся паренхимы печени {future remnant liver volume), и, соответственно, - снижения риска послеоперационной печеночной недостаточности и летальности от этого осложнения. Перед процедурой выполняется возвратная сплено- и мезентерикопортонрафии с целью выбора направления пункции одной из крупных ветвей воротной вены, после чего решается вопрос о методе прямого контрастирования воротной вены. Прямая чрескожная чресселезеночная или чрескожная чреспеченочная портография применяем для уточняющей диагностики сосудистой анатомии воротной и селезеночной вены и планирования ПЭВВ. При трансселезеночном доступе пункция осуществлялась тонкой иглой Chiba 22 G под контролем УЗКТ, по средней подмышечной линии слева в 7-9 межреберье, строго по верхнему краю ребра. При появлении крови в игле производим пробное введение контрастного вещества. При подтверждении правильности положения иглы в ветвях селезеночной вены на проводнике выполняем замену пункционной иглы на интрадьюссер, через него и вводим катетер, обычно 5 F pigail или прямой (COOK). В зависимости от анатомии катетер по проводнику продвигаем в дистальный отдел селезеночной вены или в ствол воротной вены и выполняем прямую спленопортографию. Обычно через катетер вводим 25-30 мл контрастного вещества, со скоростью 7-8 мл/сек. Съёмка производится в режиме 1 или 2 снимка в секунду на протяжении от 10 до 20 секунд. При чреспеченочном доступе отличительной чертой является место выбора пункции ветвей воротной вены. При правом доступе пункцию выполняют по средней подмышечной линии справа в 8-9 межреберье строго по верхнему краю ребра, при левом - по переднем субксифоидном доступом. В остальном это процедура не отличается от предыдущей. Каждая эндоваскулярная методика сочетала в себе как диагностический, так и лечебный аспекты. Перед выполнением любого лечебного эндоваскулярного вмешательства проводились одна или несколько из выше . описанных диагностических методик.. После уточнения анатомии и при отсутствии противопоказаний, выполнялась эмболизация правой ветви воротной вены. Для этого верхушка катетера устанавливалась дистальнее места деления правой ветви воротной вены, чтобы предупредить рефлюкс эмболизирующего вещества. Если воротная вена имела рассыпной тип ветвления, то поочередно катетеризировалась каждая ветвь. После чего готовилась эмболизирующая взвесь и очень медленно вводилась в сосудистое русла до полного перекрытия периферических отделов. Высокая контрастность липиодола и РАБРОМ позволяла контролировать полноту заполнения материалом окклюзируемых ветвей воротной вены и визуализировать малейший рефлюкс, и при его наличии прекращать введение препарата с последующей коррекцией катетера. Для подтверждения нормальной проходимости ствола воротной вены и ее левой ветви выполняли контрольную портографию. С целью полной окклюзии сосудов использовались металлические спирали и фетровые эмболы, которые вводились после эмболизирующих смесей. Убедившись, что кровоток по правой ветви воротной вены отсутствует, введение эмболизирующих веществ прекращалось (рис. №2.6). При чресселезеночном доступе катетер или интродьюсер сразу не удалялись, а подтягивались по пункционному каналу, с фиксацией в этом положении примерно 15-20 минут, до достижения полного гемостаза. Эмболизация пункционного канала выполнялась при чреспеченочным доступе и при этом использовались фетровые эмболы. При обзорной рентгенографии на следующие сутки осуществляется контроль расположения эмболизата в системе правой воротной вены. Через три недели оценивается размер остающейся части печени, наличие и уровень кровотока по данным УЗКТ с ДК воротной вены и ее основных ветвей. Через 3-5 недель (в зависимости от результатов УЗКТ) пациентам выполняется КТ брюшной полости с целью оценки размеров гипертрофированной части печени, высчитывается/м/ш е remnant liver с помощью КТ - волюмометрии. При FRL более 25% и отсутствии метастазов в остающейся паренхиме решается вопрос о резекции печени. С 1997 года в отделении после резекции печени стали использовать послеоперационную химиотерапию. В общей сложности подобная химиотерапия проведена 311 больным. У 136 пациентов в качестве адъювантной терапии использовалась комбинация 5-фторурацила и лейковорина, у 149 применена комбинация оксалиплатина, 5-фторурацила и лейковорина. Остальные 26 пациентов в силу разных причин получили другие схемы химиотерапии с включением ралтитрекседа, капецитабина, иринотекана и бевацизумаба в различных режимах. Комбинация 5-фторурацила и лейковорина (5-фторурацил 600 мг/м2/сутки в виде 96 часовой инфузии, лейковорин 100 мг/м2 в день -струйно 1-4 дни, каждые 28 дней) использовалась до 2004 года, в дальнейшем применялся режим FOLFOX-6 в модификации отделения клинической фармакологии и химиотерапии ГУ РОНЦ (оксалиплатин 100 мг/м2 в виде двухчасовой инфузии на 5% декстрозе, лейковорин 200 мг/м2 57 двухчасовая инфузия, 5-фторурацил 400 мг/м2 болюсное -введение, с последующим введением 5-фторурацила 2400-3000 мг/м2 в виде 46-часовой инфузии). Химиотерапию начинали в сроки 2-8 недель после операции на печени. Первый курс проводили регионарно, в печеночную артерию через установленный под рентгенологическим контролем катетер. Последующие курсы вводили внутривенно (при наличии внепеченочных метастазов проводилась только системная химиотерапия). Катетеризация печеночной артерии и первый курс химиотерапии проводились после нормализации биохимических показателей (общий белок, альбумин, АлТ, АсТ, билирубин). Желчеистечение или желчный свищ без явлений системной воспалительной реакции не рассматривались нами как противопоказание к проведению химиотерапии. Причиной отсрочки начала лечения являлось наличие гнойно-септических осложнений и/или сохраняющиеся признаки печеночной недостаточности.
Осложнения в зависимости от объемов операции и наличия предоперационной химиотерапии
Осложнения после вмешательств на печени по поводу метастазов рака толстой кишки в печени выявлены в 131 случае (28,9%), погибло 16 человек (3,5%). Наиболее частое осложнение - печеночная недостаточность -развилось у 46 пациентов (10,1%), летальность составила 1,3% (6 пациентов). Ввиду того, что частота и характер осложнений находятся в зависимости от вида вмешательства, ниже представлены данные по непосредственным результатам хирургического лечения больных с метастазами колоректального рака в печени отдельно в группах с обширными (таблица 3.3) и экономными (таблица 3.4) резекциями печени.
При сравнении непосредственных результатов обширных и экономных операций на печени необходимо отметить большую частоту осложнений в первой группе - 36,2% против 16,2% (р 0,0001), и летальности - 4,5% и 0,6% (р=0,0063) соответственно, что объясняется, естественно, большим объемом операции. Как следует из таблицы 3.3, печеночная недостаточность является наиболее частым осложнением после обширной резекции печени - в 15% случаев, и именно это осложнение чаще всего является причиной смерти после операции (1,4%). Выше было отмечено, что 13 пациентам в качестве предоперационной подготовки была выполнена, эмболизация правой ветви воротной вены, в последующем выполнена резекция печени в объеме правосторонней гемигепатэктомии в стандартном или расширенном варианте. Случаев печеночной недостаточности и летальности в этой группе пациентов не было. После экономных резекций печеночная недостаточность отмечена в 1,8% случаев.
Желчеистечение и желчные свищи - второе по частоте осложнение при обширных резекциях печени- 29 пациентов (10,1%). При желчеистечении более 1 месяца осложнение трактуется как желчный свищ (18 пациентов). При экономных резекциях это осложнение встречается гораздо реже (2,4%, р=0,0012), что обусловлено значительно меньшей раневой поверхностью, и, соответственно, лучшим контролем желчестаза. Два летальных случая во время или после операции связаны с кровотечением в области операции. Следует отметить, что один смертельный исход в группе обширных вмешательств констатирован во время отработки методики гемигепатэктомии в 1994 году от массивного интраоперационного кровотечения из дефекта в стенке нижней полой вены. Еще одна пациентка погибла от кровотечения на 5-е сутки после расширенной правосторонней гемигепатэктомии в 2006 году. Причина кровотечения - дефект в культе средний печеночной вене, образовавшийся, по-видимому, в результате соскальзывая и миграции лигатуры с этого сосуда. После этого случая культи печеночных вен мы обрабатываем с прошиванием нерассасывающейся атравматичной нитью. В целом, массивное послеоперационное кровотечение в области операции (резецированной поверхности печени, крупные внепеченочные сосуды) относительно нечастое в специализированных клиниках, но грозное осложнение, которое может в кратчайшие сроки привести к летальному исходу, и следует предпринимать все меры, чтобы избежать его. Проанализировано влияние предоперационной химиотерапии на течение послеоперационного периода. Частота осложнений после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака одинакова в группах больных с предоперационной химиотерапией (29,7%) и без таковой (28,6%); таюке не отмечено влияния предоперационной химиотерапии на развитие такого послеоперационного осложнения, как печеночная недостаточность (таблица 3.5). Тем не менее, летальность от этого осложнения достоверно выше в случае проведения предоперационной химиотерапии (3,96 % против 0,57%, р=0,024). 71 Таким образом, предоперационная химиотерапия - фактор, повышающий риск развития фатальной печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. Общая летальность также выше в первой группе - 4,95% против 3,1%, но разница недостоверна (р=0,378). Как было отмечено выше, 31 пациент, помимо резекции печени, подвергся методам локального воздействия на метастазы - РЧА и/или криодеструкции. После операции погиб один пациент (3,2%) от перитонита вследствие несостоятельности толстокишечного анастомоза. Этому больному по поводу рецидива опухоли сигмовидной кишки с метастазами в печени выполнена экстирпация анастомоза с последующим восстановлением непрерывности кишечного тракта, а также правосторонняя гемигепатэктомия, дистальная резекция поджелудочной железы, спленэктомия, криодеструкция метастаза в Ш сегменте печени.
Влияние предоперационной химиотерапии на выживаемость
Нами изучены побочные эффекты химиотерапии с использованием 5-фторурацила и лейковорина с добавлением оксалиплатина и без него. В анализ вошли все больные, которым выполнена резекция печени с последующей послеоперационной химиотерапией по указанным выше схемам (285 пациентов) вне зависимости от радикальности выполненной операции, от наличия внепеченочных метастазов и от порядка вмешательства на печени (первичная резекция или повторная).
В таблице 3.8 отображена частота побочных эффектов у 149 больных, которым проведена послеоперационной химиотерапии с использованием режима FOLFOX. Осложнения развились у 86 больных (57,7%), однако в большинстве случаев они носили невыраженный и временный характер. Токсичность ПІ-IV степени была выявлена у 13 пациентов (8,7%). Наиболее часто отмечалась нейротоксичность - у 78 пациентов (52,3%), но только у 5 (3,4%) она достигла III-IV степени. У одной больной (0,7%) после шести курсов адъювантной химиотерапии парестезия и отсутствие чувствительности нижних конечностей сохраняется более одного года, у остальных проявления , периферической нейропатии носили временный характер. Гастроинтестинальная токсичность (в основном, в виде тошноты и рвоты) была вторым по частоте осложнением, а ее проявления Ш-IV степени отмечены у 8 больных (5,4%), при этом диарея отмечена в 8 случаях (5,4%), третьей степени - у одной пациентки (0,7%). Гепатотоксичность развилась у 23 больных (15,4%), но только у одного пациента осложнение имело III степень тяжести (0,7%). Этому больному, страдающему неконъюгированной гипербилирубинемией, до резекции печени было проведено 10 курсов химиотерапии с включением оксалиплатина по поводу солитарного метастаза рака прямой кишки с положительной динамикой. Гематологическая токсичность, в первую очередь, нейтропения и тромбоцитопения, выявлены у 26 пациента (17,4%), третей степени - у шести (4,0%). Гнойно-воспалительные осложнения отмечены у шести больных, у трех - III-IV степени. В группе больных (п=136) с послеоперационной химиотерапией по схеме фторурацил/лейковорин осложнения развились у 17 пациентов (12,5%), токсичность III-IV степени отмечена у 6 пациентов (4,4%). В одном случае (0,73%) лечение прекращено в связи с тромбоэмболией ветвей легочной артерии (таблица 3.8). При сравнении частоты развития токсических эффектов в зависимости от схемы химиотерапии отмечается ее значительное увеличение в группе больных, получавших FOLFOX-6 (р 0,0001). Достоверно чаще выявлялись периферическая нейропатия и гематологическая токсичность. Нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта также преобладали у пациентов, которым проведена химиотерапия по схеме FOLFOX, при этом диарея III степени встречалась одинаково часто в обеих группах. Следует отметить, что большинство осложнений во время проведения химиотерапии как по схеме FOLFOX, так и по схеме FU/LV, были быстро купированы, летальных случаев во время проведения химиотерапии отмечено не было. Отказано в продолжении адъювантного лечения в группе послеоперационной химиотерапии с использованием оксалиплатина из-за развития токсических эффектов четырем пациентам (2,7%). У одной пациентки после второго курса выявлена абсцедирующая пневмония с развитием выраженной клиники системного воспаления, которое потребовало длительной антибактериальной терапии. У двух других пациентов лечение было прекращено в связи с развитием выраженной гематологической токсичности. Еще у одного больного лечение прекращено в связи с тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии после второго курса химиотерапии. 3.5 Резюме В специализированной клинике резекция печени по поводу метастазов рака толстой кишки является относительно безопасной процедурой с летальностью 3,5%. Осложнения и летальность выше в группе обширных резекций. Наиболее частым осложнением является печеночная недостаточность, формирование желчных свищей, гематом и абсцессов в области резекции печени. Кровотечение из паренхимы печени или крупных внепеченочных сосудов (нижняя полая вена, устья печеночных вен) остается грозным осложнением, которое в короткие сроки может привести к летальному исходу. Сочетание аблационных методик с резекцией печени не увеличивает число осложнений, позволяя при этом повысить операбельность. В группе больных, которым выполнена предоперационная механическая эмболизация правой ветви воротной вены, не отмечено ни одного случая печеночной недостаточности. В случае проведения предоперационной химиотерапии не отмечено увеличения частоты послеоперационных осложнений, однако в этой группе достоверно выше летальность от печеночной недостаточности. У пациентов, которым проведена послеоперационная химиотерапия по схеме FOLFOX, достоверно чаще выявлялись прогностически неблагоприятные факторы: билобарное поражение печени, множественные метастазы, внепеченочное распространение, и соответственно, таким пациентам выполнялся больший объем операции.
С добавлением к схеме оксалиплатина увеличивается частота побочных эффектов, тем не менее, адъювантная химиотерапия по схеме FOLFOX, в том числе внутриартериально, может применяться у пациентов после резекции печени вне зависимости от объема вмешательства. Гепатотоксичность развилась в 15,4% случаев, III степени - у одного пациента. Наиболее частое осложнение - периферическая нейропатия (52%). Большинство осложнений носили временный характер и были купированы. Летальных случаев во время проведения химиотерапии отмечено не было. В связи с развитием побочных эффектов лечение прекращено пяти пациентам (четырем - в группе, получавших FOLFOX, одному - 5FU/LV). Клинический, лабораторный и инструментальный, контроль необходим для своевременного выявления и купирования осложнений, а также для коррекции доз препаратов при планировании последующих курсов.
