Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Эпидемиология ГЦР 9
1.2. Факторы риска развития ЩР 12
1.3. Диагностика цирроза
1.3. Диагностика гцр 21
1.4. Методы лечения ГЦР 22
1.6. Лекарственное лечение ГЦР 25
1.6.1 Виды лекарственной терапии до сорафениба 25
1.6.2 Направленная молекулярная терапия 27
1.6.3 Сорафениб в лечении ГЦР 29
1.6.4 Другие таргетные препараты, изучавшиеся при распространенном ГЦР 35
Глава 2. Материалы и методы 40
2.1. Характеристика больных 40
2.2. Методы обследования 41
2.3. Статистический анализ 43
Глава 3. Результаты
3.1. Распространенность факторов риска развития ГЦР в российской когорте паицентов 45
3.2 Сорафениб в качестве I линии химиотерапии в российской когорте пациентов с ГЦР 53
3.2. Характеристика больных 53
3.2.2.Нежелательные явления 57
3.2.3.Эффективность сорафениба 66
ЗА.Сравненние эффективности сорафениба у больных с ГЦР в двух когортах: Россия иГвропа 73
34.1. Характеристика больных 73
3.4.2. Эффективность лечения 80
Заключение 83
Выводы 89
Практические рекомендации 91
Литература 92
- Факторы риска развития ЩР
- Виды лекарственной терапии до сорафениба
- Статистический анализ
- Сорафениб в качестве I линии химиотерапии в российской когорте пациентов с ГЦР
Факторы риска развития ЩР
Независимыми факторами риска развития ГЦК признаны мужской пол, возраст, курение, повышенная масса тела, инсулинорезистентность и такие сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет и др. Как правило, заболеваемость ГЦК напрямую зависит от продолжительности, тяжести и стадии заболевания печени. В 70-90% случаев ГЦК развивается на фоне цирроза печени. Инфекция вирусом гепатита В (HBV) и гепатоцеллюлярная карцинома
Высокая распространенность гепатита В объясняет наибольшую заболеваемость ГЦК в странах Африки и Азии. Результаты проспективных исследований Beasley et al. показали, что заболеваемость ГЦК в такой популяции ежегодно возрастает на 0,5%, а среди пациентов с циррозом печени вирусной В этиологии - на 2,5%. В целом, вероятность развития ГЦК у инфицированных вирусом гепатита В больных в 100 раз выше, чем в общей популяции.
По данным различных авторов, на сроки развития опухоли у больных HBV значительное влияние оказывают наличие HBeAg, высокая вирусная нагрузка ( 100000 копий\мл) и генотип вируса HBV. Доказано, что проведение противовирусной терапии у больных с HBV инфекцией влияет на показатели заболеваемости первичным раком печени. Исследования на Тайване показали, что заболеваемость ГЦК в популяции больных с HBV (anti-HBe положительных), которым проводилось лечение интерфероном, была значительно ниже по сравнению с группой больных, среди которых противовирусная терапия не проводилась. Кроме того, результаты других исследований показали, что лечение ламивудином больных с циррозом печени вирусной В этиологии значимо снижало заболеваемость ГЦК. В среднем ГЦК развивается через 20-30 лет течения HBV инфекции и формируется в 70-90% случаев уже на стадии цирроза печени.
Механизм канцерогенеза при инфекции HBV изучен не до конца. Известно, что опухоль развивается на фоне длительно протекающего воспаленя в ткани печени, сопровождающегося ускоренной регенерацией гепатоцитов. Внедрение вирусной ДНК приводит к возникновению точечных мутаций, де-леций и транслокаций в различных локусах и, в то же время, повышает восприимчивость ДНК клеток к факторам внешней среды. Активная репликация вирусной ДНК напрямую стимулирует злокачественную трансформацию, увеличивая вероятность включения вирусных генов в локусы, где расположены как клеточные проонкогены, так и гены, отвечающие за опухолевую супрессию. Возможно также, что вирус влияет на их регуляторные механизмы, что приводит к нарушению стабильности генома гепатоцитов. Инфекция вирусом гепатита С (HCV) и гепатоцеллюлярная карцинома
Воздействие вируса гепатита С на ткань печени аналогично таковому при HBV-инфекции и выражается в развитии фиброза и цирротических изменений. Значительную роль, как и при HBV инфекции, играет возраст пациента к моменту инфицирования, а также мужской пол, курение, употребление алкоголя, коинфекция вирусом гепатита В, сопутствующие заболевания. РНК вируса гепатита С не спосособна встраиваться в геном клеток печени, поэтому как возможный механим развития опухоли рассматривается помимо цирроти-ческой трансформации, еще и торможение вирусом апоптоза, направленного на элиминацию клеток с поврежденной ДНК. Последние исследования выявили, что после проведения противовирусной терапии, при получении устойчивого вирусологического ответа было отмечено значительное уменьшение риска развития ГЦК, как и в случае HBV-инфекции.
Стоит обратить внимание на тот очень важный факт, что снижение заболеваемости ГЦК было отмечено и в группе пациентов, среди которых про тивовирусная терапия не привела к формированию устойчивого вирусологического ответа. Коинфекция ВИЧ
Еще одним отрицательным прогностическим фактором, влияющим на развитие ГЦК у пациентов, инфицированных вирусами гепатитов В и С, служит коинфекция ВИЧ. У таких пациентов наблюдается более стремительное прогрессирование заболевания печени. На стадии цирроза данная группа больных также имеет более высокий риск развития опухоли печени. Пол пациента и гепатоцеллюлярный рак
По данным различных авторов соотношение заболевших мужчин и женщин колеблется от 4:1 до 2:1. Более высокий уровень заболеваемости среди мужчин ранее связывали исключительно с более частым инфицированием вирусами гепатита В и С, более частым употреблением алкоголя, курением, чаще встречающимся ожирением. Несколько исследований, проведенных на Тайване и в других странах, показали, что существует прямая зависимость между уровнем тестостерона в крови больных, инфицированных вирусом гепатита В, и заболеваемостью ГЦК. Кроме того, последние экспериментальные данные доказывают влияние эстрогенов на снижение степени действия повреждающих агентов на ткань печени. В недавнем исследовании Naugler et al. изучалась мышиная модель ГЦК, развитие которой индуцировалось введением диэтил-нитрозамина. Данное вещество приводит к повреждению печени, что проявляется апоптозом и клеточной смертью, за чем следует активная пролиферация. Рис. 1. Через несколько месяцев от воздействия на печень диэтилнитрозами-ном в 100% случаев у особей мужского пола и лишь в 30% случаев у особей женского пола сформировалась ГЦК. Naugler et al. объясняют этот факт про-тективным влиянием эстрогенов. Ключ к этому механизму - уровень провос-палительного цитокина ИЛ-6 после введения диэтилнитрозамина. Авторы показали, что после введения данного вещества у мышей мужского пола отмечались более высокие значения сывороточных трансаминаз, был более выражен апоптоз и клеточная пролиферация в сравнении с особями женского пола. Вве дение самцам эстрогенов снижало уровень трансаминаз до такового у самок, а овариоэктомия у самок приводила к повышению АЛТ и ACT до уровня самцов.
Авторы показали, что добавление эстрогенов к купферовским клеткам, изолированным из ткани печени, уменьшает транскрипцию гена ИЛ-6 после экспозиции их некротизированным гепатоцитам. Таким образом, высказано предположение об эстроген-опосредованном уменьшении продукции ИЛ-6 купферовскими клетками с уменьшением риска развития рака у мышей-самок. Возраст пациента и гепатоцеллюлярный рак
Общепризнано, что показатели заболеваемости ГЦК кореллируют с длительностью заболевания печени. Учитывая, что одним из важнейших факторов риска развития ГЦК служит инфекция вирусами гепатитов В и С, на возраст заболевших ГЦК влияет путь передачи вируса и возраст на момент инфицирования. В Японии, где заражение гепатитом С происходит в среднем и зрелом возрасте, средний возраст заболевших ГЦК составляет 70-80 лет. В странах Азии и Африки, где более распространена инфекция вирусом гепатита В и вертикальный путь передачи от матери к ребенку, средний возраст больных значительно меньше и составляет 40-50 лет.
В последнее время отмечена тенденция к уменьшению возраста заболевших ГЦК, который в настоящее время колеблется от 45 до 60 лет. Заболеваемость ГЦК в популяции, средний возраст в которой составил 70 лет, увеличивалась на 1 % ежегодно.
Виды лекарственной терапии до сорафениба
В период с 2009 г. по 2012 г. в исследование было включено 596 больных с морфологически верифицированным ГЦР, 448 из которых проходили лечение в отделениях ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, первом МГМУ им И.М. Сеченова и других специализированных клиниках России и 148 пациентов - в клинике Австрии. Нерандомизированный сравнительный анализ российской и австрийской когорт был проведен в рамках международного сотрудничества с отделением гастроэнтерологии и гепатологии университетской клиники Вены под руководством профессора Маркуса Пэка-Радосавлевича. При этом 130 из 448 российских пациентов и 148 австрийских пациентов получали терапию со-рафенибом в качестве первой линии химиотерапии. Характеристика пациентов во всех когортах представлена в таблице 2.
У большинства пациентов была проведена оценка наличия факторов риска развития ГЦР: определялся HBsAg (скрининговый маркер HBV-инфекции), антитела к вирусу гепатита С (скрининговый маркер HCV-инфекции). Стадия поражения печени (выраженный фиброз и цирроз печени (ЦП)) оценивалась косвенно по клиническим и лабораторно-инструментальным признакам портальной гипертензии (ПГ), включая индекс APRI (AST platelet ratio index), при этом пациенты с опухолевым тромбозом исключались из данного анализа.
Общее состояние больных оценивалось по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, 0-4 балла), стадия опухолевого процесса - по TNM (Tumour Node Metastasis, AJCC 2010) и BCLC (Barcelona Clinical Liver Cancer staging) классификациям, функциональное состояние печени - по классу Child-Pugh.
Лечение мультикиназным ингибитором сорафенибом было проведено 278 пациентам с ГЦР (из них 130 пациентов из России и 148 пациентов из Австрии) в начальной дозе 400 мг 2 раза в день внутрь ежедневно непрерывно до про-грессирования или развития тяжелой токсичности. Эффективность лечения оценивали по четырем параметрам: 1) частота ремиссий, 2) контроль роста опухоли, 3) время до прогрессирования (ВДП), 4) общая выживаемость (ОВ). До начала терапии сорафенибом план обследования больного включал в себя: сбор жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, развернутый биохимический и общий анализы крови, коагулограмма, общий анализ мочи, определялся уровень онкомаркер АФП сыворотки крови, выполнялось ЭКГ. До начала лечения и каждые последующие 1,5-2,0 месяца приема препарата у пациентов в российской когорте и 2,5-3,5 месяца в австрийской когорте проводилось контрольное обследование: КТ и/или МРТ брюшной полости с в/в контрастированием, рентгенологическое исследование грудной клетки. В случае поражения костей скелета выполнялось радиоизотопное исследование костной системы. Всем пациентом до начала системной терапии выполнялась эндоскопическа гастро-дуоденоскопия (ЭГДС) для оценки наличия и степени выраженности варикозного расширения вен пищевода.
Ответ опухоли на лечение оценивался в соответствии с критериями RE-CIST (версия 1.1). Полный ответ определялся как исчезновение всех имеющихся проявлений опухолевого процесса. Частичный эффект - уменьшение контрольных очагов на 30% и более. Стабилизация процесса - изменение размеров суммы контрольных очагов в пределах между 30% уменьшения и увеличения на 20% суммы контрольных очагов при отсутствии новых метастатических очагов. Прогрессирование процесса - увеличение суммы контрольных очагов на 20% и более и/или появление новых метастатических очагов. Контроль над опухолью - совокупность полного, частичного ответа и стабилизации процесса по данным 2 контрольных обследований.
В случае прогрессирования опухолевого процесса специфического лечения пациентам не назначалось. У всех пациентов была прослежена общая выживаемость.
Общая выживаемость была оценена в зависимости от таких факторов прогноза, как возраст, пол, стадия по шкале ECOG, наличие вирусных гепатитов В и С, ПГ, стадии процесса по BCLC и класса функционального состояния печени по Child-Pugh. Сравнена также эффективность сорафениба в сопоставимых подгруппах пациентов российской и австрийской когорт. Нежелательные явления (НЯ) при применении сорафениба оценивали по стандартной шкале токсичности СТС АЕ (версия 3.1). Основными проявлениями токсичности были кожные высыпания, ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), диарея, артериальная гипертензия. При диарее, кожной сыпи, ЛПС или артериальной гипертензии II ст. лечение прерывали и назначали соответствующую симптоматическую терапию; при уменьшении степени проявления нежелательных явлений до I ст. или их исчезновении прием препарата возобновлялся в той же дозе. В случае токсичности III ст. выполнялся перерыв в лечении, далее производилось снижение дозы препарата.
Непосредственная эффективность, время до прогрессирования (ВДП) и общая выживаемость (ОВ) были оценены у всех пациентов, получавших сора-фениб. ВДП рассчитывали как время от момента начала приема сорафениба до подтвержденного радиологически (КТ, МРТ) прогрессирования заболевания. ОВ определялась как время от начала лечения сорафенибом до смерти или последнего контакта с пациентом. Кривые выживаемости построены с помощью метода Kaplan-Meier и сравнены с помощью logrankest.
Изучено влияние таких факторов прогноза на эффективность терапии сорафенибом, как возраст, пол, стадия по шкале ECOG, наличие вирусных гепатитов В и С, макрососудистой инвазии и внепеченочного распространения опухолевого процесса, стадия по BCLC и функциональный класс по Child-Pugh, исходный уровень АФП, АЛТ и ACT в объединенной группе российских и австрийских больных (п=278) с помощью одно факторного и многофакторного анализа.
Прогностическая значимость влияния на ОВ каждого из нижеуказанных факторов была оценена с помощью однофакторного анализа (logrankest): возраст ( 65/65 лет), пол (м/ж), этиология (вирусная/невирусная), макрососудистая инвазия (есть/нет), внепеченочное распространение (есть/нет), ECOG (0/ 1),
TNM-стадия (I-IIIB/IIIC-IV), уровень ос-ФП ( 125/ 125 Ед/мл), класс по Child Pugh (А/В/С), исходный уровень ACT ( 100/ 100 МЕ/л), исходный уровень АЛТ ( 100/ 100 МЕ/л). Для каждого показателя при отсутствии данных больные исключались из однофакторного анализа. Показатели, при которых при од-нофакторном анализе было достигнуто значение р 0,1, были включены в многофакторный анализ. Много факторный анализ был выполнен с помощью пропорциональной регрессионной модели Кокса. Для каждого показателя при отсутствии данных больные исключались из многофакторного анализа. Значение р 0,05 расценивалось как статистически значимое.
Статистический анализ
Эффект терапии сорафенибом был оценен у 121 (93%) из 130 пациентов, получавших лечение в специализированных клиниках России. У 9 больных (6,9%) эффект не был оценен в связи с гибелью пациентов до проведения первого контрольного обследования. Частичный эффект (ЧЭ) достигнут у 6 пациентов (4,6%). Стабилизация процесса (СП) наблюдалась у 91 пациента (70,0%), прогрессирование процесса (ПП) - у 24 пациентов (18,5%), Контроль роста опухоли (ЧЭ + СП) составил 74,6%.
Пациенты принимали сорафениб до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Медиана длительности приема сорафениба составила 4,2 (95% С1, 2,5-5,9) месяца. Медиана ВДП (п=121) составила 5,2 (95% С1, 3,7 - 6,8) месяца. Медиана ОВ во всей группе пациентов (п=130) составила 10,9 (95% О, 7,6-14,2) месяцев; 1-, 2- и 3-хлетняя выживаемость составили 45,7%, 26,0% и 18,8% соответственно (Рис. 12).
Мы проанализировали влияние различных клинических факторов на эффективность лечения сорафенибом, включая возраст, пол, вирусную этиологию, ECOG, стадию по BCLC, класс по Child-Pugh и наличие признаков пор тальной гипертензии. В оценку выживаемости вошли все 130 пациентов с ГЦР, получавших сорафениб (Таб. 11).
Общая выживаемость не зависела от возраста и пола пациентов. Медиана ОВ у пациентов младше (п=101; 78%) и старше 65 лет (п=29; 22%) составила 11,2 мес. и 8,6 мес. (р=0,48) соответственно. При оценке ОВ в зависимости от пола пациентов медиана ОВ составила 8,8 мес. среди мужчин (п=91; 70%) и 12,0 мес. среди женщин (п=39; 30%), разница не достоверна (р=0,48).
Общее состояние пациентов на момент начала терапии достоверно влияло на их продолжительность жизни: медиана ОВ у больных с ECOG 0-1 соста вила 12,0 мес. против 1,9 мес. в группе с ECOG 2, разница статистически достоверна (р 0,0001) (Рис 13).
При оценке ОВ в зависимости от стадии по BCLC получена статистически достоверная разница между двумя подгруппами, пациенты группы BCLC В (п=23, 18%), жили достоверно дольше (р=0,04), чем при исходной стадии С (п=107, 82%) медиана ОВ составила 16,5 и 8,8 месяцев соответственно (Рис. 14).
Общая выживаемость в зависимости от стадии BCLC. При этом статистически значимых различий во времени до прогрессировать между группами получено не было: медиана ВДП составила 5,6 и 5,1 месяцев соответственно (р=0,52) (Рис. 15).
Наличие клинико-инструментальных признаков портальной гипертензии не показало статистически достоверного влияния на продолжительность жизни пациентов с ГЦР на фоне терапии сорафенибом (р= 0,45). Медиана ОВ больных при сопутствующем циррозе (п=78, 60%) составила 9,8мес, при отсутствии цирроза (п=52, 40%) 12,0 мес. (Рис. 16).
Общая выживаемость в зависимости от наличия или отсутствия цирроза. Продолжительность жизни пациентов с ГЦР в нашей когорте статистически значимо отличалась в зависимости от функционального состояния печени по классу Child Pugh. Медиана OB у больных с функциональным состоянием печени класса А по Child-Pugh (п=115, 88%) составила 11,9 мес. а у больных с классом В по Child-Pugh (п=15, 12%) 3,5 мес. соответственно. Разница статистически достоверна (р= 0,02) (Рис. 17).
Общая выживаемость в зависимости от вирусной этиологии ГЦР. Как и ожидалось, пациенты, ответившие на лечение сорафенибом или имеющие стабилизацию процесса, жили достоверно дольше пациентов, с про-грессированием на фоне терапии. Медиана ОВ у больных с частичным эффектом (п=6), со стабилизацией процесса (п=91) и с прогрессированием (п=24) составила 23 мес, 13,5 мес. и 4,0 мес, соответственно. Разница статистически достоверна между группой пациентов со стабилизацией процесса и прогрессированием (р 0,0001) (Рис. 20). У 9 пациентов эффект от лечения оценен не был, в связи с чем эти случаи не вошли в данный анализ.
При оценке продолжительности приема сорафениба в этих двух группах было показано, что медиана продолжительности приема сорафениба была сопоставима в двух подгруппах и составила 7,0 мес. у пациентов с модификацией дозы препарата и 6,1 мес. в группе пациентов без модификации дозы. Интересно, что большинство пациентов в обеих группах прекращали лечение в связи с прогрессирование заболевания, что означает, что пациенты в группе с редукцией и/или перерывом в лечении жили значительно дольше после прекращения лечения (медиана ОВ составила 15,8 мес), чем те, которым редукция не выполнялась (медиана ОВ составила 8,8 мес).
Нами были проанализированы исходные характеристики пациентов в обеих подгруппах и получено, что в группе с редукцией и/или перерывом в приеме сорафениба (п=54) имелась несколько большая распространенность опухолевого процесса и признаков портальной гипертензии, чем в группе без модификации дозы препарата, при этом функциональное состояние печени по Child-Pugh было лучше в группе пациентов с модификацией дозы сорафениба, что могло сыграть решающую роль в продолжительности жизни этих пациентов (табл. 12).
Заключение Таким образом, медиана общей выживаемости и времени до прогресси-рования на фоне приема сорафениба в российской когорте пациентов (130 пациентов) составила 10,9 мес. и 5,2 мес, соответственно. Больные ГЦР со стадией В по BCLC, с функциональным состоянием печени класса А по Child-Pugh и функциональным статусом ECOG 0-1 жили достоверно дольше. Статистически значимой разницы в общей выживаемости на фоне терапии сорафенибом при оценке по полу (р=0,26), возрасту (р=0,48) и наличию вирусных гепатитов (р=0,056) получено не было, что подтверждает возможность проведения противоопухолевой терапии независимо от возраста и наличия вирусного гепатита. Не получено статистически значимой разницы в выживаемости в зависимости от наличия клинико-инструментальных признаков портальной гипертен зии/цирроза (р=0,45), что может быть следствием гиподиагностики цирроза у наших пациентов. Пациенты с редукцией и/или перерывом в приеме сорафениба жили достоверно дольше, чем те, которым редукция не требовалась.
Сорафениб в качестве I линии химиотерапии в российской когорте пациентов с ГЦР
Статистически значимых различий в общей выживаемости больных на терапии сорафенибом при оценке по полу (р=0,26), возрасту (р=0,48) и наличию вирусных гепатитов (р=0,056) не получено, что подтверждает возможность проведения противоопухолевой терапии независимо от возраста и наличия вирусного гепатита.
При анализе токсичности сорафениба были получены результаты, схожие с исследованием SHARP. Сорафениб обладает приемлемым и предсказуемым спектром токсичности, модификация дозового режима позволяет управлять степенью выраженности токсичности. В целом, у 82% больных наблюдались какие-либо побочные эффекты препарата. Преобладала кожная токсичность (39-44%) и диарея (45%). Чаще всего эти токсические реакции 2-3 степени были клинически значимыми: у 37% больных потребовалась редукция дозы препарата. При своевременном или профилактическом назначении симптоматической терапии (кремы с мочевиной местно, антигистаминные препараты) по поводу кожной токсичности, часто удавалось предотвратить необходимость перерыва в приеме или редукции дозы сорафениба.
Повышение артериального давления отмечалось у трети больных, однако только у 3 (2%) больных доза сорафениба была уменьшена. В остальных случаях артериальная гипертензия купировалась адекватной гипотензивной терапией.
Больные хроническим вирусным гепатитом В с момента начала системной химиотерапии получали противовирусное лечение аналогами нуклеозидов (энтекавир 0,5 или 1мг/сут) на протяжении всего времени химиотерапии. Это обусловлено более частым развитием фульминантного течения при гепатите В и отсутствием значимых побочных действий противовирусной терапии. При хроническом вирусном гепатите С, напротив, назначение противовирусной терапии не показано ввиду редкой декомпенсации его течения и выраженной токсичности лечения. При наличии биохимической активности вирусного гепатита (повышенном уровне трансаминаз), пациентам может быть рекомендована симптоматическая терапии (фосфоглив 2,5-5мг х 1р/день в/в струйно или 5мг х 3 раза в день внутрь длительно).
В третьей части работы В нашем исследовании мы провели ретроспективный сравнительный анализ эффективности сорафениба у больных с распространенным ГЦР в России и Австрии, получавших лечение в условиях реальной клинической практики. Оценивая исходные характеристики больных распространенным ГЦР в РФ и в Австрии, обращает на себя внимание, что терапия мультикиназным ингибитором сорафенибом в Австрии назначалась больным ГЦР с большей распространенностью опухолевого процесса и большей тяжестью заболевания печени, что при средней равной продолжительности применения сорафениба (около четырех месяцев) отразилось на ОВ.
Так, в целом, медиана ОВ на фоне терапии сорафенибом была выше в российской когорте больных по сравнению с австрийской группой. Однако при оценке ОВ и ВДП в сопоставимых по функциональному состоянию печени и распространенности опухолевого процесса подгруппах больных, результаты не отличались в российской и австрийской когортах и были сопоставимы с результатами исследования SHARP в группе больных класса А по Child-Pugh.
Непосредственный эффект лечения был одинаковым и составил 5% в Российской Федерации и 4,3% в австрийской когорте. Однако частота стабилизации (75,2% и 51,1% соответственно) была значительно больше в российской когорте, также как и контроль над опухолевым процессом или клиническая эффективность (80,2% и 55,4% соответственно) (р 0,0001). В то же время при сравнительном анализе сопоставимых по прогностическим факторам подгруппах больных одинаковыми были показатели ВДП и ОВ при равной продолжительности приема сорафениба, что позволяет предположить, что лучшие результаты лечения сорафенибом в Российской Федерации могут быть объяснены достоверно значимой разницей в возрасте, функциональном состоянии печени, наличии макрососудистой инвазии в пользу российских пациентов, а также наличия пациентов со стадией D по классификации BCLC (12%) в австрийской когорте больных.
С другой стороны, отличия в эффективности сорафениба в двух когортах могут быть объяснены значимой разницей в частоте проведения радиологической оценки эффекта на фоне терапии сорафенибом (каждые 1,5-2 месяца с момента начала приема сорафениба в российской когорте и каждые 2-4 месяца - в австрийской когорте), принимая во внимание, что прогрессирование онкологического процесса наблюдается чаще с течением времени.
При проведении однофакторного анализа зависимости ОВ на фоне терапии сорафенибом от различных факторов прогноза в объединенной группе больных, была получена статистически значимая разница в медиане ОВ в зависимости от: возраста больных, наличия макрососудистой инвазии, внепеченоч-ного распространения, функционального состояния печени по Child-Pugh, уровня ос-ФП, АЛТ и ACT; на ОВ не влияли такие факторы прогноза, как пол и этиологии заболевания (вирусная/невирусная).
Для определения независимых прогностических факторов нами был проведен многофакторный анализ в объединенной группе больных, по данным которого оказалось, что к факторам, негативно влияющим на выживаемость больных распространенным ГЦР на фоне терапии сорафенибом, относятся возраст старше 65 лет, наличие макрососудистой инвазии и внепеченочного распространения опухолевого процесса, высокий уровень ос-ФП и ACT, а также наличие суб- и декомпенсированной функции печени. Наши данные согласуются с данными других авторов. Обращает на себя внимание очень низкая продолжительность жизни больных с распространенным ГЦР с ЦП класса В по Child-Pugh - медиана ОВ составила только 3,5 мес. При этом, следует отметить, что в течение первых нескольких недель приема сорафениба у данных больных наблюдалось нарастание декомпенсации функции печени, и больные погибали от проявлений декомпенсации ЦП раньше, чем от прогрессирования онкологического процесса.
