Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Эпидемиология гцр 9
1.2. Факторы риска развития гцр .12
1.3. Диагностика цирроза 16
1.3. Диагностика гцр 21
1.4. Методы лечения гцр 22
1.6. Лекарственное лечение гцр 25
1.6.1 Виды лекарственной терапии до сорафениба 25
1.6.2 Направленная молекулярная терапия 27
1.6.3 Сорафениб в лечении гцр 29
1.6.4 Другие таргетные препараты, изучавшиеся при распространенном гцр 35
Глава 2. Материалы и методы 40
2.1. Характеристика больных 40
2.2. Методы обследования 41
2.3.Статистический анализ 43
Глава 3. Результаты 45
3.1. Распространенность факторов риска развития ГЦР в российской когорте паицентов 45
3.2 Сорафениб в качестве I линии химиотерапии в российской когорте пациентов с ГЦР 53
3.2.1Характеристика больных 53
3.2.2.Нежелательные явления 57
3.2.3.Эффективность сорафениба 66
3.4.Сравненние эффективности сорафениба у больных с ГЦР в двух когортах: Россия и Европа 73
34.1. Характеристика больных 73
3.4.2. Эффективность лечения 80
Заключение 83
Выводы 89
Практические рекомендации 91
Литература 92
- Диагностика цирроза
- Другие таргетные препараты, изучавшиеся при распространенном гцр
- Статистический анализ
- Сравненние эффективности сорафениба у больных с ГЦР в двух когортах: Россия и Европа
Диагностика цирроза
Цирроз печени является морфологическим диагнозам, который устанавливается по результат гистологического исследования биоптата печени по шкале METAVIR(6, 46) . Биопсия печени На сегодняшний день является "золотым стандартом" диагностики заболеваний печени. Эта процедура используется для мониторинга морфологической картины печени в протоколах всех исследований и официально рекомендована к применению. Она позволяет определить степень воспаления печени, картину ее повреждения и стадию фиброза, а также сопутствующие болезни печени: жировой гепатоз печени (стеатоз или стеато-гепатит), алкогольный гепатит. Возможность детального определения степени фиброзных изменений в печени очень важна и для оценки темпов развития гепатита. В процессе биопсии при помощи специальной иглы получают кусочек печени диаметром около 1 мм и длиной около 1,5-3 см. Процедура проходит под местным обезболиванием и под контролем УЗИ, так, что врач, проводящий исследование, может контролировать ход иглы. Это позволяет сделать манипуляцию безопасной, т.к. исключает возможность повреждения сосудов и желчных ходов.
Для оценки морфологической картины используются различные бальные системы. Степень активности хронического гепатита чаще всего оценивают полуколичественным гистологическим индексом активности (МГА), известным также как система Кноделля (балльная оценка разных компонентов повреждения). Однако следует отметить, что лишь первые три составляющие отражают степень активности, тогда как четвертая — стадию процесса (табл.1)
Подводя итог, можно отметить, что биопсия имеет преимущества над другими методами, т.к. наиболее достоверно определяет как стадию гепатита, так и степень выраженности некровоспалительного процесса (активность), позволяет выявить сопутствующие заболевания печени, оценивать эффективность терапии.
Недостатками метода являются - риск осложнений (менее 1%) , человеческий фактор в интерпретации результатов (правильная оценка морфологической картины требует высокой квалификации специалиста), вероятность некачественного забора биопата (менее 5 портальных трактов, узлы регенерации). Противопоказаниями к проведению биопсии, являются гемангиома, кисты печени, нарушения коагуляции, недостаточность дыхания, выраженный холестаз. Фиброскан (эластография печени)
Может рассматриваться как альтернатива биопсии печени, в случае невозможности ее проведения. Это сравнительно новая, неинвазийная методика определения степени фиброза печени. В основу аппарата Фиброскан ("Fi-broScan") положена эластометрия печени - методика определения фиброза печени с помощью упругих волн. Фибросканирование печени происходит следующим образом. Ультразвуковые сигналы используются для измерения скорости распространения упругой волны в печени.
На основании скорости определяется эластичность печени. Полученный результат выражается в килопаскалях (кПа) и позволяет четко распределять больных по стадиям заболевания от F0 до F4 по системе METAVIR. По результатам сравнительных исследований, информативность метода составляет при фиброзе:
Преимуществами методики являются ее неинвазивность, отсутствие побочных эффектов и осложнений, немедленный результат, получаемый сразу после окончания исследования, возможность использовать аппарат для мониторинга проводимой терапии и оценки ее эффективности. Недостатки: отсутствие возможности оценки выраженности некровоспали-тельного процесса, неинформативность у пациентов с избытком подкожного жирового слоя, возможное искажение значения результатов у пациентов в стадии биохимической ремиссии, с острым воспалением и с острым гепатитом. Процедура не рекомендована пациентам с кардиостимуляторами и беременным женщинам.
Фибротесты Фибротесты (BioPredictive, Франция) позволяют оценить повреждения печени (фиброз печени,гепатоз) с помощью специфических биомаркеров венозной крови. Фибротест печени также использует данные о возрасте, весе, росте и поле пациента.
Достоинствами метода являются возможность определения степени активности, стадии фиброза и степени стеатоза, минимальные побочные эффекты, низкий коэффициент вариабельности результатов (менее 5%), отсутствие противопоказаний.
Недостатки: низкая информативность для пациентов с гемолизом, синдромом Жильбера, острым гепатитом, острым воспалением, подпеченочным холеста-зом, невысокая прогностическая ценность при определении смежных стадий F2/F3. Функциональное состояние печени на фоне цирроза проводят с помощью шкалы Child-Pugh, куда входит 5 показателей: наличие энцефалопатии, асцита, уровень общего билирубина, альбумина и протромбиновое время (табл. 1).
Другие таргетные препараты, изучавшиеся при распространенном гцр
Опубликованы первые результаты применения сорафениба при рецидиве ГЦР после ортотопической трансплантации печени (30). Эффективность терапии была такой же, как и в случаях прогрессирующей ГЦР без трансплантации. Но токсичность стандартного режима (сорафениб 400 мг х 2 р/день) в условиях трансплантированной печени (и на фоне приема иммуносупрессантов, таких как такролимус, микофенолат и стероиды) была выше ожидаемого: у 60% пациентов потребовалась редукция дозы препарата, вероятно из-за изменения фармакокинетики сорафениба.
Ожидаются результаты рандомизированного исследования III фазы
STORM, где сорафениб использовался в качестве адъювантной химиотерапии после радикальной резекции печени по поводу ГЦР в сравнении с плацебо. Конечной точкой исследования является время до прогрессирования (рецидива). В настоящий момент набор в исследование закрыт. Представление результатов ожидается в 2014-2015 году.
В рандомизированном исследовании III фазы SPACE изучалась эффективность сорафениба в сравнении с плацебо у больных промежуточной стадии ГЦР по BCLC в комбинации с трансартериальной химиоэмболизацией док-сорубицином. В результате медиана ОВ отличалась между группами на 3 дня и составила 169 дней и 166 дней в группах с сорафенибом и плацебо соответственно (р=0,072).
Рандомизированное исследование III фазы SEARCH изучало комбинация эрлотиниба с сорафенибом по сравнению с сорафенибом в качестве I линии лечения ГЦР (82). Медиана ОВ составила 9,5 мес и 8,5 мес соответственно, разница была не достоверна (р=0,204), при этом уровень токсичности комбинированного лечения значительно превышал таковой при монотерапии.
Перспективным направлением в повышении эффективности лечения ГЦР какое-то время считалось сочетание сорафениба с препаратами и/или методиками лечения, используемыми при этом заболевании. В исследовании II фазы проведено сравнение эффективности комбинации доксорубицина и сорафениба vs доксорубицин + плацебо при распространенного ГЦР (3, 4). Пациенты (n=96) с относительно благоприятным клиническим прогнозом (статус ECOG 0-2, только Child-Pugh A, без предшествующей системной терапии) получали химиотерапию по схеме: доксорубицин 60 мг/м2 в/в каждые 21 день плюс сора-фениб 400 мг внутрь 2 раза в день (n=47) или доксорубицин 60 мг/м2 + плацебо (n=49) максимально до 6 циклов. Если медиана времени до прогрессирования (4,8 мес.) и медиана общей выживаемости (6,5 мес.) в группе «доксоруби-цин+плацебо» совпадали с результатами исторического контроля, то аналогичные показатели эффективности комбинации мультитаргетного препарата и цитостатика были значительно лучше - 8,6 и 13,7 мес. соответственно. Профиль токсичности в группах существенно не отличался, но следует упомянуть о слу чае нарушения сократительной функции левого желудочка 3 степени выраженности в группе сорафениба.
При всей привлекательности представленных результатов следует отметить, что в исследовании недоставало группы, где бы использовали только со-рафениб, и, прежде чем режим может быть рекомендован к практическому применению, необходимы дополнительные исследования для прояснения причины такого преимущества и возможной пользы этой комбинации.
Таргетные препараты, изучавшиеся в качестве I линии ХТ ГЦР
Несколько новых таргетных препаратов, проявляющих анти ангиогенный и антипролиферативный эффект, интенсивно изучались при распространенном ГЦР. Так, в прямом сравнительном исследовании III фазы (n=1074), изучавшем эффективность и безопасность сунитиниба 37,5 мг/сут в сравнении с сорафенибом 800 мг/сут, результаты сунитиниба оказались значительно хуже: медиана ОВ составила 7,9 мес. против 10,2 мес. при лечении со-рафенибом (19). Разница в эффективности была наиболее значима у пациентов с ГЦР на фоне ХГС, медиана ОВ составила 9,2 мес. и 17,6 мес. на фоне сунити-ниба и сорафениба, соответственно. Учитывая, что ВДП при этом было сопоставимо в обеих группах, разница в ОВ в основном обусловлена значительно большей токсичностью у пациентов с ГЦР.
Другим препаратом, изучавшемся в исследованиях III фазы по сравнению с сорафенибом, был бриваниб (VEGF мультикиназный ингибитор ТК) (33). И снова, в большом исследовании, включавшем в себя 1155 пациентов, бриваниб не смог показать сопоставимых (non-inferiority) результатов по сравнению с со-рафенибом, медиана ОВ составила 9,5 мес. против 9,9 мес. на фоне терапии бриванибом и сорафенибом, соответственно (HR 1,07; р=0,3116) (36).
Линифаниб (PDGF/VEGF-receptor ингибитор TK) и исследовании III фазы также не смог показать увеличения ОВ по сравнению с сорафенибом: медиана ОВ составила 9,1 мес. против 9,1 мес. на фоне терапии линифанибом и сорафе-нибом, соответственно (HR 1,046) (14).
Таргетные препараты, изучавшиеся в качестве II линии ХТ ГЦР Не смотря на то, что сорафениб значительно увеличил общую выживаемость пациентов с ГЦР, тем ни менее речь идет только о продлении жизни пациентов (ВДП на фоне терапии сорафенибом составляет 5,5 мес. против 2,8 мес. на фоне плацебо) (49). В связи с этим существует большая потребность в препаратах II линии терапии. Первым таким препаратом, изучавшимся в исследовании III фазы был бриваниб, который к сожалению не показал увеличения в ОВ по сравнению с плацебо: медиана ОВ составила 9,4 мес. на фоне бриваниба против 8,2 мес. на фоне плацебо (HR 0,89; р=0,3307) (48). Результаты исследования были неожиданными, но даже при исследовании отдельных подгрупп пациентов в зависимости от различных факторов прогноза, бриваниб не показал никаких преимуществ ни в одной из подгрупп.
Статистический анализ
У большинства пациентов была проведена оценка наличия факторов риска развития ГЦР: определялся HBsAg (скрининговый маркер HВV-инфекции), антитела к вирусу гепатита С (скрининговый маркер HCV-инфекции). Стадия поражения печени (выраженный фиброз и цирроз печени (ЦП)) оценивалась косвенно по клиническим и лабораторно-инструментальным признакам портальной гипертензии (ПГ), включая индекс APRI (AST platelet ratio index), при этом пациенты с опухолевым тромбозом исключались из данного анализа.
Общее состояние больных оценивалось по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, 0-4 балла), стадия опухолевого процесса – по TNM (Tumour Node Metastasis, AJCC 2010) и BCLC (Barcelona Clinical Liver Cancer staging) классификациям, функциональное состояние печени – по классу Child-Pugh.
Лечение мультикиназным ингибитором сорафенибом было проведено 278 пациентам с ГЦР (из них 130 пациентов из России и 148 пациентов из Австрии) в начальной дозе 400 мг 2 раза в день внутрь ежедневно непрерывно до про-грессирования или развития тяжелой токсичности. Эффективность лечения оценивали по четырем параметрам: 1) частота ремиссий, 2) контроль роста опухоли, 3) время до прогрессирования (ВДП), 4) общая выживаемость (ОВ). До начала терапии сорафенибом план обследования больного включал в себя: сбор жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, развернутый биохимический и общий анализы крови, коагулограмма, общий анализ мочи, определялся уровень онкомаркер АФП сыворотки крови, выполнялось ЭКГ. До начала лечения и каждые последующие 1,5-2,0 месяца приема препарата у пациентов в российской когорте и 2,5-3,5 месяца в австрийской когорте проводилось контрольное обследование: КТ и/или МРТ брюшной полости с в/в контрастированием, рентгенологическое исследование грудной клетки. В случае поражения костей скелета выполнялось радиоизотопное исследование костной системы. Всем пациентом до начала системной терапии выполнялась эндоскопическа гастро-дуоденоскопия (ЭГДС) для оценки наличия и степени выраженности варикозного расширения вен пищевода.
Ответ опухоли на лечение оценивался в соответствии с критериями RE-CIST (версия 1.1). Полный ответ определялся как исчезновение всех имеющихся проявлений опухолевого процесса. Частичный эффект – уменьшение контрольных очагов на 30% и более. Стабилизация процесса – изменение размеров суммы контрольных очагов в пределах между 30% уменьшения и увеличения на 20% суммы контрольных очагов при отсутствии новых метастатических очагов. Прогрессирование процесса – увеличение суммы контрольных очагов на 20% и более и/или появление новых метастатических очагов. Контроль над опухолью – совокупность полного, частичного ответа и стабилизации процесса по данным 2 контрольных обследований.
В случае прогрессирования опухолевого процесса специфического лечения пациентам не назначалось. У всех пациентов была прослежена общая выживаемость.
Общая выживаемость была оценена в зависимости от таких факторов прогноза, как возраст, пол, стадия по шкале ECOG, наличие вирусных гепатитов В и С, ПГ, стадии процесса по BCLC и класса функционального состояния печени по Child-Pugh. Сравнена также эффективность сорафениба в сопоставимых подгруппах пациентов российской и австрийской когорт. Нежелательные явления (НЯ) при применении сорафениба оценивали по стандартной шкале токсичности СТС АЕ (версия 3.1). Основными проявлениями токсичности были кожные высыпания, ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), диарея, артериальная гипертензия. При диарее, кожной сыпи, ЛПС или артериальной гипертензии II ст. лечение прерывали и назначали соответствующую симптоматическую терапию; при уменьшении степени проявления нежелательных явлений до I ст. или их исчезновении прием препарата возобновлялся в той же дозе. В случае токсичности III ст. выполнялся перерыв в лечении, далее производилось снижение дозы препарата.
Непосредственная эффективность, время до прогрессирования (ВДП) и общая выживаемость (ОВ) были оценены у всех пациентов, получавших сора-фениб. ВДП рассчитывали как время от момента начала приема сорафениба до подтвержденного радиологически (КТ, МРТ) прогрессирования заболевания. ОВ определялась как время от начала лечения сорафенибом до смерти или последнего контакта с пациентом. Кривые выживаемости построены с помощью метода Kaplan-Meier и сравнены с помощью logrankest.
Изучено влияние таких факторов прогноза на эффективность терапии сорафенибом, как возраст, пол, стадия по шкале ECOG, наличие вирусных гепатитов В и С, макрососудистой инвазии и внепеченочного распространения опухолевого процесса, стадия по BCLC и функциональный класс по Child-Pugh, исходный уровень АФП, АЛТ и АСТ в объединенной группе российских и австрийских больных (n=278) с помощью одно факторного и многофакторного анализа.
Прогностическая значимость влияния на ОВ каждого из нижеуказанных факторов была оценена с помощью однофакторного анализа (logrankest): возраст ( 65/65 лет), пол (м/ж), этиология (вирусная/невирусная), макрососудистая инвазия (есть/нет), внепеченочное распространение (есть/нет), ECOG (0/1),
TNM-стадия (I-IIIB/IIIC-IV), уровень ос-ФП ( 125/125 Ед/мл), класс по Child Pugh (A/B/C), исходный уровень АСТ ( 100/100 МЕл), исходный уровень АЛТ ( 100/100 МЕ/л). Для каждого показателя при отсутствии данных больные исключались из однофакторного анализа. Показатели, при которых при од-нофакторном анализе было достигнуто значение р 0,1, были включены в многофакторный анализ. Многофакторный анализ был выполнен с помощью пропорциональной регрессионной модели Кокса. Для каждого показателя при отсутствии данных больные исключались из многофакторного анализа. Значение р 0,05 расценивалось как статистически значимое.
Весь статистический анализ был проведен с помощью программы SPSS, версия 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Сравненние эффективности сорафениба у больных с ГЦР в двух когортах: Россия и Европа
В рамках выполнения международного сотрудничества по развитию лечения ГЦР, нами был выполнен ретроспективный сравнительный анализ эффективности сорафениба в российской и европейской когортах больных. В анализ вошли 130 пациентов нерезектабельным ГЦР из России и 148 пациентов с ГЦР из Австрийской клиник, получавших лечение сорафенибом в стандартных дозах с 2006 по 10/2012 годы. Характеристика больных в двух когортах представлена в таблице 13.
Медиана продолжительности приема сорафениба не отличалась в двух когортах и составила 4,2 мес. (95%ДИ 2,5-5,9) в российской и 4,3 мес. (95% ДИ 3,1-5,6) в австрийской когорте (p=0,697), однако ОВ при прямом сравнении достоверно отличалась между двумя когортами (p=0,019): медиана ОВ при лечении сорафенибом в российской когорте составила 10,9 мес. (95%ДИ 7,6-14,2) и 7,4 мес. (95%ДИ 5,5-9,3) в Австрии (рис. 22). Медиана ВДП составила 5,2 мес. (95%ДИ 3,7-6,8) в австрийской когорте больных и 5,5 мес. (95%ДИ 3,9-6,9) в российской когорте больных.
Непосредственный эффект сорафениба был оценен у 121 из 130 российских и у 92 из 148 австрийских больных распространенным ГЦР. Из них частичный ответ был достигнут у 5,0% российских и у 4,3% австрийских больных, стабилизация процесса – у 75,2% и у 51,1% больных соответственно (p=0,0001), прогрессирование процесса при первом контрольном обследовании – у 19,8% и у 44,6% больных соответственно (p=0,0001).Контроль над опухолевым процессом (частичный эффект + стабилизация процесса) зарегистрирован у 80,2% и 55,4% больных соответственно (p=0,0001) (табл. 14).
В то же время при сравнении ОВ в сопоставимых по факторам прогноза подгруппах больных распространенным ГЦР получены сходные результаты эффективности между двумя когортами. Так, медиана ОВ у больных со стадией B по BCLC из российской (n=23) и австрийской когорт (n=25) составила 16,1 мес. (95%ДИ 10,3-25,8) и 11,2 мес. (95%ДИ 8,1-19,7) соответственно (p=0,110), при стадии С по BCLC из России (n=107) и из Австрии (n=106) – 8,6 мес. (95%ДИ 5,4-14,6) и 8,9 мес. (95%ДИ 6,2-16,8) соответственно (p=0,374).
При оценке ОВ в зависимости от функционального состояния печени результаты были также сопоставимы в подгруппах двух когорт: медиана ОВ среди больных распространенным ГЦР без ЦП и с ЦП класса А по Child-Pugh в российской (n=115) и австрийской (n=77) когортах больных составила 11,9 мес. (95%ДИ 8,7-15,9) и 11,3 мес. (95%ДИ 8,5-14,1) (p=0,712) (рис. 23), а среди больных с ЦП класса В по Child-Pugh – 3,5 мес. (95%ДИ 1,5-9,5) и 5,5 мес. (95%ДИ 2,9-8,1) соответственно (p=0,981) (рис.24).
Ранее по данным разных исследований была получена статистически значимая разница в выживаемости больных ГЦР в подгруппах больных с уровнем АСТ и/или АЛТ /100 Ед/л на момент начала приема сорафениба. Мы сравнили выживаемость больных в российской и австрийской когортах в зависимости от данных показателей. Медиана ОВ у больных ГЦР при АСТ 100 Ед/л составила 10,2 мес. (95%ДИ 7,6-12,9) в Aвстрии (n=100) и 13,3 мес. (95%ДИ 10,3-16,4) в Российской Федерации (n=75) (р=0,223) (рис. 25), а медиана ОВ у больных с АСТ100 Ед/л составила 2,7 мес. (95%ДИ 1,0-4,4) в Aвстрии (n=44) и 4,9 мес. (95%ДИ 2,7-7,1) в Российской Федерации (n=25) (р=0,248) (рис. 26).
Для проведения анализа влияния различных факторов прогноза на общую ОВ мы объединили обе когорты больных распространенным ГЦР вместе (n=278) и провели однофакторный и многофакторный анализ влияния таких факторов прогноза как возраст, пол, этиология ГЦР (вирусная/невирусная), наличие макрососудистой инвазии и внепеченочного распространения, ECOG, функциональный класс ЦП по Child-Pugh, исходные уровни АФП, АЛТ и АСТ, результаты которых представлены в табл. 15 и 16.При проведении однофакторного анализа зависимости ОВ на фоне терапии сорафенибом от различных факторов прогноза в объединенной группе больных, была получена статистически значимая разница в медиане ОВ в зависимости от: возраста больных, наличия макрососудистой инвазии, внепеченоч-ного распространения, функционального состояния печени по Child-Pugh, уровня ос-ФП, АЛТ и АСТ; на ОВ не влияли такие факторы прогноза, как пол и этиологии заболевания (вирусная/невирусная).При многофакторном анализе к независимым прогностическим факторам, негативно влияющим на выживаемость больных распространенным ГЦР при терапии сорафенибом, относятся возраст старше 65 лет, наличие макрососуди-стой инвазии и внепеченочного распространения опухолевого процесса, высокий уровень АФП и АСТ, а также наличие суб- и декомпенсации функции печени.
Таким образом, в целом, медиана ОВ на фоне терапии сорафенибом была выше в российской когорте больных по сравнению с австрийской группой. Однако при оценке ОВ и ВДП в сопоставимых по функциональному состоянию печени и распространенности опухолевого процесса подгруппах больных, результаты не отличались в российской и австрийской когортах.
Независимыми факторами негативно влияющим на выживаемость больных распространенным ГЦР на фоне терапии сорафенибом, относятся возраст старше 65 лет, наличие макрососудистой инвазии и внепеченочного распространения опухолевого процесса, высокий уровень АФП и АСТ, а также наличие суб- и декомпенсированной функции печени.
