Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1. Общие принципы лечения больных КРР 13
1.2. Возможности лучевых методов диагностики при обследовании больных КРР 18
ГЛАВА II. Материалы и методы 31
2.1. Особенности отображения печени при ультразвуковом исследовании 31
2.2. Методика проведения исследования ультразвуковой эластографии и эластометрии (ARFI) 33
2.3. Общая характеристика собственного материала 53
2.4. Методические и математические приемы, использованные при обработке материала 56
ГЛАВА III. Результаты применения уз-эластометрии и эластографии в комплексной оценке эффективности химиотерапии метастазов колоректального рака в печени в группе неоперабельных больных 58
ГЛАВА IV. Результаты сравнения показателей эластометрии и эластографии в метастазах колоректального рака в печени у пациентов перед операцией и в удаленном макропрепарате 77
Заключение 86
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список литературы
- Возможности лучевых методов диагностики при обследовании больных КРР
- Методика проведения исследования ультразвуковой эластографии и эластометрии (ARFI)
- Методические и математические приемы, использованные при обработке материала
- Результаты сравнения показателей эластометрии и эластографии в метастазах колоректального рака в печени у пациентов перед операцией и в удаленном макропрепарате
Возможности лучевых методов диагностики при обследовании больных КРР
Применяемые методы лечения метастатического поражения печени при КРР носят условно-радикальный или паллиативный характер, выполняются одновременно с удалением первичного очага или после индукционной химиотерапии. Определяющим фактором при планировании лечения данной категории больных является выявление метастатических узлов в ходе предоперационного обследования, чткая локализация, размеры и количество метастатических очагов в печени. В дальнейшем требуется диспансерное наблюдение за данной группой больных с обязательным контролем состояния печени комплексными клиническими, лабораторными и инструментальными методами наблюдения, где приоритетными являются лучевые: ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгеновская компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
Диагностика КРР состоит из определенного алгоритма действий, от которых зависит стадирование заболевания, определяющее дальнейшую лечебную тактику. После осмотра проктолога с обязательным ректальным исследованием, взятием проб кала на скрытую кровь и проведения колоноскопии с биопсией основной задачей диагностики становится определение распространенности заболевания [2]. Решение о возможности хирургического лечения больных диссеминированным КРР основывается в первую очередь на данных лучевого обследования. Так как резекция метастатических очагов в печени оказывает существенное влияние на продолжительность и качество жизни таких пациентов, необходимы четкие критерии, на основании которых следует судить о резектабельности очага и возможности хирургического вмешательства. В такой ситуации лучевые методы обследования предоставляют решающую информацию о точном числе очагов, их размерах, расположении и объеме здоровой ткани.
В большинстве случаев для визуализации и оценки печеночных метастазов КРР проводят УЗИ с контрастированием, РКТ и МРТ исследования с различными видами контрастирования, а также ПЭТ или ПЭТ/КТ [32, 68, 125].
Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) является стандартным методом предоперационного лучевого обследования и последующего наблюдения больных КРР, который позволяет судить о состоянии забрюшинных лимфатических узлов, печени, поджелудочной железы, надпочечников, органов грудной полости и др. [88, 129]. Немаловажной для выявления мелких очаговых образований является возможность выполнения исследования в высоком разрешении и построения реконструкций в различных плоскостях. Объемные 3D изображения дают более детальную характеристику границ очага и его сегментарной локализации [67]. При планировании хирургического вмешательства сосудистые реконструкции артериальной и венозной системы печени позволяют отказаться от проведения ангиографии [106]. Также при проведении РКТ возможно точное измерение объема очага и здоровой ткани [134].
P. Soyer с соавт. (2004) [117] обследовали 32 пациента с 59 метастазами печени с помощью РКТ. В нативную фазу исследования было выявлено 39 очагов (66,1%; 95% доверительный интервал (ДИ) 53,3%-76,8%), в артериальную фазу – 44 очага (74,5%; 95% ДИ 62,2%-83,9%), а в венозную фазу – 54 очага (91,5%; 95% ДИ 81,6%- 96,3%). Таким образом, в портальную фазу было выявлено больше очагов, чем в другие фазы исследования (P 0,001 и P 0,01, соответственно).
При проведении РКТ с артериопортографией сканирование выполняется с введением контрастного препарата, который, проходя через верхнюю брыжеечную артерию и селезеночную артерию, позволяет максимально контрастировать печеночную паренхиму. На этом фоне опухолевый очаг выглядит как четкий дефект наполнения. Этот эффект обусловлен тем, что метастазы практически полностью кровоснабжаются печеночной артерией. Данный метод имеет высокую чувствительность, которая достигает 94% [64, 73, 123]. Однако у пациентов с циррозом печени, портальной гипертензией и венозным тромбозом чувствительность метода значительно снижается.
Этот метод нередко использовался при обследовании кандидатов на хирургическую резекцию метастатических очагов, так как с его помощью возможно определить их точную сегментарную локализацию и получить превосходное изображение печеночного кровотока. Однако в настоящее время эта техника отошла на второй план в связи с внедрением новых контрастных агентов, специфичных к ткани печени, которые можно использовать при проведении РКТ или МРТ обследования. Кроме того, этот метод отличается большим количеством (до 15%) ложно положительных результатов, обусловленных дефектами перфузии что может приводить к необоснованному отказу от оперативного вмешательства [97].
Для оценки распространения процесса при КРР незаменима магнитно резонансная томография (МРТ). Стандартный протокол должен включать в себя Т1- и Т2 взвешенные, а также контрастированные изображения, при этом контрастное вещество может быть как неспецифичным, так и специфичным к печеночной ткани. Полученные данные позволяют судить не только о количестве, расположении и размерах очагов, но и о состоянии окружающей ткани печени (например, о наличии диффузной или очаговой жировой инфильтрации). Кроме того, при использовании некоторых последовательностей можно проводить дифференциальную диагностику злокачественных (метастазы, гепатоцеллюлярный рак) и доброкачественных (гемангиома, кисты и др.) образований [37]. Также этот метод часто демонстрирует большую чувствительность и специфичность при непосредственном сравнении с РКТ [133]. Так, в исследовании J. Ward с соавт. (2005) [128] принимали участие пациенты с 215 метастазами, среди которых было 80 размером 1 см и меньше. Точность в выявлении таких очагов для РКТ составила 81-82% и 65-68%, для МРТ с гадолинием – 90-92% и 76-79%, для SPIO-МРТ (с применением суперпарамагнитного оксида железа) – 92% и 81-83% (для очагов в целом и очагов 1 см и менее соответственно).
Схожие результаты были получены Y.K. Kim с соавт. (2006) [69]. Целью их исследования было сравнение диагностических возможностей РКТ и SPIO-МРТ в выявлении небольших по размеру метастазов и дифференцировке их с кистами. В исследование были включены 23 пациента с 55 метастазами и 14 кистами печени. Точность в выявлении и дифференцировке метастазов и кист была выше для МРТ по сравнению с РКТ (0,955 и 0,925), однако статистически значимых результатов получено не было (P 0,05). Чувствительность SPIO-МРТ в выявлении метастазов печени была существенно выше таковой при РКТ – в среднем 94,5% и 80% соответственно (P 0,05).
Методика проведения исследования ультразвуковой эластографии и эластометрии (ARFI)
Для проведения измерений показателей жесткости метастазов и неизмененной ткани печени с помощью ультразвуковой эластометрии и эластографии в нашем исследовании использовался ультразвуковой аппарат компании Siemens ACUSON S2000, оснащенный комплексным пакетом приложений для анализа деформации тканей, который позволяет качественно (визуально) оценивать или количественно измерять такие механические свойства тканей, как жесткость и упругость. Информация о жесткости тканей является дополнительной и не зависит от данных акустического импеданса, которые отображаются на серошкальных изображениях в B-режиме, и не зависит от сведений о кровотоке в сосудах, полученных методом допплерографии.
Таким образом, функция анализа деформации тканей дает информацию, которая дополняет данные, полученные в других режимах работы ультразвукового оборудования, что упрощает решение диагностических задач. Метод ультразвуковой визуализации с усиленным акустическим импульсом (ARFI) – это новая технология исследования деформации тканей, в которой акустический импульс используется для измерения механических свойств (жесткости) ткани [75].
В отличие от традиционных ультразвуковых исследований в B-режиме, в котором визуализация анатомических структур происходит на основе акустического импеданса, технология ARFI позволяет определить относительные физические свойства тканей (жесткость/эластичность). На выбранном патологическом участке или структуре можно качественно (визуально) оценить смещаемость (эластичность) по отношению к окружающим неизмененным тканям. Также можно выполнить численные измерения скорости распространения поперечных ультразвуковых волн в исследуемой ткани. Чем выше плотность ткани, тем выше скорость распространения поперечной волны. Таким образом, технология ARFI расширяет возможности ультразвуковых исследований и предоставляет информацию, дополнительную к данным традиционного ультразвукового сканирования, включая отображение анатомической локализации патологической структуры.
Получение данных с помощью приложения ARFI осуществлялось нами в три основных этапа. На первом этапе выполнялось получение референтного ультразвукового изображения в B-режиме. На втором этапе с помощью методики ультразвуковой эластометрии выбиралось окно интереса (в нашем случае метастатический очаг), через который пропускался короткий (порядка 100 мкс) акустический импульс, вызывающий смещение тканей.
По мере прохождения ультразвукового импульса через зону интереса на ткань действует незначительная механическая сила. В зависимости от показателей жесткости ткань смещается на расстояние примерно 1–20 мкм. При этом смещение мягких тканей может быть значительным, а жесткая (патологически измененная) ткань может почти не смещаться. После прохождения «толчкового» ультразвукового импульса ткань начинает возвращаться в исходное положение.
На третьем этапе через короткий временной интервал (обычно несколько миллисекунд) через ткань проходят ультразвуковые «отслеживающие» волны. Эти волны предоставляют информацию, которая при наложении на референтное изображение, позволяет рассчитать смещение ткани, обусловленные «толчковым» импульсом. Хотя ультразвуковые волны используются как для сжатия ткани, так и для наблюдения за ее динамической реакцией, программное приложение ARFI работает в пределах стандартных ограничений по мощности акустической энергии. И энергия, поглощаемая тканью, и пиковые значения акустической мощности сравнимы с показателями для традиционной ультразвуковой визуализации и регулируются аналогичным образом.
Приложения Virtual Touch обладают несколькими преимуществами по сравнению с другими методами исследований жесткостных характеристик тканей. Технология ARFI воздействует только на выбранную зону интереса, поэтому смещения глубоко расположенных тканей оказываются достаточными для проведения диагностической оценки. Кроме того, локальные смещающие силы можно приложить к ткани, даже если она расположена под более жесткой тканью. Такой подход позволяет получать изображения тканей с использованием технологии ARFI, окруженных структурами с низким коэффициентом смещения. В целом, по сравнению с рядом других методов, данная технология отличается улучшенными частотно-контрастными характеристиками, качеством изображений и более высокой воспроизводимостью результатов, а также меньшую зависимость результатов от особенностей работы разных врачей-диагностов.
Функция визуализации тканей Virtual Touch Tissue Imaging (ультразвуковая эластография) Изображения, полученные с помощью приложения Virtual Touch Tissue Imaging, представляет собой качественное серошкальное изображение относительной жесткости ткани (эластограмму) в выбранной зоне интереса. Это изображение получается путем измерения относительных смещений структур ткани под воздействием акустического (толчкового) импульса (рис.4).
Методические и математические приемы, использованные при обработке материала
Для получения среднего значения ССВ в паренхиме печени необходимо проведение не менее 10 успешных измерений в обеих долях печени. Как известно, действие химиотерапевтических препаратов отрицательно сказывается на паренхиме печени – при токсическом воздействии в цитоплазме гепатоцитов происходит накопление жира. Невоспалительные изменения печеночной ткани получили название неалкогольной жировой болезни печени, а присутствие нейтрофилов и лимфоцитов вокруг увеличенных за счет жирового включения гепатоцитов и прогрессирующий синусоидальный фиброз стали более известны как неалкогольный стеатогепатит [29]. Этот диагноз все чаще привлекает внимание исследователей, так как его частота выше среди больных, получивших цитостатическое лечение. Именно для них был предложен термин CASH– стеатогепатит, ассоциированный с химиотерапией (chemotherapy-associated steatohepatitis) (рис.22) [52]. а б
В отделении ультразвуковой диагностики ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» было проведено динамическое наблюдение 102 пациентов с метастазами колоректального рака в печени. Пациенты были разделены на 2 основные группы.
В первую группу вошли больные с неоперабельными метастазами в печени – 49 человек, из них 40 (81,6%) – до начала проведения ХТ, остальные 9 пациентов (18,4%) получили ХТ по месту жительства. Из них 4 пациента после 2-го курса 1 линии ХТ, 4 пациента после 4 курса 1 линии ХТ, 1 пациент после 6-го курса 1 линии ХТ. Этой группе больных проводилось только лекарственное лечение – паллиативная химиотерапия, однако 6 пациентов стали операбельными на фоне проведения ХТ. Всем пациентам проводили контрольные динамические исследования печени: УЗИ в В-режиме, ARFI-эластография и эластометрия метастазов и паренхимы печени, РКТ и/или МРТ печени с внутривенным контрастированием, исследование крови на онкомаркер – РЭА. РКТ осуществлялась на аппарате Somatom Sensation (Siemens, Германия), МРТ – на аппарате Magnetom Avanto (1,5 Тл) (Siemens, Германия).
Во вторую группу вошли пациенты с первично-резектабельными метастазами в печени – 53 человека, которым была проведена неоадъювантная ХТ, затем хирургическое лечение в различном объеме. Также в эту группу вошли 6 пациентов из первой группы. Всем пациентам второй группы также было проведено ультразвуковое исследование печени в В-режиме, УЗИ удаленного макропрепарата печени в В-режиме, ARFI-эластография и эластометрия метастазов и паренхимы печени, компрессионная эластография в режиме цветного и черно-белого кодирования, а также патоморфологическое исследование метастазов удаленного препарата для определения степени лечебного патоморфоза. У 6-ти пациентов из первой группы также проведено сравнение данных эластометрии и эластографии до операции и в макропрепарате.
Из общего количества обследованных нами пациентов было 60 женщин и 42 мужчины. Наибольшее число обследованных пациентов были в возрастной группе от 51-60 лет – 38 пациентов (37,3%), от 61-70 лет – 23 пациента (22,5%), от 41-50 лет – 17 пациентов (16,7%), от 30-40 лет – 14 пациентов (13,7%), старше 70 лет – 10 пациентов (9,8%).
Наибольшее число пациентов были с первичной локализацией опухоли в сигмовидной кишке – 38 пациентов (37,3%) (табл. 4).
Всего 102 100,0 Как видно из табл. 5 наиболее частым вариантом гистологического строения первичной опухоли (у 65,7% больных) была умеренно-дифференцированная аденокарцинома. Цитологическая верификация метастазов в печени была проведена 31 пациенту (30%). Из них 6 пациентов были из группы неоперабельных больных и 25 пациентов из группы пациентов с первично-резектабельными метастазами в печени.
В случаях типичного метастазирования (не вызывающие сомнения метастазы в печень), исходного высокого риска метастазирования, интервала после удаления первичной опухоли до 3лет, подтверждение наличия метастазов другими лучевыми методами, морфологическую верификацию можно не проводить [124].
Для удобства статистической обработки результатов проведенного исследования все данные анамнеза, клинического, лабораторного и инструментального обследования были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Полученные данные обрабатывали стандартным пакетом STATISTICA 10 и SPSS 13. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и х2. Использовали данные корреляционного анализа по Спирмену. Достоверным считалось общепринятое в медицинских исследованиях значение р 0,05. Изучали диагностическую ценность используемых методов. Наиболее полно задачам оценки диагностических возможностей отвечают такие понятия как чувствительность и специфичность.
Результаты сравнения показателей эластометрии и эластографии в метастазах колоректального рака в печени у пациентов перед операцией и в удаленном макропрепарате
Для решения поставленных задач нами были изучены и систематизированы результаты УЗТ в В-режиме, УЗ-эластометрии и эластографии (ARFI), компрессинной эластографии, РКТ и МРТ исследований 102 онкологических больных с метастазами КРР в печени, проходивших обследование и лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с 2011 по 2014 год.
Изучение возможностей методик УЗ-эластографии, эластометрии, КЭГ, сравнение полученных данных с РКТ/МРТ и с данными операционного материала проводилось в 2 группах больных. В первую группу вошло 49 пациентов с нерезектабельными метастазами в печени, которым проводилась ХТ. Во вторую группу вошли 53 пациента с первично-операбельными метастазами в печени после неоадъювантной ХТ.
Всем пациентам первой группы (n=49) было выполнено 4 контрольных исследования в динамике на фоне проводимой ХТ, которые включали: УЗИ печени в В-режиме, УЗ-эластография и эластометрия метастазов и паренхимы печени, РКТ и/или МРТ печени. В данной группе УЗИ проводилось всем пациентам: при первом и втором контрольном исследовании 49 пациентам (100%). При третьем контрольном исследовании было обследовано 36 пациентов (т.к. 9 пациентов были переведены на паллиативную ХТ по месту жительства, 2 пациента не явились на 3-е контрольное исследование, 2 пациента умерли). Четвертое контрольное исследование было также решено включить в наше исследование, однако в него вошло лишь 9 пациентов со значительными изменениями ССВ в метастазах, из них шести пациентам предполагалось хирургическое лечение метастазов в печени и в дальнейшем они были прооперированы. У остальных трех пациентов на фоне ХТ были также значительные изменения показателей ССВ.
При оценке особенностей структуры колоректальных метастазов у пациентов до начала проведения (n=40) ХТ мы отметили, что при УЗТ подавляющее количество очагов (52%) были изоэхогенными (у 21 пациентов из 40) и в В-режиме четко не визуализировались. Режим ARFI-эластографии (метод визуализации тканей) явился вспомогательным и уточняющим методом в определении истинных размеров, контуров и структуры очагов. Изоэхогенные метастазы были в 100% визуализированы с помощью данного режима. На основе проведенных исследований нами были выделены 4 основных типа кодирования эластограмм метастатических очагов различной эхогенности, что помогло в дальнейшем оценить изменения структуры метастазов на фоне ХТ. К первому варианту эластограммы относятся очаги однородной структуры, визуализируемые в режиме ARFI-эластографии как области черного цвета; ко второму варианту эластограммы относятся очаги неоднородной структуры, визуализируемые в режиме эластографии как области преимущественно черного цвета с серыми включениями в структуре; третий вариант представлен очагами с жидкостными участками (зоны некроза) в структуре, визуализируемые в режиме эластографии как области черного цвета с белыми участками (преимущественно в центре); четвертый вариант эластограммы – это кальцинированные очаги, визуализируемые в режиме эластографии как области черного цвета с акустической тенью. При сравнении динамических изменений структуры метастазов в режиме ARFI-эластографии достоверные изменения были определены при сравнении первого и четвертого контрольных исследований – отмечено увеличение количества пациентов с кальцинированными метастазами на фоне ХТ (р=0,00001).
На фоне проводимого лечения в метастазах также и менялись показатели жесткости, а именно скорость сдвиговой волны (м/с). Мы выделили некоторые особенности измерения ССВ в метастазах в зависимости от их структуры и расположения. Наиболее «удачными» для проведения эластометрии являются метастазы, расположенные подкапсульно, а также метастазы во II, III, IV, V, VI и иногда VII сегменте печени. Исследование I сегмента затруднено из-за возникновения при проведении эластометрии артефактов, связанных с сердцебиением. Исследование VIII и иногда VII сегментов наиболее затруднительно для исследования при небольших очагах (до 3,0 см) и у тучных пациентов. В очагах размерами до 5см достаточно проведения 8-10 успешных измерений для получения среднего значения ССВ. В более же крупных метастазах, иногда практически полностью выполняющих правую или левую долю печени, достигающих в нашем исследовании 18,0 см, измерение необходимо проводить не менее 10-15 раз. При появлении на фоне проведения ХТ в метастатических очагах участков некроза, измерение необходимо проводить только в периферической части метастаза, т.к. измерение ССВ в жидкостных участках не производится, потому что в жидкостных структурах ультразвуковая волна распространяется беспрепятственно, механического сжатия тканей не происходит и измерение скорости распространения поперечной волны не производится.
Измерение ССВ в кальцинированных метастазах иногда было затруднительным т.к. жесткая, а тем более кальцинированная ткань может почти не смещаться. Наибольшие значения ССВ в кальцинированных очагах достигала 5,0 м/с
В нашем исследовании отмечены достоверные увеличения показателей жесткости в метастазах при сравнении первого и третьего (р=0,000001), а также при сравнении первого и четвертого контрольных исследований (р=0,013).
Необходимо акцентировать внимание на изменение показателей ССВ в паренхиме печени у пациентов на фоне проведения химиотерапии. В нашем исследовании всем пациентам при каждом контрольном УЗИ проводилась эластометрия неизмененной паренхимы печени.
