Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 16
1.1 Вопросы стратегии лечения больных метастазами рака толстой кишки в печени 18
1.1.1 Лечение больных первично резектабельными метастазами рака толстой кишки в печени 18
1.1.2 Лечение больных погранично резектабельными метастазами рака толстой кишки в печени 20
1.1.3 Лечение больных нерезектабельными метастазами рака толстой кишки в печени 22
1.2 Виды химиотерапии больных метастазами рака толстой кишки в печени 23
1.2.1 Системная химиотерапия больных метастазами рака толстой кишки в печени 23
1.2.2 Регионарная химиотерапия больных метастазами рака толстой кишки в печени 28
1.3 Дооперационная химиотерапия в лечении больных метастазами рака толстой кишки в печени 30
1.3.1 Неоадъювантная химиотерапия больных резектабельными метастазами рака толстой кишки в печени 31
1.3.2 Необходимое количество циклов дооперационной химиотерапии и сроки выполнения резекции печени 38
1.3.3 Переносимость больными дооперационной системной химиотерапии 39
1.4 Результаты хирургического лечения больных метастазами рака толстой кишки в печени 40
1.4.1 Выбор объема резекции печени 44
1.4.2 Осложнения и летальность после резекций печени
1.4.3 Осложнения после резекции печени у больных с дооперационной химио- и биотерапией 47
1.4.4 Выживаемость после хирургического лечения больных метастазами рака толстой кишки в печени 49
1.5 Локальная деструкция метастазов рака толстой кишки в печени 52
1.6 Хирургическая тактика при синхронных, внепеченочных метастазах и рецидиве метастазов рака толстой кишки в печени 57
1.6.1 Хирургическая тактика при синхронных метастазах рака толстой кишки в печени 57
1.6.2 Лечебная тактика при внепеченочных метастазах рака толстой кишки 59
1.6.3 Хирургическая тактика при рецидиве метастазов рака толстой кишки в печени 62
1.7 Факторы отдаленного прогноза при метастазах рака толстой кишки в печени 64
1.8 Адъювантная химиотерапия больных метастазами рака толстой кишки в печени 71
1.8.1 Адъювантная системная химиотерапия больных метастазами рака толстой кишки в печени 71
1.8.2 Адъювантная регионарная химиотерапия больных метастазами рака толстой кишки в печени 74
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 78
2.1 Характеристика групп исследуемых больных 78
2.2 Предоперационное обследование и оценка эффекта 95
2.3 Этапы и методики обширных резекций печени 97
2.4 Профилактика интраоперационной кровопотери при обширных резекциях печени 109
2.5 Лекарственное противоопухолевое лечение в группе комбинированного подхода с адъювантной химиотерапией 110
2.6 Оценка эффекта лечения 112
2.6.1 Критерии оценки результатов лечения 112
2.7 Лекарственное противоопухолевое лечение в группе комбинированного подхода с периоперационной системной химиотерапией 113
2.8 Лекарственное противоопухолевое лечение в группе комбинированного подхода с периоперационной регионарной химиотерапией 114
2.9 Химиотерапевтическое лечение больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени 116
2.10 Токсичность и профилактика осложнений в группе периоперационного лекарственного лечения 116
2.10.1 Гематологическая токсичность 117
2.10.2 Гастроинтестинальная токсичность 119
2.10.3 Нейротоксичность 121
2.10.4 Гепатотоксичность 122
2.11 Статистическая обработка данных 122
ГЛАВА III. Результаты химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени 124
3.1 Ответ опухоли на проводимую дооперационную химиотерапию 126
3.2 Токсичность дооперационной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени 140
3.2.1 Токсичность дооперационной системной химиотерапии по схеме FOLFOX 140
3.2.2 Токсичность дооперационной системной химиотерапии по схеме XELOX 142
3.2.3 Токсичность дооперационной системной химиотерапии по схемам FOLFIRI и XELIRI 143
3.2.4 Токсичность дооперационной регионарной химиотерапии по схемам FOLFOX и FOLFOX с бевацизумабом 145
3.3 Сравнительная оценка токсичности дооперационной системной и регионарной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени 147
3.4 Токсичность послеоперационной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени 149
3.4.1 Токсичность послеоперационной системной химиотерапии 151
3.4.1.1 Токсичность послеоперационной системной химиотерапии по схеме FOLFOX 151
3.4.1.2 Токсичность послеоперационной системной химиотерапии по схеме XELOX 153
3.4.1.3 Токсичность послеоперационной системной химиотерапии по схеме FOLFIRI 154
3.4.2 Токсичность послеоперационной регионарной химиотерапии 156
3.4.2.1 Токсичность послеоперационной регионарной химиотерапии по схеме FOLFOX 156
3.4.2.2 Токсичность послеоперационной регионарной химиотерапии по схеме FOLFIRI 158 3.5. Сравнительная оценка токсичности послеоперационной химиотерапии 160
3.6 Эффективность и токсичность химиотерапии в группе исключительно лекарственного лечения больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени 162
3.6.1 Эффективность и токсичность химиотерапии I линии по схеме FOLFOX 164
3.6.2 Эффективность и токсичность химиотерапии II линии схемы FOLFIRI 166
3.7 Химиотерапия больных изначально нерезектабельными метастазами в печени, обеспечившая перевод их в резектабельное состояние 169
3.8 Патоморфологическая оценка эффективности дооперационной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени 172
ГЛАВА IV. Результаты обширных резекций печени по поводу метастазов колоректального рака 180
4.1 Кровопотеря при обширных резекциях печени 180
4.2 Непосредственные результаты обширных резекций печени 184
ГЛАВА V. Отдаленные результаты лечения больных метастазами колоректального рака в печени 198
5.1 Выживаемость больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени в зависимости от методов и видов лечения 198
5.2 Влияние клинико-патологоанатомических факторов на выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени 203
5.2.1 Выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени в зависимости от поражения долей печени 206
5.2.2 Выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени в зависимости от количества метастазов 220
5.2.3 Выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени при наличии и отсутствии внепеченочных метастазов 230
5.2.4 Выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени в зависимости от размера опухоли 240
5.2.5 Выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени в зависимости от расстояния между плоскостью резекции печени и краем опухоли 250
5.2.6 Выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени в зависимости от ответа опухоли на проводимую дооперационную химиотерапию 262
5.3 Прогностическая роль обширной резекции печени по поводу метаста зов колоректального рака с неблагоприятным прогнозом 269
Заключение 277
Выводы 291
Список литературы
- Лечение больных нерезектабельными метастазами рака толстой кишки в печени
- Этапы и методики обширных резекций печени
- Токсичность дооперационной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени
- Влияние клинико-патологоанатомических факторов на выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени
Введение к работе
Актуальность темы. Ежегодная заболеваемость раком толстой кишки в мире составляет более миллиона человек, в России – свыше 50 тыс. человек. Приблизительно у 75 % больных с вновь выявленным диагнозом «рак толстой кишки» распространенность заболевания соответствует III и IV стадиям заболевания, отдаленные метастазы диагностируются во время установки первичного диагноза уже у 25 % больных. Независимо от проводимого лечения, отдаленные метастазы выявляются, как минимум, еще у 25–35 % больных. У абсолютного большинства из них печень является наиболее частым органом-мишенью для отдаленных метастазов рака толстой кишки – приблизительно 60 % от числа всех заболевших. Среди последних изолированное поражение печени отмечается приблизительно у половины.
Поражение печени множественными метастазами, наряду с не-удалимыми метастазами в других органах, резко сокращает возможности резекционной хирургии печени. Еще 20 лет назад относительное количество больных – кандидатов на хирургическое лечение по поводу метастазов колоректального рака в печени не превышало 7 %. Это больные с солитарными унилобарными метастазами в печени размерами менее 5 см, которые были выявлены, как правило, спустя более года после удаления первичной опухоли и в отсутствие внепеченочных проявлений заболевания. Показатели 5-летней выживаемости после резекции печени в этой группе достигают 58 %. Достоверно лучшие результаты лечения отмечаются среди получавших послеоперационную современную многокурсовую химиотерапию.
Резектабельность при метастазах колоректального рака в печени достигает 20 % среди всех больных метастазами рака толстой кишки в печени. Больные множественными билобарными метастазами, метастазами размерами более 5 см и больные с внепеченочными проявлениями заболевания, наряду с метастазами в печени, остаются наиболее многочисленной группой. Эта самая обширная группа больных с вышеуказанными неблагоприятными патологоанатомическими проявлениями заболевания является объектом изучения с точки зрения как выработки показаний для хирургического лечения, так и подбора оптимальных схем периоперационного лекарственного лечения. Так, в частности, считается оправданным проведение дооперационной химиотерапии при наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов прогноза, например множественного характера поражения печени. Аргументом в пользу регионарного, внутриартериального введения противоопухолевых препаратов является создание высокой концен-
трации противоопухолевого агента в органе с относительно низкой системной токсичностью, что оправдано при изолированном поражении метастазами печени. По мнению ряда исследователей, комбинированное лечение с дооперационной химиотерапией может увеличить выживаемость среди больных изначально резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными факторами прогноза и перевести некоторых изначально неоперабельных больных в разряд операбельных. Последнее труднодостижимо, но крайне желательно, поскольку хирургическое удаление всех видимых метастазов, по мнению некоторых исследователей, является главным фактором, определяющим прогноз заболевания (N. Kokudo et al., 2004; Ю.И. Патютко с соавт., 2012; A. Saiura et al. 2012). При этом уже разработаны и находят все больше сторонников в профессиональном сообществе критерии неоперабельности больных метастазами рака толстой кишки в печени: поражение шести и более сегментов печени, или не менее 70 % паренхимы органа; инвазия устьев трех основных печеночных вен или обеих ветвей воротной вены; состояние печеночно-клеточной функции цирротически измененной печени, соответствующей классам B или С, по классификации Child-Pugh; наличие радикально не удалимых внепеченочных метастазов.
Наряду с концепцией хирургического удаления метастазов в печени как самодостаточного клинического фактора, определяющего лучший прогноз, необходимо сказать о другой концепции. Согласно последней, целесообразность резекции печени при множественных метастазах, особенно билобарных и сопровождающихся внепеченоч-ными метастазами, при прогрессировании заболевания на фоне нео-адъювантной химиотерапии вызывает сомнения. Больной в этом случае подвергается неизбежному риску операционных осложнений, а современная химиотерапия на основе оксалиплатина, иринотекана и таргетных препаратов действительно демонстрирует определенные успехи в лечении больных.
Сторонники консервативного подхода настойчиво обосновывают идею о нецелесообразности резекции печени при ее множественном поражении, билобарном поражении и наличии потенциально радикально удалимых внепеченочных метастазах. Более того, высказывается сомнение в целесообразности именно обширной резекции печени для удаления в ней всех опухолевых проявлений. То есть гемиге-патэктомия сама по себе рассматривается как фактор негативного прогноза (О.Г. Скипенко с соавт., 2012; М.И. Секачева с соавт., 2012; В.А. Вишневский с соавт., 2012). Во всех этих случаях рекомендуется химиотерапия. К сожалению, в последнем случае указанными автора-
ми недооценивается факт локализации опухоли в печени. Онкологический радикализм обязывает к удалению части печени, в которой разветвляется соответствующая сосудисто-секреторная ножка, максимально близко расположенная к опухоли, т.е. часть печени с потенциальными внутрипеченочными отсевами. Поэтому опухоль воротной локализации чаще всего требует выполнения обширной резекции печени, гемигепатэктомии.
Словом, сегодня концепции радикального удаления всех опухолевых проявлений на фоне периоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени как самодостаточному фактору, определяющему наилучший прогноз, противостоит консервативная позиция, которая с сомнением относится к обширной резекции печени как радикальной операции и связывает увеличение выживаемости в основном с химиотерапией. К сожалению, в последнем случае в выборе лечебной тактики преобладает явное игнорирование четких критериев нерезектабельности метастазов в печени. Поводом к отказу от резекции печени под предлогом мнимой нерезектабельности метастазов, помимо внепеченочных проявлений, является даже наличие било-барных единичных метастазов в тех случаях, когда радикальная резекция печени или гемигепатэктомия на стороне большего поражения с экономной резекцией контрлатеральной доли с сохранением достаточного количества функционально полноценной печени могла бы привести к полному избавлению больного от всех определяемых современными инструментальными методами опухолевых проявлений. Прогрессирование заболевания на фоне неоадъювантной химиотерапии также рассматривается как противопоказание к резекции печени. При этом в специальной литературе не приводятся такие успехи химиотерапии, которые демонстрировали бы ее преимущества перед резекцией печени при потенциально резектабельных метастазах. Спорно выглядят представления о некоем критическом количестве неблагоприятных факторов. Так, приводится 3–4 фактора, которые, по мнению авторов, сводят на нет преимущества радикальной резекции печени, если таковая в принципе может быть выполнена без фатального ущерба функциональным возможностям оставшейся части органа.
Противостояние активной хирургической позиции в составе комбинированного лечения больных метастазами колоректального рака в печени, с одной стороны, и консервативной позиции, отдающей прерогативу лечения химиотерапии без резекции печени или с исключительно экономной резекцией, – с другой, не позволяет в настоящее время определенно рекомендовать для клинической практики то или иное лечение больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени
с неблагоприятными факторами прогноза. Для преодоления этого противоречия и предпринято настоящее исследование.
Анализируя все вышесказанное, можно наметить основные задачи настоящего исследования, которыми являются проработка вопроса об определении лечебной тактики и улучшение результатов лечения больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени при неблагоприятном прогнозе.
Цель исследования: улучшение результатов лечения больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.
Задачи исследования:
-
Оценить эффективность дооперационной лекарственной терапии больных метастазами колоректального рака в печени.
-
Проанализировать переносимость больными различных вариантов обширной резекции печени с предоперационной противоопухолевой многокурсовой лекарственной терапией.
-
Выявить независимые патологоанатомические факторы прогноза при хирургическом и комбинированном лечении больных метастазами колоректального рака в печени.
-
Провести сравнительный анализ выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом после хирургического лечения, комбинированного лечения с адъ-ювантной химиотерапией, с периоперационной системной и регионарной химиотерапией, после исключительно лекарственной терапии изначально операбельных больных.
-
Определить роль дооперационной лекарственной терапии больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.
-
Установить прогностическую роль обширной резекции печени среди больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.
Научная новизна
1. Эффективность, токсичность противоопухолевого доопера-ционного лекарственного лечения и патоморфоз в опухолевых узлах больных метастазами колоректального рака в печени, которым в дальнейшем выполнен один из вариантов обширной резекции печени, изучены в сравнительном аспекте в зависимости от схемы лечения и пути введения противоопухолевых препаратов. Впервые в мире получены данные об эффективности, токсичности и влиянии на патоморфоз
в опухоли регионарной дооперационной многокурсовой химиотерапии, включающей внутриартериальное введение бевацизумаба.
2. Показано отсутствие влияния дооперационной системной
и регионарной противоопухолевой лекарственной терапии в терапев
тических дозах и при количестве циклов не более 6 на объем интра-
операционной кровопотери во время обширных резекций печени.
Впервые установлено: включение бевацизумаба в дозе 5 мг/кг в регио
нарную противоопухолевую химиотерапию при количестве циклов не
более 6 и интервале между химиотерапией и операцией 1,5 месяца
не приводит к увеличению осложнений, включая геморрагические,
после обширных резекций печени.
-
На основе однофакторного, а затем многофакторного анализа методом Cox-пропорциональной регрессии из многочисленных пато-морфологических и клинических потенциальных факторов негативного отдаленного прогноза выявлено только 4 независимых патоморфо-логических фактора: множественность поражения метастазами печени, билобарное поражение метастазами печени, максимальный размер наибольшего из узлов более 4 см, наличие внепеченочных метастазов.
-
Впервые установлено: дооперационная регионарная химиотерапия хотя и является более эффективной и сопровождается более высокой частотой III степени лекарственного патоморфоза в опухоли по сравнению с системной дооперационной химиотерапией, не приводит к улучшению выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени по сравнению с больными, перенесшими комбинированное лечение с адъювантной химиотерапией. Комбинированное лечение с адъювантной химиотерапией обусловливает самые высокие показатели выживаемости среди больных резектабельными метастазами ко-лоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.
-
Определены показания к проведению дооперационной системной и регионарной противоопухолевой химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени: метастазы колоректального рака в печени с внепеченочными неудалимыми метастазами – для системной неоадъювантной химиотерапии; изолированное поражение печени нерезектабельными метастазами колоректального рака – для регионарной неоадъювантной химиотерапии.
-
Установлено: радикальная обширная резекция печени в составе комбинированного лечения, независимо от количества неблагоприятных патоморфологических факторов прогноза, всегда обусловливает лучшие показатели отдаленной выживаемости по сравнению с химиотерапевтическим лечением.
Практическая значимость
-
Знания об эффективности, токсичности дооперационной химиотерапии и лечебном патоморфозе в опухоли обусловливают применение в клинике неоадъювантного противоопухолевого лекарственного лечения по поводу метастазов колоректального рака в печени с целью перевода больных в операбельное состояние.
-
Дооперационная регионарная химиотерапия с бевацизума-бом в терапевтических дозах, в количестве дооперационных циклов не более 6 и с временным интервалом от окончания последнего цикла до операции 1,5 месяца может беспрепятственно назначаться больным без риска увеличения интраоперационной кровопотери и геморрагических осложнений после операции.
-
Наличие у больного метастазами колоректального рака в печени патоморфологических факторов, ухудшающих отдаленный прогноз, не может являться причиной отказа от обширной резекции печени, но обязывает к проведению комбинированного лечения, в котором главную роль играет резекция печени.
-
Резектабельные метастазы колоректального рака в печени, как с удалимыми внепеченочными опухолевыми проявлениями, так и без них, являются показанием к резекции печени с адъювантной химиотерапией.
-
Поводом к неоадъювантной химиотерапии в составе комбинированного лечения является неоперабельность больного по причине нерезектабельных метастазов в печени или неудалимых внепеченоч-ных метастазов.
-
Обширная резекция печени в любых вариантах, в зависимости от локализации и размеров метастазов в печени, показана всем больным метастазами колоректального рака в печени вне зависимости от количества и соотношения отрицательных патоморфологических факторов отдаленного прогноза.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции 29 ноября 2013 г. ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с участием отделений: опухолей печени и поджелудочной железы, колопроктологического, абдоминальной онкологии, патологической анатомии опухолей человека, клинической фармакологии, химиотерапии опухолей, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, лаборатории интервенционной радиологии.
Внедрение результатов в клиническую практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н. Блохина» РАМН, Алтайского филиала «РОНЦ имени Н.Н. Блохина» РАМН. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на съездах онкологов, конгрессах, научных конференциях.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, 12 из них - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 321 странице машинописного текста, состоит из введения, пяти глав характеристики клинического материала, методов исследования и собственных наблюдений, заключения, выводов, списка литературы, включающего 261 источник, из которых 15 отечественных и 246 иностранных, в том числе публикации самых последних лет. Работа иллюстрирована 115 таблицами и 20 рисунками.
Лечение больных нерезектабельными метастазами рака толстой кишки в печени
Задачей лечения больных нерезектабельными метастазами является увеличение продолжительности и качества жизни. Лечение этой категории больных основано на применении современных схем химиотерапии, комбинаций с добавлением таргетных препаратов. В крупных рандомизированных исследованиях показано, что эффективность капецитабина выше, чем схема Мейо. Однако время до прогрессирования и медиана выживаемости в двух группах оказались одинаковыми [119, 236].
Учитывая результаты рандомизированных исследований, капецитабин оценивался в комбинации с иринотеканом и оксалиплатином (XELIRI и XELOX). Оба режима оказались сравнимы по главному параметру при лечении неоперабельных больных – общей выживаемости. При выборе лечебного режима в повседневной практике необходимо четко исходить из конкретной клинической ситуации, определяемой состоянием и особенностями течения болезни конкретного больного. Это позволяет максимально индивидуализировать лечение. Для больных, подлежащих интенсивному лечению, основной целью является попытка облегчения симптомов заболевания без дополнительного ухудшения состояния, вызванного токсическими проявлениями химиотерапии. К данной категории относят пациентов с множественными метастазами в печени, риском быстрого прогресси-рования болезни. Если же у больного нет симптомов болезни, процесс развивается медленно и нет перспектив для операции или имеется серьезная сопутствующая патология, следует применять менее токсичные режимы химиотерапии или монотерапию капецитабином. Основной целью лечения таких пациентов является увеличение общей выживаемости. 1.2 Виды химиотерапии больных метастазами рака толстой кишки в печени
Системная химиотерапия больных метастазами рака толстой кишки в печени
Прорыв в химиотерапии диссеминированного колоректального рака наступил во второй половине 1990-х гг. и связан с появлением нового поколения препаратов: иринотекан и оксалиплатин, которые в комбинации с фторурацилом и лейковорином показали лучшую эффективность в сравнении только с фторураци-лом и лейковорином [66, 85]. Появились наиболее эффективные схемы: FOLFOX, FOLFIRI и IFL в разных модификациях, IROX и FOLFOXIRI. Использование современных схем лечения увеличивает ответ опухоли в 40–60 % случаев, медиану общей выживаемости – до 23 месяцев. Общая токсичность наблюдается у 40– 60 % больных [85, 95, 117, 146, 200, 204, 228, 232]. Наблюдается сопоставимая эффективность схем FOLFOX и FOLFIRI, демонстрирующих высокий уровень ответа опухоли на лечение, время до прогрессирования и общую выживаемость [85, 95, 117, 146, 204, 228, 232].
Возникновение прогрессирования болезни вызывает необходимость назначать II и III линии химиотерапии. Ограничением в использовании линий химиотерапии является высокая токсичность предыдущей линии. В наиболее выгодном положении является схема FOLFOX-4, поскольку позволяет провести лечение у 82 % больных в I линии и 64 % больным провести II линию химиотерапии другими схемами. Для сравнения: схема IFL в I линии химиотерапии возможна у 66 % больных, а проведение II линии – у 40 %. Частота токсичности 3–4-й степени статистически значимо была меньше при схеме FOLFOX-4 относительно схем IFL и IROX [69, 204].
Рандомизированное исследование G Colucci et al. (2005) диссеминированно-го колоректального рака показало, что режимы FOLFOX и FOLFIRI в I линии относительно друг друга статистически значимо не отличаются по эффекту и выживаемости. Однако токсические профили FOLFIRI и FOLFOX в своей структуре различались: тромбоцитопения – 15 и 43 % соответственно (р = 0,001); тошнота и рвота – 72 и 59 % соответственно (p = 0,009); диарея – 63,5 и 46 % соответственно (p = 0,0007); аллопеция – 42 и 19 % (p = 0,0001) и нейротоксичность – 5 и 45 % соответственно (p = 0,0001) [63]. Сравнение последовательностей схем FOLFOX-6 и FOLFIRI или FOLFIRI и FOLFOX-6 в I и II линиях лечения диссе-минированного колоректального рака показало, что статистически значимо нет отличий по эффективности (ответ опухоли = 54 и 56 %; время без прогрессирова-ния = 8 и 8,5 месяца; общая выживаемость = 20,6 и 21,5) и токсичности (44 и 46 %), однако профиль токсичности различался. В 1-й группе преобладали побочные эффекты 3–4-й степени: мукозит, тошнота, рвота, аллопеция; во 2-й группе – нейтропения и нейротоксичность [227].
Сегодня, основываясь на клинических данных и данных молекулярного анализа, можно приблизиться к понятию «индивидуализации» лечения больных. Лечение должно проводиться в зависимости от цели проводимой терапии. Изучение молекулярных механизмов канцерогенеза позволило создать новую группу препаратов с избирательным действием на различные пути передачи сигнала в опухолевой клетке – так называемая таргетная терапия. Среди последних – анти-ангиогенные препараты.
Ангиогенез является одним из основных условий опухолевого роста и мета-стазирования. Воздействие на молекулярный путь сосудисто-эндотелиального фактора роста обладает значительным терапевтическим потенциалом при лечении злокачественных опухолей. Сосудистый эндотелиальный фактор роста индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов, приводит к формированию новых капилляров, увеличивает проницаемость сосудистой стенки. Тем самым создаются необходимые предпосылки для лучшего проникновения кислорода и питательных веществ к опухолевым клеткам [116]. Бевацизумаб, блокируя сосудисто-эндотелиальный фактор роста, приводит к быстрому снижению плотности микрососудистого русла: нормализует структурно и функционально измененные сосуды, что улучшает проникновение химиопрепаратов в опухоль [116, 156, 193]. Комбинации бевацизумаба в дозе 5 мг/м2 с режимами на основе фторурацила и лейковорина с оксалиплатином или иринотеканом повыси 25 ли эффективность (ответ опухоли на 10–25 %) этих схем без увеличения токсичности. Также отмечено статистически достоверное увеличение общей выживаемости до 26 месяцев и безрецидивной выживаемости до 19 месяцев как в I, так и во II линии химиотерапии [95, 103, 118, 132]. Использование схемы FOLFOX+бевацизумаб во II линии имеет практически одинаковую общую выживаемость относительно схемы FOLFOX, но полный или частичный ответ опухоли при применении значительно выше с использованием бевацизумаба [103].
N. Tebbut et al. (2009) показали, что добавление бевацизумаба к капецитаби-ну в I линии химиотерапии увеличивает медиану времени до прогрессирования с 5,7 до 8,5 месяца по сравнению с монотерапией капецитабином. Однако показатели общей выживаемости были одинаковы – 18,9 месяца [221].
Этапы и методики обширных резекций печени
Источником раннего внутрипеченочного рецидива заболевания являются, как правило, мелкие метастазы (несколько миллиметров в диаметре), не выявленные до и во время операции. Как было сказано выше, метастатические узлы получают артериальное кровоснабжение. Следовательно, регионарное внутриартери-альное введение противоопухолевых препаратов позволяет создать высокую концентрацию лекарств в самой опухоли и добиться выраженного ответа опухоли. Такое весомое теоретическое обоснование высокой противоопухолевой активности этого метода, тем не менее, не получило однозначного подтверждения в ранних рандомизированных исследованиях III фазы. В проспективном многоцентровом исследовании (26 клиник Германии, 1991–1996 гг.) оценивалось влияние адъювантной внутриартериальной химиотерапии. В исследование было включено 226 больных метастазами колоректального рака в печени, которым выполнена резекция печени. После резекции пациенты были рандомизированы (1:1) в группы: адъювантной внутриартериальной химиотерапии (режим Мейо каждые 4 недели в течение 6 месяцев) и наблюдения. Регионарная химиотерапия осложнялась токсичностью III-IV степени в 26 % курсов и у 63 % больных. Медиана выживаемости в группе регионарной химиотерапии – 34,5 месяца, а в контрольной - 40,8 месяца. Различие статистически недостоверно [164].
В американском рандомизированном исследовании (Memorial Sloan – Kettering Cancer Center) проведение химиоинфузии в печеночную артерию в адъ-ювантном режиме началось с использования препарата FUDR. N. Кemeny et al. (1999) исследовали эффективность системной химиотерапии (82 пациента) и сочетание системной и регионарной химиотерапии (74 пациента). Оценивались общая и безрецидивную выживаемость после оперативного лечения с адъювантной химиоинфузией в печеночную артерию FUDR + дексаметазон + системная химиотерапия 5-фторурацилом и лейковорином относительно хирургического лечения. Представленные результаты показывают достоверное увеличение 4-летней безре 75 цидивной выживаемости – 46 и 25 % и не показали достоверного увеличения общей выживаемости, хотя наблюдались лучшие показатели общей выживаемости в группе комбинированного лечения [138]. Теми же авторами в 2002 г. проведен сравнительный анализ выживаемости 156 больных метастазами колоректального рака в печени после комбинированного лечения с использованием инфузии в печеночную артерию FUDR c дексаметазоном и системно FU / LV в адъювантном режиме относительно адъювантной системной химиотерапии по схеме Мейо. Было показано достоверное увеличение 2-летней общей и безрецидивной выживаемости – 86 против 72 % и 57 против 42 % соответственно. Показано увеличение медианы безрецидивной выживаемости – 31 и 17 месяцев. Но статистически достоверной разницы в общей 10-летней выживаемости не получено, хотя данный показатель в группе адъювантной регионарной химиотерапии превышал аналогичный показатель в группе адъювантной системной химиотерапии почти в 1,5 раза (41 и 27 %) [136].
Кроме того, N. Кemeny et al. (2009) провели I фазу исследования, определяющего переносимость системного введения оксалиплатина и фторурацила с хи-миоинфузией в печеночную артерию FUDR. Дозы оксалиплатина варьировали от 80 до 100 мг/м2, 5-фторурацила - от 1000 до 2000 мг/м2 в виде 48-часовой инфу-зии. Цикл проводился каждые 2 недели. Общая и безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 88 и 50 % соответственно [139]. В другом исследовании N. Кemeny et al. (2003) использовали в адъювантном режиме регионарную инфу-зию FUDR с системным введением иринотекана, справедливо обосновывая это тем, что в метастазах колоректального рака содержится большое количество ти-мидилатсинтетазы, что резко снижает эффективность лечения фторпиримидина-ми. Общая и безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 89 и 47 % соответственно [140]. Однако позже G. Fiorentini et al. (2005) высказали сомнения относительно такого подхода, поскольку указали на то, что тимидилатсинтетаза больше экспрессируется в печени и поэтому более обосновано применение ириноте-кана регионарно в печень [89]. Существует ряд объективных причин, которые делают проведение адъ-ювантной химиотерапии проблематичным. Среди них: осложнения послеоперационного периода, длительная реабилитация. Кроме того, не соблюдаются сроки начала адъювантной химиотерапии, редуцируются дозы препаратов, удлиняются интервалы между курсами. В итоге адъювантную химиотерапию в полном объеме удается провести далеко не всем пациентам.
Таким образом, анализ обширной литературы, посвященной улучшению результатов лечения больных метастазами рака толстой кишки в печени, и в первую очередь больных с так называемыми неблагоприятными факторами прогноза, позволяет сформулировать ряд еще не решенных к настоящему времени вопросов и положений. Среди них следующие: Не ясно, насколько убедительно преимущество в выживаемости больных метастазами рака толстой кишки в печени с неблагоприятными факторами прогноза комбинированного лечения перед хирургическим и химиоте-рапевтическим методом лечения? Имеет ли преимущество комбинированный метод лечения с доопераци-онной химиотерапией больных резектабельными метастазами рака толстой кишки в печени перед комбинированным лечением с адъювантной химиотерапией? Не определено место дооперационной системной и регионарной химиотерапии в лечении больных метастазами колоректального рака в печени. Не установлена роль бевацизумаба в дооперационной химиотерапии больных метастазами рака толстой кишки в печени. Не изучена в достаточной степени переносимость больными метастатическим раком печени обширных резекций печени с дооперационной системной и регионарной химиотерапией, в том числе включающей внутри-артериальное введение бевацизумаба.
Токсичность дооперационной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени
При дефиците железа больным назначаются препараты железа. Лучшие результаты отмечены при парентеральном приеме венофера.
Лейкопения и нейтропения, обусловленные лекарственной терапией опухолей. Влияние на лейкопоэз регистрируется у 90 % онкологических больных, которые получают противоопухолевое лечение. Лейкоциты составляют 1 % от клеточного состава костного мозга. Нейтрофилы составляют более половины популяции лейкоцитов и 95 % популяции гранулоцитов. Особое внимание необходимо уделять нейтропениям, а не лейкопениям, так как уменьшение абсолютного числа нейтрофилов ведет к ослаблению борьбы с бактериальной и грибковой инфекциями. Принято считать, что химиотерапию следует начинать при числе лейкоцитов не ниже 4000 х 109/л и нейтрофилов не ниже 2000 х 109/л, а продолжать не ниже 1500 х 109/л.
Обычно нейтропения и лейкопения реализуются на 7–12-е сутки после окончания лекарственного лечения. Поэтому важен еженедельный контроль показателей крови после окончания лечения. IV степень нейтропении является показанием к госпитализации в лечебное учреждение, где будет проводиться мониторинг за больным. Наиболее грозным осложнением противоопухолевого лекарственного лечения является фебрильная нейтропения. Главные ее параметры – абсолютное число нейтрофилов 0,5 х 109/л и температура тела 38 С с продолжительностью не менее 1 часа. Такие больные требуют экстренной помощи в связи с возможным присоединением бактериальной, грибковой или вирусной инфекции. Задержка в антибактериальной терапии приводит к 70 % летальности. Должно быть обязательное внутривенное введение антибиотиков цефалоспоринового ряда III и IV поколения в комбинации с ванкомицином или карбопенемами. Параллельно должна проводиться противогрибковая терапия (дифлюкан) и противо 119 вирусное лечение (ацикловир). Оценка, отмена или смена антибиотиков должны осуществляться через 5–7 дней.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G – CSF сокращает период нейтропении, и его следует применять у пациентов с высоким риском развития нейтропении с лечебной и профилактической целями. Абсолютным показанием к назначению G – CSF и GМ – CSF является снижение числа нейтрофилов 500 в 1 мкл крови.
Тромбоцитопения. Нормальное число тромбоцитов – 250000–500000 в 1 мкл крови. Тромбоцитопенией считается снижение числа тромбоцитов менее 50000 в 1 мкл крови. Тромбоциты играют важную роль в процессах свертываемости крови вместе с другими факторами. Поэтому их снижение чревато опасными для жизни кровотечениями. Это осложнение встречается у 9–16 % пациентов.
Если у больных регистрируется тромбоцитопения I–III степени и нет признаков кровотечений, они просто наблюдаются. При IV степени токсичности существует высокая опасность кровотечения особенно при числе тромбоцитов менее 10000 в 1 мм3. Для лечения глубоких тромбоцитопений применяют тромбо-концентрированную взвесь 6–8 раз за 1–2 дня до превышения выше 10000 в 1 мкл крови. Если больному планируется инвазивная процедура, следует поднять число тромбоцитов выше 30000. Оперативные вмешательства должны производиться при числе тромбоцитов не менее 40000–50000, которые выполняются с высоким риском возникновения кровотечения. Для профилактики тромбоцитопении и лечения должен использоваться интерлейкин II, который способен укоротить период тромбоцитопении и уменьшить опасность кровотечения. После окончания курса химиотерапии (через 6–12 часов) интерлейкин II назначают подкожно в дозе 50 мкг/кг 1 раз в сутки не более 3 недель.
Гастроинтестинальная токсичность Тошнота и рвота. Это самые частые побочные эффекты противоопухолевых препаратов. Данные симптомы весьма тягостны, многие пациенты отказываются от продолжения лечения, химиотерапии из-за мучительной рвоты. Рвоту квалифицируют как острую, отсроченную и психогенную. В зависимости от этого и назначаются лечение и профилактика. Лечение тошноты и рвоты включает соблюдение не раздражающей желудочно-кишечный тракт диеты и медикаментозных средств. Приоритетными являются антогонисты рецепторов 5НТЗ серотони-на – сетроны. В эту группу входят китрил (гранисетрон), ондансетрон (зофран, латра), новобан (трописетрон). Эта группа препаратов вводится внутривенно за 30–40 минут перед началом химиотерапии.
Вторая группа антиэметических препаратов – дофаминовые антогонисты, они блокируют хеморецепторы в триггерной зоне. К этим препаратам относят: ме-токлопрамид (церукал, реглан), применяется внутрь по 20–40 мг каждые 4–6 часов и внутривенно по 1–3 мг/кг за 30 минут до химиотерапии и через 2 часа после химиотерапии. Применяется и ряд других препаратов по этой же схеме лечения.
Мукозиты. Эпителиальные клетки слизистых оболочек, особенно ротовой полости, а также пищевода и желудка обладают высокой пролиферативной активностью, поэтому часто повреждаются химиотерапевтическими препаратами. Кроме того, нейтропения, сопровождающая химиотерапию, увеличивает инфицирование слизистых, а тромбоцитопения увеличивает их кровоточивость. Рассматривают четыре степени мукозитов.
Лечебные мероприятия зависят от степени развившегося мукозита.
Лечение I–II степени основано полоскании антисептиками слизистой ротовой полости, рекомендуется диета – нераздражающая пища, использование анестетиков при полоскании каждые 3–4 часа.
Лечение III–IV степени основано на промывании полости рта теплыми растворами с антигрибковыми и антибактериальными суспензиями, показаныжидкая пища или голод с парантеральным питанием, сильные анестетики, возможно назначение антибактериальной терапии.
Влияние клинико-патологоанатомических факторов на выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени
В исследование включено 32 больных с резектабельными метастазами ко-лоректального рака в печени, которым резекция печени не выполнена по причине неразработанности в тот период резекционной хирургии опухолей печени в Алтайском краевом онкологическом диспансере, а проводилась только системная противоопухолевая химиотерапия. Данная группа является однородной по отношению к другим изучаемым группам лечения по полу, возрасту, локализации первичной опухоли, а самое главное – по частоте клинических, патологоанатоми-ческих и лабораторных признаков опухоли, прогностическая роль которых оценивается как неблагоприятная. Среди них: выявленные метастазы в печени в момент удаления первичной опухоли, значительная распространенность первичной опухоли в момент ее удаления, наличие множественных метастазов в печени, поражение метастазами обеих долей печени, наличие внепеченочных метастазов вместе с печеночными, высокая концентрация РЭА и СА 19 – 9 в периферической крови больных и другие.
Все больные в данной группе были в общем удовлетворительном состоянии, оценены по шкале ECOG как 0 и 1 соответственно.
Изначально все пациенты рассматриваемой группы получали I линию химиотерапии в режиме FOLFOX-6: лейковорин + фторурацил + оксалиплатин. Фо-линат кальция (лейковорин) – 400 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день, 5-фторурацил – 400 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день, затем 5-фторурацил – 2400 мг/м2 внутривенно капельно в виде 46 часовой инфузии, оксалиплатин – 100 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день. Цикл повторяли каждые 2 недели. В таком режиме химиотерапия проводилась в течение 6 курсов. Эффект лечения оценивали после 3 курсов. Без редукции дозы химиотерапию получили 24 пациента – 75 % всей группы. У оставшихся пациентов наблюдались нежелательные явления: у 2 пациентов 1-й курс осложнился диареей III степени; еще 2 пациентам после 4 курсов редуцированы дозы оксалиплатина и 5-фторурацуила на 25 % в связи с нейтропенией IV степени длительностью более 7 дней; еще у 1 пациента наблюдалась тромбоцитопения II степени, что потребовало увеличения интервала между курсами до 3 недель. У двух больных на фоне проводимого лечения отмечено прогрессирование процесса после 4-го и 5-го курсов химиотерапии соответственно, что потребовало назначения II линии химиотерапии в режиме FOLFIRI. FOLFIRI: лейковорин + фторурацил + иринотекан. Лейковорин – 400 мг/м2 внутривенно капельно в течение 2 часов в 1-й день до введения 5-фторурацила; 5-фторурацил – 400 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день, затем 5-фторурацил – 2400 мг/м2 внутривенная капельная инфузия в течение 46 часов, иринотекан – 180 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день.
Средняя продолжительность цикла составила 2,6 недели. Оценка эффективности лечения производилась после каждого 3-го курса. По окончании 6 курсов лечения эффект химиотерапии оценивался в последующем после каждого второго.
При эффекте на проводимую химиотерапию и стабилизации процесса и приемлемую токсичность последующее лечение продолжалось в этом режиме до 10 курсов, но с редукцией дозы химиопрепаратов и увеличением интервалов между курсами до 3 недель.
Причинами прекращения лечения были: плановое решение в связи с завершением полного курса лечения (10 курсов химиотерапии) - у 14 (44 %) пациентов, токсичность лечения - у 2 пациентов (6 %), прогрессирование процесса - у 3 (9 %), отказ от дальнейшего лечения - у 2 (6 %) пациентов. По завершении 10 курсов поддерживающая химиотерапия кселодой или 5-фторурацилом не проводилась. В связи с прогрессированием заболевания 10 пациентам возобновлена химиотерапия по схеме FOLFIRI, еще 4 пациентам отказано в дальнейшем лечении из-за генерализации процесса. Таким образом, одну линию химиотерапии в режиме FOLFOX удалось провести 11 (34 %) пациентам.
После 6 курсов отмечено прогрессирование у 2 пациентов, после 8 курсов -у 5 пациентов, после 10 курсов - у 11 пациентов. Оценка эффективности лечения произведена у 32 больных, получивших лечение от 6 до 10 курсов химиотерапии в режиме FOLFOX. Таким образом, по окончании 10 курсов лечения в режиме FOLFOX стойкая ремиссия наблюдалась у 14 (44 %) пациентов.
Частичная регрессия отмечена у 9 (28 %) больных, стабилизация болезни -5 (16 %). Контроль роста опухоли достигнут у 44 % пациентов. Прогрессирование болезни зарегистрировано у 18 (56 %) больных.
Всего 32 больным в режиме FOLFOX проведено 299 курсов химиотерапии. Медиана количества курсов, проведенных одному больному, - 8 (6:10 квартили). Оценена токсичность 299 курсов химиотерапии у 32 больных.
На момент проведения химиотерапии нормальный уровень гемоглобина был у 30 (94 %) пациентов. Анемия I степени наблюдалась у 2 (6 %) пациентов. У этих же пациентов за время лечения отмечено снижение уровня гемоглобина до анемии II степени. При исходно нормальном уровне гемоглобина снижение анемии до I степени - у 3 пациентов, у 1 пациента - до II степени. Таким образом, снижение уровня гемоглобина на 1 ступень наблюдалось у 5 (16 %) пациентов, на 2 уровня - у 1 (3 %) пациента
