Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Заболеваемость и смертность больных колоректальным раком 11
1.2. Возможности комбинированного лечения рака прямой и
ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами 13
1.3. Лекарственная терапия рака прямой и ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами 32
1.4. Возможности лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами 57
Глава 2. Материалы и методы 63
2.1. Характеристика клинических наблюдений 63
2.2. Характеристика больных, которым выполнены лапароскопические вмешательства 83
2.3. Использование химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами 88
2.4. Методы исследования 93
2.5. Статистическая обработка результатов 105
Глава 3. Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком толстой кишки с синхронными отдаленными метастазами 106
3.1. Результаты после выполнения паллиативных хирургических вмешательств 106
3.2. Результаты лапароскопических вмешательств у больных раком ободочной кишки 113
3.3. Послеоперационная летальность 121
Глава 4. Непосредственные результаты после проведения химиолучевого лечения (токсичность, патоморфоз) 124
Глава 5. Отдаленные результаты лечения больных метастатическим раком ободочной и прямой кишки 134
5.1. Результаты лечения после выполнения полных циторедуктивных операций (R0) 149
5.2. Результаты лечения больных мКРР в зависимости от поражения отдаленных органов и глубины инвазии первичной опухоли 154
Заключение 167
Выводы 181
Практические рекомендации 184
Список сокращений 185
Список литературы
- Лекарственная терапия рака прямой и ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами
- Возможности лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами
- Использование химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами
- Результаты лапароскопических вмешательств у больных раком ободочной кишки
Лекарственная терапия рака прямой и ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами
Еще сравнительно недавно, в конце прошлого века, хирургические вмешательства при раке толстой кишки с отдаленными метастазами выполнялись лишь по жизненным показаниям, носили симптоматический характер, и, как правило, заключались в формировании разгрузочной колостомы или обходного анастомоза [6, 19, 48]. В результате многолетних усилий к сороковым годам прошлого столетия сложилась весьма стройная система взглядов на хирургическое лечение больных раком прямой и ободочной кишки, утвердились принципиальные позиции, позволяющие рекомендовать рациональные операции при этом заболевании. Однако предложенные показания и противопоказания ограничивали число пациентов, так как при первичном обследовании выявлялась большая группа больных, у которых обнаруживались отдаленные метастазы. Они подлежали либо отказу в лечении, либо формированию колостомы в связи с развитием кишечной непроходимости. В литературе стали появляться сообщения о паллиативных резекциях толстой кишки. В 1972 году В.И. Кныш и соавт. изучили протоколы вскрытия трупов 104 больных, страдавших раком прямой кишки, которым не выполнено хирургическое лечение, наиболее часто у этих больных (64%) выявлены метастазы в печень [50].
Распространенность колоректального рака определяется различными клиническими проявлениями, из которых можно выделить три основные: 1 – местно-распространенный процесс без отдаленных метастазов, это опухоли, прорастающие и распространяющиеся на соседние органы и ткани; 2 – первичная опухоль любых размеров с резектабельными отдаленными метастазами; 3 – генерализация опухолевого процесса или наличие множественных нерезектабельных метастазов [91]. Целесообразность выполнения паллиативных операций даже при множественных отдаленных метастазах оправдана, при выполнении которых важным является выбор объема хирургического вмешательства, при этом риск паллиативной операции не должен превышать риск возможных осложнений и летальности [4, 8, 56, 68].
Однако, у пациентов метастатическим раком ободочной и прямой кишки, перенесших удаление первичной опухоли и получающих в дальнейшем лекарственную терапию, могут возникнуть различные осложнений, что может потребовать дальнейшее оперативное лечение [248]. У 13,2% пациентов, которые перенесли паллиативные резекции, развивались в последующем эпизоды кишечной непроходимости, которые требовали хирургического вмешательства [349].
Общепринятая стратегия в лечении больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень не определена окончательно и сегодня. Тем не менее, большинство исследователей считают, что достичь хороших результатов можно лишь при лечении, направленном как на первичную опухоль, так и на метастатические очаги [99]. Развитие осложнений, связанных с первичной опухолью; острая кишечная непроходимость, кровотечение, перфорация, свищи, диктует необходимость экстренного оперативного лечения. Основная цель операций – спасение жизни больного и, при резектабельной первичной опухоли и отсутствие соматических противопоказаний ее удаление. Дальнейшая тактика ведения больного зависит от операбельности метастатических очагов. Предпочтение отдается хирургическому методу с последующей химиотерапией [80].
В последние годы отношение к больным с метастатическим колоректаль-ным раком претерпело значительные изменения. При этом подходы к лечению Российской и западной школ принципиально отличаются. В странах Европы и США онкологи считают оправданным проведение химиотерапии более эффективным методом продления жизни у этой категории больных, а паллиативные хирургические вмешательства – мало результативными и лишь откладывающими сроки начала лекарственного лечения (ESSO, Bordeaux 2010). Предпочтительность такой тактики зарубежные исследователи мотивируют также сравнительной редкостью грозных осложнений (обтурационная кишечная непроходимость, перфорация кишки, массивное кровотечение), возникающих не более, чем у 20% пациентов [112, 268, 272, 320]. Использование эндоскопических методов позволяет увеличить успех в ликвидации кишечной непроходимости или кровотечении. Кишечная непроходимость, вызванная опухолью может быть успешно ликвиди 15 рована стентами, поставленными эндоскопически, и эффективными в 90% [128].
Точно также эндоскопические абляционные методы лечения могут быть полезны в контролировании непроходимости и геморрагических симптомов. Они могут включать эндоскопическую лазерную терапию, такую как Nd:YAG (неодимовый гранат алюминия итрия) лазер, лечение холодом, трансанальная резекция, или фотодинамическая терапия [156]. Так, терапия лазером Nd:YAG может обеспечить эффективную паллиативную процедуру почти в 90% случаев рака ободочной и прямой кишки с показателями осложнения меньше чем 10% [252]. Встречаются лишь единичные работы зарубежных авторов, отдающих предпочтение выполнению на первом этапе удалению первичного очага [273, 307]. Эта позиция совпадает с отечественной идеологией лечения диссеминированного колоректального рака, целью которого является выполнение циторедуктивных операций с последующим воздействием на метастатические очаги. Успехи химиотерапии (новые лекарственные препараты и схемы лечения) позволяют надеяться на возможность успешного воздействия на неудаленные очаги опухоли. Karoui M. с соавт. (2011) также считает, что удаление первичного очага опухолевого роста улучшает качество жизни больных, избавляя от болевого синдрома, является профилактикой различных осложнений, делает последующую химиотерапию более направленной. При раке толстой кишки и неоперабельными синхронными отдаленными метастазами удаление первичного очага с последующей химиотерапией, приводила к более длительному выживанию, по сравнению с группой больных, где проводилась только химиотерапия [213].
L. Ruo (2003) показал преимущества общей выживаемости при удалении первичного очага при ее бессимптомном течении, по сравнению с проведением только лекарственного лечения [308].
В то же время имеются сведения, что при сравнении групп с запущенным колоректальным раком при использовании современной химиотерапии и резекции колоректального рака с последующей химиотерапией не было никаких существенных различий между этими двумя группами с точки зрения дальнейших кишечных осложнений [326]. В последние годы все более популярным становятся так называемые цито-редуктивные операции. Следует отметить, что термин «циторедуктивная хирургия» впервые применен в онкогинекологии, когда после удаления первичной опухоли и последующего лечения оставшихся метастазов противоопухолевыми препаратами, удавалось достичь значительного увеличения выживаемости [21,70]. В последнее десятилетие термин циторедуктивная операция появился и в арсенале онкопроктологов [19, 29, 37, 57, 86]. Связано это с тем, что число осложнений и летальность после обширных операций удалось свести к минимуму, а также появлением новых более эффективных схем лекарственного лечения. Причиной повышенного интереса к выполнению такого рода операций являются данные о возможности с их помощью улучшить не только качество жизни больных [8, 70], но и отдаленные результаты.
Возможности лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами
Как видно из приведенной выше таблицы, большинство пациентов имели сочетанную сопутствующую патологию, которая отягощает течение основного заболевания, часто становится основной причиной осложненного течения раннего послеоперационного периода и может служить причиной отказа от хирургического лечения. Значительная часть больных, вошедших в исследование имело избыточную массу тела, и сахарный диабет что, как известно, так же является фактором риска развития осложнений со стороны хирургической раны, утяжеляет проявления сердечно-сосудистой патологии.
Подводя итог вышесказанному, можно утверждать, что представленные группы больных не отличались по половой и возрастной характеристикам; локализации и распространенности как первичной опухоли, так и отдаленных метастазов; выраженности и тяжести сопутствующей патологии. Данные статистически достоверны (p 0,05).
Это дает основание проводить сравнительный анализ с целью оценки эффективности внедрения эндовидеохирургических операций в программе комбинированного лечения больных диссеминированным раком ободочной кишки.
Использование химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами
В исследование включено 89 больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, которым на первом этапе использовалась предоперационная химилучевая терапия. В последующем выполнялись циторедуктивные вмешательства различного объема с послеоперационной лекарственной терапией. Это исследуемая группа (3 гр. – «комплексное лечение»). Циторедуктивные операции в этой группе выполнены у 97% (86) больных, из которых R0-резекции у 39% (37) больных. Симптоматиченские операции в этой группе выполненны лишь у 3% (3) больных.
При лечении метастатического рака прямой кишки со стадией сT3N0 или сТ1-3N1-2 и отсутствии поражения циркулярного края резекции по данным МРТ, использовался курс дистанционной конформной 3D CRT лучевой терапии по короткой программе. РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазиро-вания 5 Гр в течение 5 дней до СОД 25 Гр (40 изоГр). Лучевая терапия применялась на фоне радимодулирующих агентов: СВЧ-гипертермии (ГТ)+композитная смесь с метронидазолом (per rectum).
Локальная СВЧ-гипертермия проводилась после проведения 2 сеансов лучевой терапии (СОД 10 Гр) в 3-й, 4-й, 5-й дни облучения на аппарате Яхта-4 в ре 89 жиме СВЧ-волн частотой 460 МГц при температуре 42,5-43оС в течение 60 минут непосредственно после сеанса лучевой терапии, всего 3 сеанса. Метронидазол в составе композитной смеси в концентрации 10 мг/м2 вводился внутриректально во 2-й и 4-е дни сеансов локальной СВЧ-гипертермии с экспозицией 5 часов. Состав полимерной композиции при следующих соотношениях ингридиентов масс/% содержит: метронидазол 12-22, альгинат натрия 4-6, диметилсульфоксид-2, вода дистиллированная – до 100 (защищено патентом РФ №2352359 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях»). Внутриректальное введение композитной смеси массой 200 Гр, содержащей метронидазол из расчета 10 г/м2. После введения композитной смеси сразу проводится сопроводительная терапия. Через 5 часов остатки метронидазола удаляются путем выполнения очистительной клизмы. После 5-часовой экспозиции метронидазола проводится предоперационная лучевая и термолучевая терапия.
После химиолучевого лечения проводилась оценка ее эффективности в соответствии с REСIST критериями.
При стабилизации и положительном эффекте выполнялись хирургические вмешательства различного объема, как на прямой кишке, так и на отдаленных метастазах.
При выполнении R0 резекций «адьювантная» полихимиотерапия проводилась в течение 6 месяцев. Данная методика лечения защищена патентом РФ №2453345 «Способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами» (рис. 9).
При прогрессировании опухолевого процесса проводилась вторая линия химиотерапии, а хирургическое лечение выполнялось только по витальным показаниям.
В контрольной группе на первом этапе выполнялась циторедуктвиная операция в объеме удаления первичного очага, в последующем проводилась полихимиотерапия по схеме «FOLFOX6» (рис. 10).
При подозрении на вовлечение латерального края резекции (CRM+) по данным предоперационного обследования, т.е. при диагностированном местно-распространенном опухолевом процессе (Т4NXM1 и Т3NXM1 или протяженность первичной опухоли более 10 см), а также при низко расположенных опухолях в прямой кишке (вблизи зубчатой линии) проводилась пролонгированная химиолу-чевая терапия. На I этапе у этих больных проводился курс дистанционной конформной 3D CRT лучевой терапии на первичный очаг в РОД 4 Гр три раза в неделю до СОД 36-40 (+/-радимодификаторы – СВЧ-гипертермия + полимерная смесь с метронидазолом (per rectum). Части больным проводилась лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль (лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6-18 МэВ).
Использование химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами
Статистическая обработка информации проводилась при помощи программы Statistica Software (Statsoft, Tulsa, OK), версии 6.1. Общая выживаемость считалась со дня первой госпитализации до даты последнего наблюдения или смерти. Выбывшие из под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита. Время до прогрессирования определялась от даты начала лечения до даты прогрессирования/смерти больного либо даты последнего контакта с больным. Выживаемость анализировалась в соответствии с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по Log-Rank Test. Для сравнения качественных признаков использовался 2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Cox s Fest, Chi-square, Gehan s Wilcoxon Tes, а также Peto & Peto Wilcoxon Test при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. Различия сравниваемых величин считали достоверными при р 0,05 (по Log-Rank Test statistic).
Результаты после выполнения паллиативных хирургических вмешательств Результаты хирургического лечения оценивают по многим показателям. Одним из показателей эффективности хирургического лечения являются непосредственные результаты – частота различного рода осложнений и связанная с ними послеоперационная летальность.
Послеоперационные осложнения разделены на три группы: 1) интраопера-ционные, возникшие во время операции (вскрытие просвета кишки, ранение соседних органов, кровотечение и др.); 2) ранние послеоперационные осложнения, развившиеся в ближайшем (в первые две недели после операции) послеоперационном периоде (гнойно-воспалительные и негнойные); 3) поздние, возникшие после выписки больного из стационара. В нашем исследовании из 861 оперированных больных диссеминированным колоректальным раком (с учетом ПМЗО) 754 выполнены циторедуктивные операции, 94 – симптоматические операции, 13 – эксполаративные. Всего отмечено 8 интраоперационных осложнений, которые возникли после выполнения циторедуктивных операций, что составляет 0,9%. Два осложнения – кровотечение и перфорация просвета кишки были при комбинированных операциях; в первом случае выполнялась левосторонняя гемиколэктомия (при кишечной непроходимости) и была ранена селезенка, во втором случае при брюшно-промежностной экстирпации был вскрыт просвет тонкой кишки. Еще 4 интраоперационных осложнения – ранение мочеточника при выполнении чрез-брюшной резекции при диссеминированном раке прямой кишки. При выполнении эксплоративных операций отмечались 2 послеоперационных осложнения (1 – парез кишечника и 1 – оттек легкого). Количество смертей в этой группе нет. В дальнейшем мы исключили из анализа эту категорию больных. В 3 группе больных («комплексное лечение»), которым использована предоперационная терапия частота интраоперационных осложнений составила 1%.
Как видно из таблицы 27 и рисунка 11 частота послеоперационных осложнений при циторедуктивных и симптоматических операциях статистически достоверных отличий не имели. (Pearson Chi-square p=0,65870, M-L Chi-square p=0,642311).
В группе генерализованных больных с первично-множественными заболеваниями частота осложнений после выполнения циторедуктивных операций составила 25% (10 из 40), в группе симптоматических операций – 50% (2 из 4).
При выполнении операций при локализации первичной опухоли в ободочной кишке чаще встречались осложнения после выполнения ЦРО, что составило 13,6% по сравнению с СО – 8% соответственно. Статистических достоверных различий между группами нет (p 0,05).
В таблице 28 представлены данные о частоте послеоперационных осложнений у больных с локализацией первичной опухоли в ободочной кишке в зависимости от вида паллиативной операции и метода лечения.
Как видно из представленных данных количество осложнений, возникших после выполнения операций при локализации опухоли в ободочной кишке всего было отмечено у 57 больных, что составило 13%. В группе больных «комплексного лечения» количество осложнений было достоверно меньше, чем в других группах (Pearson Chi-square p=0,00313).
При выполнении операций при локализации первичной опухоли в прямой кишке чаще встречались осложнения после циторедуктивных операций, что составило 15,9% по сравнению с симптоматическими – 12,5% соответственно. Статистических достоверных различий между группами нет (p 0,05).
В таблице 29 представлены данные о частоте послеоперационных осложнений на группу больных с локализацией опухоли в прямой кишке в зависимости от вида операции и метода лечения.
Как видно из представленных данных количество осложнений, возникших после выполнения операций при локализации опухоли в прямой кишке также отмечено у 57 больных, что составило 15,5%. При локализации первичной опухоли в прямой кишке достоверных различий между группой «комплексного лечения» и другими группами не выявлено (Pearson Chi-square p=0,71758) как при выполнении циторедуктивных, так и симптоматических операциях.
Результаты лапароскопических вмешательств у больных раком ободочной кишки
В нашем исследовании практически у каждого шестого больного (138 наблюдений) отмечалось осложненное течение опухолевого процесса, что составило 15,4%. Среди осложненных первичных опухолей доля при локализации ободочной кишки составила 19,3%, при раке прямой кишки – 12,1%. Наиболее часто встречались больные с кишечной непроходимостью (10,3%), на втором и третьем местах среди осложненных форм мКРР – токсико-анемический синдром (2,2%) и перифокальное воспаление (1,3%). Перфорация опухоли встречалась у 7(0,7%) больных, а кровотечение из опухоли лишь у 3(0,3%) пациентов.
Локализация первичной опухоли в ободочной кишке диагностирована у 455 больных, и у 394 – опухоль локализовалась в прямой кишке. В группах больных ободочной и прямой кишки преобладали больные с первичной опухолью, распространяющейся на все слои и серозную оболочку (при ободочной кишке), соответствующие критериям Т3,Т4. Достоверно чаще диагностировалась опухоль Т3 раком прямой и ободочной кишки (59,4% и 65,5% соответственно р 0,05). Лишь у 22 пациентов опухоль не выходила за пределы кишечной стенки (T2), а у 5 пациентов опухоль соответствовала символу Т1.
От 29 больных не удалось получить сведений и они выбыли из наблюдения. От 1 месяца до 5 лет прослежено 867 (96,7%) пациентов. Умерли в различные сроки 548(63,2%) больных, 319 (36,8%) на момент цензуирования продолжают наблюдаться. Группу больных с первичной множественностью злокачественных опухолей из-за ее малочисленности и разнородности мы исключили из исследования при анализе отдаленных результатов. Также исключены из исследования 39 (4,3%) пациентов, которым не выполняли хирургические вмешательства, а если выполняли, то эксплоративные операции (7 больных): этим пациентам проводилось консервативное лечение (химио- или химиолучевая терапия).
У 714 (88,8%) из 804 больных выполнены циторедуктивные операции различного объема, а их доля была примерно одинаковая при поражении опухолью 170 ободочной (85,3%) и прямой кишки (82,9%). Статистических различий между этими группами нет.
Мы раздели всех пациентов, вошедших в наше исследование на 3 группы (набраны до и после 2004 года). В каждой группе больных выполнены паллита-тивные вмешательства, включающие циторедуктивные операции в объеме удаление первичного очага, полные циторедуктивные операции в объеме R0-резекций и симтоматические операции.
1 группа – «хирургическое лечение» – больные раком прямой и ободочной кишки, которым выполнялись паллиативные хирургические вмешательства. Данная группа больных набрана ретроспективно до 2004 года, всем пациентам до и после операции не проводилась лекарственная терапия (n=374). У 84,4% (316) больных выполнены ЦРО, из которых у 5,4% (17) – полные циторедуктивные операции (R0). Симптоматические операции выполнены 15,5% (58) пациентам метастатическим колоректальным раком.
2 группа – «комбинированное лечение» – больные раком прямой и ободочной кишки, которым выполнялись паллиативные хирургические вмешательства различного объема с последующим проведением лекарственной терапии. Часть больных в эту группу набраны ретроспективно до 2005 года, часть проспективно до 2009 года (n=331). У 91% (302) больных выполнены ЦРО, из которых у 8,6% (26) – в полном объеме (R0). Симптоматические операции выполнены 8,8% (29) пациентам.
3 группа – «комплексное лечение» – больные раком прямой и ободочной кишки, которым на первом этапе проводилась предоперационная химиотерапия у больных РОК и химиолучевая терапия у больных РПК. В последующем выполнялись циторедуктивные вмешательства различного объема с послеоперационной лекарственной терапией (n=99). Это исследуемая группа больных набрана путем проспективного нерандомизированного исследования с 2009 по 2014 гг. Циторе-дуктитвные операции в этой группе выполнены у 97% (96) больным, из которых R0-резекции у 39% (37) больных. Симптоматические операции в этой группе выполнены лишь у 3% (3) больных.
За весь период наблюдения в трех группах больных, включенных в исследование, отмечено снижение частоты выполнения симптоматических операций (в 3 группе – выполнено лишь 3 дренирующие операции) и увеличение частоты выполнения циторедуктивных операций, в том числе и полных, подразумевающие удаление отдаленных метастазов (R0-резекции).
Всего в каждой группе, включенных в исследование больных у 80 выполнены полные циторедуктивные вмешательства. Мы не учитывали синхронность или метахронность выполнения подобных циторедуктивных операций. В первой группе среди 110 больных, которым выполнены циторедуктивные операции, у 17 (15,5%) выполнены R0-резекции, во 2-й группе – у 26 (23,8%) из 109 больных выполнены подобные операции, в 3 группе больных, которым в предоперационном периоде проведена химиолучевая терапия из 86 пациентов у 37(43,7%) удалось выполнить полные циторедуктивные операции (R0).
Локализация первичной опухоли преобладала в левых отделах ободочной кишки и в прямой кишке, что составило 33,8% и 43,8% соответственно: в сигмовидной кишке (55,3%); в прямой кишке чаще опухоль локализовалась в среднеам-пулярном отделе (27,6%). Следует отметить, что лишь у 4 (0,7%) пациентов первичная опухоль нижнеампулярного отдела распространялась на анальный канал (гистологически – аденокарцинома). Наиболее часто выполнялась резекция сигмовидной кишки – у 150 (32,9%), на втором месте правосторонняя гемиколэкто-мия – 115 (25,3%) пациентов. Среди больных с локализацией первичной опухоли в прямой кишке большинству больных выполнены сфинктеросохраняющие операции: чрезбрюшная резекция прямой кишки выполнена у 117 (29,6%) больных и брюшно-анальная резекция прямой кишки – 58 (14,7%) пациентов, 1 больному (0,2%) с глубиной инвазии первичной опухоли Т2 и локализацией в нижнеампу-лярном отделе после проведения химиолучевого лечения выполнено трансанальное удаление опухоли.
