Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Роль лекарственной терапии в комбинированном лечении больных метастатическим колоректальным раком (обзор литературы) 11
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 29
2.1. Общая характеристика больных 29
2.2. Дизайн исследования . 33
2.3. Методы обследования . 35
2.4. Виды оперативных вмешательств . 40
2.5. Морфологическое исследование 43
2.6. Статистический анализ 47
ГЛАВА 3. Результаты комбинированного лечения больных колоректальным раком с изолированными метастазами в печени . 48
3.1. Эффективность и безопасность предоперационной химиотерапии на основе фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана . 48
3.2. Хирургический этап лечения 58
3.3. Оценка лечебного патоморфоза в опухоли и морфологических изменений в окружающей ткани печени . 63
3.4. Лечение больных в послеоперационном периоде 70
3.5. Изучение регенерации печени и VEGF после комбинированного лечения . 72
ГЛАВА 4. Отдаленные результаты лечения и их взаимосвязь с клинико – морфологическими характеристиками болезни . 78
Заключение 95
Выводы 102
Список сокращений 104
Список литературы 106
- Дизайн исследования
- Хирургический этап лечения
- Лечение больных в послеоперационном периоде
- Изучение регенерации печени и VEGF после комбинированного лечения
Дизайн исследования
Колоректальный рак занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. Ежегодно в мире диагностируется более 1 миллиона новых случаев колоректального рака, а число умерших превышает 600 тысяч человек [58]. В России в 2009 году зарегистрировано 32334 новых случаев рака ободочной кишки и 25029 случаев рака прямой кишки. С 2004 по 2009 годы прирост абсолютного числа заболевших раком ободочной и прямой кишки составил 11,3 % и 9,9 % соответственно. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями колоректальный рак занимает третье место после рака легкого и желудка у мужчин; и такую же позицию, после рака молочной железы и немеланомных новообразований кожи, у женщин. В структуре смертности колоректальный рак удерживает третье место у мужчин и выходит на второе место у женщин. Агрессивность опухолей этой локализации обусловлена в первую очередь высоким метастатическим потенциалом: до 60 % больных обращаются к онкологу с III-IV стадиями заболевания [4]. На момент установления диагноза метастазы в печени выявляются у 15 - 25 % больных, и у 35 - 50 % - в различные сроки после удаления первичной опухоли [54; 55; 58; 61; 81].
За последние десятилетия в лечении метастатического колоректального рака достигнут значительный прогресс. Медиана продолжительности жизни больных была увеличена с 4 - 6 месяцев при проведении симптоматической терапии до 20 – 24 месяцев при современной терапии [11; 35]. Комбинированный подход, сочетающий лекарственную терапию и операцию, у больных с изолированными метастазами в печени позволил достичь уровня 5-летней выживаемости 36 - 43 % [8; 63; 79]. В 2009 году проведен пересмотр классификации колоректального рака по системе TNM c разделением случаев на М1а (отдаленные метастазы в пределах одного органа) и М1b (отдаленные метастазы более чем в одном органе или по брюшине) [91]. Основной целью химиотерапии больных в первой группе является достижение резектабельности метастазов, что увеличивает шанс излечения. У больных с неоперабельными метастазами колоректального рака химиотерапия направлена на продление жизни и улучшение ее качества.
В настоящее время только 10 - 20 % больных с впервые выявленными метастазами колоректального рака в печени могут быть радикально оперированы [61; 73; 89]. Современные режимы химиотерапии с включением оксалиплатина, иринотекана, фторпиримидинов позволяют выполнить радикальную операцию еще у 10 – 30 % больных. Ряд ретроспективных исследований показал, что при исходно нерезектабельных метастазах в печени частота R0-резекций вследствие эффективной химиотерапии прямо пропорциональна частоте достижения объективного эффекта [14; 15; 48]. Последнее десятилетие двухкомпонентные режимы химиотерапии с включением фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана являются стандартами лечения метастатического колоректального рака. Так, Tournigand C. и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании продемонстрировали сходную эффективность режимов «FOLFOX» и «FOLFIRI»: частота объективных ответов составила 54 % и 56 % соответственно. Резекцию печени после оксалиплатин-содержащей химиотерапии выполняли чаще, чем при других режимах: в 21,6 % случаях против 9,2 % (р =0,02). Среди нежелательных явлений III-IV степени – мукозиты, тошнота, рвота чаще отмечались при использовании иринотекан-содержащих режимов; нейтропения, периферическая нейропатия чаще сопровождали химиотерапию «FOLFOX» [97].
Комбинация оксалиплатина и капецитабина («XELOX», «CAPOX») по сравнению с комбинацией оксалиплатина и суточными инфузиями 5-ФУ продемонстрировали сравнимые показатели выживаемости больных. Применение режимов с капецитабином отличается удобством и лучшей переносимостью лечения. Преимуществом комбинации с суточными инфузиями 5-ФУ является несколько более высокая частота объективных противоопухолевых эффектов. В анализе 6 рандомизированных исследований II - III фазы, выполненных Arkenau H. T. и соавт. выявлено преимущество в эффективности в 4 % комбинации с суточными инфузиями 5-ФУ в сравнении с капецитабином. Однако, оценить влияние данного преимущества на частоту выполнения резекций печени в этом метаанализе не представляется возможным [24]. По данным Fuchs C. S. и соавт. комбинация капецитабина и иринотекана («САРIRI») в сравнении с суточными инфузиями 5-ФУ и иринотекана отличалась более низкими показателями выживаемости: медиана общей выживаемости составила 18,9 месяцев для «САРIRI» и 23,1 месяц для «FOLFIRI» (р=0,27). Кроме того, химиотерапия «САРIRI» отличается более высокой частотой побочных эффектов 3-4 степени: диарея – у 47,5 %; нейтропения – у 31,9 %; тошнота – у 18,3 %; ладонно-подошвенный синдром – у 9,9 % больных [50]. В клинической практике, учитывая выше приведенные данные, более предпочтительно применение режима «FOLFOX» в качестве предоперационной химиотерапии.
Adam R. и соавт. включили в исследование, посвященное предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени 1439 больных. При этом 1104 (77 %) из них имели исходно неоперабельные метастазы и получили химиотерапию 5-ФУ/ЛВ с оксалиплатином или иринотеканом. Остальным 335 (23 %) больным на первом этапе лечения выполнена R0-резекция печени. В группе с исходно неоперабельными метастазами достигнутый объективный эффект позволил в 138 (12,5 %) случаях выполнить R0-резекцию печени; при этом 5 –летняя и 10-летняя общая выживаемость составили 33 % и 23 % соответственно. В группе с исходно резектабельными метастазами эти показатели были достоверно выше, составляя 48 % и 30 % соответственно (p=0,01). При анализе установлено 4 фактора неблагоприятного прогноза: первичная опухоль прямой кишки, наличие трех и более метастазов в печени, размер метастазов более 10 см, уровень СА 19-9 более 100 ЕД/л. При отсутствии этих факторов пятилетняя выживаемость составила 59 %, при наличии одного – 30 %, двух – 7 %, трех или четырех – 0 %. [14].
По мнению Baize N. и соавт., химиотерапия оксалиплатином с суточными инфузиями 5-ФУ, каждые 3 недели также оказалась высокоэффективной. У 11 из 39 (28 %) больных с неоперабельными метастазами удалось выполнить R0-резекцию печени. У 28 больных на фоне химиотерапии метастазы остались нерезектабельными. Медиана времени без прогрессирования и медиана общей выживаемости составила 14 и 60 месяцев – у оперированных больных; 6 и 18,5 месяцев - в группе с нерезектабельными метастазами. Сравнение показателей выживаемости в группах было статистически достоверно (р 0,0001). [25].
Ряд работ при метастатическом колоректальном раке посвящен изучению трехкомпонентных режимов химиотерапии [45; 53; 71; 101; 107]. По данным Falcone A. и соавт. применение «FOLFOXIRI» сопровождалось более высокой частотой объективных эффектов по сравнению с «FOLFIRI»: 60 % против 34 % соответственно; р 0,0001. Это позволило достоверно увеличить число радикальных резекций печени: с 12 % при «FOLFIRI» до 36 % при «FOLFOXIRI» (р = 0,017). Интенсивный режим имел преимущество в выживаемости больных: медиана продолжительности жизни составила 22,6 месяцев против 16,7 месяцев в контрольной группе соответственно; р= 0,032. Как и ожидалось, химиотерапия «FOLFOXIRI» сопровождалась увеличением частоты серьезных нежелательных явлений: нейтропении III-IV степени (50 % против 28 %); периферической полинейропатии II-III степени (19 % против 0 %) и диареи III-IV степени (20 % против 12 %). Полученные данные лимитируют применение режима «FOLFOXIRI» в рутинной клинической практике [45].
Хирургический этап лечения
В исследование «FRESCO» было включено 310 больных. Анализу данных КТ-волюмометрии печени подлежали 72 пациента: 27 (37,5 %) из них получали предоперационную химиотерапию перед гемигепатэктомией и 45 (62,5 %) – только хирургическое лечение. Индекс регенерации печени в течение 7-10 дней после правосторонней гемигепатэктомии составил 36 % и 43 % соответственно; статистически значимой разницы между группами с и без химиотерапии не отмечено (р= 0,47). Однако, выявлено снижение темпов регенерации печени у больных, получивших в предоперационном периоде более 6 курсов химиотерапии. Авторы сделали вывод об отсутствии влияния предоперационной химиотерапии на регенерацию печени после гемигепатэктомии [43].
Таким образом, роль предоперационной химиотерапии при метастазах в печени состоит в достижении лечебного эффекта для выполнения более экономных резекций и эрадикации микрометастазов с целью улучшения выживаемости больных. Кроме того, оценка лекарственного патоморфоза в опухоли делает выбор послеоперационной тактики более обоснованным. В ряде исследований подтверждено преимущество периоперационной химиотерапии при резектабельных метастазах колоректального рака в печени, однако многие вопросы не решены или спорны, что требует дальнейших разработок.
Работа выполнена на базе отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей (руководитель академик РАН, профессор М. Р. Личиницер) и отделения хирургического № 7: опухолей печени и поджелудочной железы (руководитель д.м.н., профессор Ю. И. Патютко) НИИ клинической онкологии «РОНЦ им. Н. Н. Блохина».
В период с июля 2006 по декабрь 2011 годы в исследование включено 60 больных колоректальным раком с метастазами в печени, которым проведено комбинированное лечение.
Все больные в нашем исследовании соответствовали следующим критериям отбора: 1. Морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой кишки при удаленной первичной опухоли. 2. Наличие измеряемых метастазов колоректального рака в печени, соответствующих следующим критериям резектабельности: сохранение не менее 25 % паренхимы печени, сформированной как минимум двумя смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением. 3. Пациенты ранее не получавшие противоопухолевого лечения по поводу метастазов. Допускалось проведение адъювантной химиотерапии, при условии её завершения не ранее чем за 6 месяцев до выявления метастазов. 4. Возраст от 18 до 80 лет. 5. Общее состояние по шкале ECOG 0 – 1. 6. Для пациенток, способных к деторождению: отрицательный результат анализа на беременность. 7. Согласие больного принять участие в программе. Пациенты не включались в исследование при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных критериев:
1. Наличие нерезектабельных внепеченочных метастазов. 2. Отсутствие измеряемых метастазов в печени (если наибольший диаметр очага - менее 14 мм при спиральной КТ, и менее 20 мм при УЗКТ). 3. Наличие клинических признаков метастазов в головной мозг и его оболочки. 4. Любое из следующих отклонений в клиническом анализе крови: - гемоглобин 9 г /дл; - абсолютное число нейтрофилов 1,5 х 109 /л; - количество тромбоцитов 100 х 109 /л. 5. Любое из следующих отклонений в биохимическом анализе крови: - общий билирубин 1,5 х ВГН (или 2,5 х ВГН при наличии синдрома Жильбера); - АсАТ и АлАТ 5 х ВГН; - креатинин 1,5 х ВГН или клиренс креатинина 60 мл /мин. 6. Предшествующая аллергическая реакция на комплексные соединения платины, фторпиримидины. 7. Клинически значимые сопутствующие заболевания: - инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия в течение 12 месяцев до включения в исследование; - признаки застойной сердечно-сосудистой недостаточности; - неконтролируемая артериальная гипертензия; - острая язвенная болезнь желудка /двенадцатиперстной кишки или обострение болезни в течение последних 12 месяцев; - сахарный диабет в стадии декомпенсации; - периферическая нейропатия I степени по NCI CTCAE, версия 4.0. 8. Наличие хронической диареи и /или синдрома мальабсорбции. 9. Активное инфекционное заболевание. 10. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование. 11. Другие злокачественные опухоли за исключением заболеваний, излеченных не менее пяти лет назад. 12. Беременность или лактация. 13. Психические расстройства, препятствующие пониманию плана обследований и лечения. У большинства больных (75 %) был диагностирован первично метастатический процесс, и в плане комбинированного лечения на первом этапе выполнено удаление первичной опухоли. У 15 (25 %) пациентов метастазы в печени были выявлены после резекции кишки в сроки от 6 до 63 месяцев, в среднем через 24 ± 4,5 месяцев. По данным морфологического исследования преобладала умеренно дифференцированная аденокарцинома (70 %); высоко- и низкодифференцированные варианты встречались значительно реже (13,4 % и 8,3 % соответственно). Адъювантная химиотерапии, завершенная более 6 месяцев до выявления метастазов, была проведена у 9 больных. В большинстве случаев (68,3 %) отмечено билобарное поражение печени. Размеры метастазов варьировали от 0,3 до 14,5 см, а число метастазов от 1 до 15 (в среднем – 4,7 ± 0,4). На момент включения в исследование все больные имели удовлетворительное состояние (ECOG 0-1), нормальные показатели функции кроветворения, печени и почек, отсутствовала серьезная сопутствующая патология.
Лечение больных в послеоперационном периоде
Эффективность предоперационной химиотерапии коррелировала со степенью лечебного патоморфоза. У больных с частичной регрессией опухоли, чаще чем в группе со стабилизацией болезни отмечали выраженный патоморфоз III-IV степени (63,6 % против 13 %; р= 0,01). При прогрессировании наблюдали минимальные повреждения в опухоли или отсутствие патоморфоза. У 7 из 33 пациентов, получивших оксалиплатин содержащие режимы +бевацизумаб, частичная регрессия метастазов сопровождалась лечебным патоморфозом II-III степени.
Токсическое воздействие предоперационной химиотерапии на паренхиму печени изучено у 54 больных. У 48 (88,9 %) из них проведены оксалиплатин содержащие режимы химиотерапии; 6 (11,1 %) больных получили комбинации с иринотеканом. Характерные морфологические повреждения ткани печени представлены в таблице 16. Важно подчеркнуть, что структурное выражение токсического влияния лекарственных препаратов реализовалось преимущественно в центре печеночной дольки (центролобулярно). Таблица 16.
Среди микрососудистых нарушений чаще других встречалась синусоидальная дилатация, что обусловлено преобладанием оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии в изученной группе больных. Развитие синусоидальной дилатации умеренной и выраженной степени отмечено в 17 (31,5 %) случаях (рисунок 3а). К выраженной дилатации синусоидов изредка (n=3) присоединялся пелиоз, который отличался формированием нерегулярно расположенных, заполненных кровью кистозных образований. При этом обязательным признаком пелиоза был разрыв ретикулярных волокон, тогда как отсутствие эндотелиальной выстилки кист не являлось его постоянным критерием [87]. Прогрессирование синдрома синусоидальной обструкции отражается на внешнем виде печени как неравномерное синеватое обесцвечивание паренхимы с зонами отечной ткани («голубая печень»); рисунок 3б.
Среди других характерных признаков лекарственного поражения печени в 23 (42,6 %) случаях отмечали фиброз стенок центральной вены, перицентральный и/или перисинусоидальный фиброз (коллагенизация пространств Диссе). Прогрессирования процесса с формированием портального и перипортального фиброзов не наблюдали.
У 18 (33,3 %) больных выявлен жировой гепатоз, отличающийся появлением триглицеридов в цитоплазме гепатоцитов в виде мелких или крупных капель, смещающих ядро клетки к периферии. Закономерно преобладали случаи с макровезикулярной жировой инфильтрацией. Картина стеатоза II-III степени выраженности отмечена в 8 (14,8 %) наблюдениях (рисунок 4а). В 6 (11,1 %) случаях усугубление жирового гепатоза привело к стеатогепатиту. Морфологическая картина лекарственного стеатогепатита характеризовалась крупнокапельным стеатозом, преимущественно в III зоне ацинуса, в сочетании с баллонной дистрофией гепатоцитов и лобулярным воспалением, представленным полиморфноядерными лейкоцитами и мононуклеарами (рисунок 4б). Начальные признаки стеатогепатита, при числе Клайнера равном 3 или 4, встречались в 4 (7,4 %) случаях. Активный неалкогольный стеатогепатит отмечен у 2 (3,7 %) больных после химиотерапии «FOLFIRI»; (рисунок 4б). Выраженные структурные изменения паренхимы печени у этих пациентов не повлияли на течение послеоперационного периода.
Стеатоз III ст.: жировая дистрофия с вовлечение 80 % гепатоцитов; г-э, х 10. 4б.Стеатогепатит:крупнокапельный стеатоз в сочетании с баллонной дистрофией гепатоцитов и воспалением; г-э, х 20.
Крайним выражением токсического воздействия являлся некроз гепатоцитов, располагавшихся преимущественно в центре печеночной дольки. Некроз единичных клеток встречался только у 4 (7,4 %) больных. Еще один универсальный маркер лекарственного повреждения – нодулярная регенеративная гиперплазия, характеризующаяся образованием узлов различных размеров из клеток, похожих на нормальные гепатоциты. Появление этих узелков в 3 (5,5 %) случаях не сопровождалось фиброзом. Состояние края резекции печени оценено у 60 больных. У большинства (86,7 %) из них наблюдали отсутствие опухолевых клеток в крае резекции (R0). При этом расстояние от метастатического очага до края резекции составляло более 10 мм - в 31 случае, и от 1 до 10 мм – в 21 случае. Микроскопическое распространение опухоли по линии резекции отмечено у пяти - 8,3 % больных (R1). Отступ от края резекции печени у 4 из них составил менее 1 мм; у одного – 5 мм. Обнаруженный в последнем случае микрометастаз исчез на фоне успешной химиотерапии «FOLFOX», проведенной в послеоперационном периоде. У 3 (5 %) больных интраоперационно выявлено значительное метастатическое поражение обеих долей печени, которое препятствовало удалению всех очагов (R2). Таким образом, степень лечебного патоморфоза достоверно коррелировала с эффективностью предоперационной химиотерапии. При частичном эффекте преобладал патоморфоз III -IV степени; при стабилизации патоморфологические изменения были менее выраженными или отсутствовали (0-I-II степени). Оксалиплатин-содержащая химиотерапия привела к синусоидальной дилатации II-III степени в 17 (31,5 %) случаях. Жировой гепатоз II-III степени наблюдали у 8 (14,8 %) больных. У двоих из этой группы применение химиотерапии в режиме «FOLFIRI» привело к активному стеатогепатиту. Морфологические повреждения паренхимы печени были клинически не значимы. 3.4. Лечение больных в послеоперационном периоде
Тактика ведения больных после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака разрабатывалась в зависимости от первичной распространенности болезни, непосредственного ответа на предоперационную химиотерапию, степени выраженности лечебного патоморфоза. Общая продолжительность периоперационной химиотерапии составила в среднем 6,3 ± 0,21 месяцев.
Изучение регенерации печени и VEGF после комбинированного лечения
Достижение лечебного патоморфоза III-IV степени в метастазах печени достоверно улучшало выживаемость больных (p= 0,005); рисунок 14 а. Случаи с выраженным и полным патоморфозом объединены в единую группу в связи с небольшим числом больных. При этом, полная регрессия всех опухолевых очагов в печени была достигнута у четверых пациентов, которые живы более трех лет, при среднем сроке наблюдения 42,3 ± 2,6 месяцев. Показатели трех и пятилетней общей выживаемости достигли соответственно 100 % и 78,9 % (95 % ДИ: 62,6 – 95,2) при лечебном патоморфозе III-IV степени по сравнению с 52,7 % (95 % ДИ: 36,3 – 69,1) и 25,1 % (95 % ДИ: 10,8 – 39,4) - при 0, I и II степени. Сравнение кривых времени без прогрессирования выявило аналогичные закономерности (p= 0,006); рисунок 14 б. Медиана времени без прогрессирования при выраженном патоморфологическом ответе не достигнута, при среднем сроке наблюдения 38,1 ± 5,2 месяцев. В группе с минимальным лечебным патоморфозом медиана выживаемости без прогрессирования составила 17 месяцев
При оценке влияния на выживаемость больных других клинико-морфологических характеристик статистически значимых корреляций не найдено. Возможной причиной недостоверности различий может быть небольшое число больных в группах сравнения.
Для выявления наиболее значимых факторов, влияющих на выживаемость больных колоректальным раком с метастазами в печени, проведен многофакторный анализ по 32 признакам. За основу мы выбрали 3-летний срок, поскольку средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 43,6 месяцев, и использование больших значений было бы некорректно. На первом этапе для всей группы больных определена значимость изучаемых параметров. С учетом коэффициента информативности отобраны наиболее значимые из них (таблица 19). Таблица 19.
Для каждого признака были рассчитаны коэффициенты веса, позволяющие определить индивидуальный прогноз для больного. Точность трехлетнего прогноза жизни по 3 признакам составила 90 % (95 % ДИ: 63,4 – 99,3). Для оценки точности решающего правила была произвольно выбрана «экзаменационная» группа из 20 (33,9 %) больных, подтвердившая высокую точность прогноза. Коэффициенты веса решающего правила представлены в таблице 20.
Число пораженных долей печени 1 доля +135 доли -49 «+» благоприятный прогноз «-» неблагоприятный прогноз Проведенный многофакторный анализ определил следующие факторы благоприятного прогноза: достижение лечебного патоморфоза III-IV степени, наличие нормального уровня РЭА после проведения предоперационной химиотерапии и исходная распространенность метастазов в пределах одной доли печени.
Среди неблагоприятных прогностических факторов – отсутствие или минимальные признаки патоморфоза, повышенный более 5 нг/мл уровень РЭА перед планируемой резекцией печени; билобарное метастатическое поражение печени.
Для определения индивидуального прогноза жизни больного суммируются коэффициенты веса каждого признака с учетом знака. При положительной сумме коэффициентов, вероятность благоприятного прогноза составляет 90,9 % (95 % ДИ: 51,9 - 99,9); при отрицательном значении – вероятность неблагоприятного прогноза составляет 88,9 % (95 % ДИ: 44,4 -99,9). Одновременное сочетание трех неблагоприятных прогностических факторов значимо ухудшило выживаемость больных (рисунок 15). Медиана общей выживаемости больных с метастазами в обеих долях печени, невыраженным лечебным эффектом на предоперационную химиотерапию (РЭА перед резекцией печени 5 нг/мл; лечебный патоморфоз 0, I, II степени) составляла 24,4 месяцев (95 % ДИ: 21,8 - 26,9). В группе сравнения медиана общей выживаемости не достигнута, при среднем сроке наблюдения 50,5 ± 4,7 месяцев. Разница статистически достоверна (p= 0,00004). В первые два года после резекции печени у всех 19 больных неблагоприятной группы установлено прогрессирование болезни. Медиана времени без прогрессирования составила 13,7 месяцев (95 % ДИ: 9,6 – 17,8). При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза медиана времени без прогрессирования не достигнута, при среднем сроке наблюдения 33,6 ± 2,4 месяцев. Разница статистически достоверна (p= 0,0002). 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, ІОш j_ f }- г+ І Ill І -—Г [ h 0 12 24 36 48 60 Месяцы неблагопр фактора другое сочетание а. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0, і Jo; ЧҐ0 О О: О іОІ = 01 :- :=- f" -І"":- : Ь. \ \ МИ! it І І 1Ц— 24 36 48 60 72 84 96 108 неблаг фактора другое сочетание Месяцы 15 б. Рисунок 15. Кривые общей выживаемости (15 а) и времени без прогрессирования болезни (15 б) в зависимости от присутствия неблагоприятных факторов прогноза. Таким образом, по нашим данным, у больных колоректальным раком с метастазами в печени после комбинированного лечения наибольшее прогностическое значение имеют следующие факторы: лечебный патоморфоз, уровень РЭА перед хирургическим лечением и число пораженных долей печени. При многофакторном анализе установлено, что при исходной распространенности метастазов в одной доле печени и выраженном лечебном эффекте на предоперационную химиотерапию (патоморфоз III-IV степени, РЭА перед резекцией печени 5 нг/мл) ожидаемая продолжительность жизни больных превышает 3 года.
