Введение к работе
Актуальность темы
Рак толстой кишки является одной из наибвлее распространенных форм злокачественных опухолей. В Мире существует явная тенденция к увеличению заболеваемости и Смертности от злокачественных новообразований толстой кишки. Раннюю диагностику рака толстой кишки до настоящего времени нельзя считать удовлетворительной, поскольку у каждого третьего больного на момент установления диагноза уже отмечается генерализация опухолевого процесса [Старинский В.В. и соавт, 2002; Мерабишвили В.М., 2003; Чиссов В.И. и соавт, 2004]. Причиной сложившейся ситуации является чрезвычайно низкая выявляемость на ранних этапах развития опухоли.
В последние десятилетия решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики рака толстой кишки связывают с открытиями в области молекулярной генетики. В настоящее время появилась возможность выявить гены предрасположенности, которые активируются в процессе канцерогенеза. Конкретно это касается наследственного варианта возникновения рака толстей кишки, при котором терминальные мутации в генах репарации ДНК определяют наследственную предрасположенность к развитию рака толстой кишки [Boland С et aL, 1998; Lynch H.T.et aL, 1999]. Для их выявления разработан тест на микросателлитную нестабильность.
В настоящий момент 5-10% случаев всех новообразований толстой кишки расцениваются как наследственные формьп, возникшие в относительно молодом возрасте (до 50 лет) [Lynch LL.T. etal, 1994; Church J. et aL, 2004], m них 5 0% случаев представлены наследственным неполипозным раком толстой кишки, так называемый HNPCC-синдрюм (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) [JassJ.R et aL, 1994; Myrhoj T. etah, 1997].
Основанием для углубленного генетического обследования лиц с подозрением на наследственный неполипозный рак толстой кишки служит в основном следующие клинические признаки: молодой возраст (возраст на момент установления заболевания до 50 лет; присутствие у Кровных родственников больного (Первой и второй степени родства) злокачественного новообразования толстой кишки и/или других опухолей, ассоциированных с наследственным неполипозным раком толстой кишки (рак яичников, рак эндометрия); первично-множественный характер опухолевого процесса[VasenH.F. etat, 1991;LynchH. Т. etaL, 1995%
Положительный результат генетического анализа является показанием для проведения теета на микросателлитную нестабильность. Однако, наряду со 100% положительным тестом при наследственном неполипозном раке толстой кишки, микросателлитная нестабильность ДНК опухоли выявляется также примерно в 15% спорадически» случаев карцином толстой кишки [Jass J.R., 2003]. Именно поэтому, феномен
микросателлитной нестабильности не является абсолютным и достоверным признаком наследственного рака толстой киШки [Bubb V.J. et al, 1996[.
В отечественных условиях, диагностика наследственного неполипозного рака толстой КИШКИ имеет свои особенности. В частности "семейный анамнез", который является важным дифференциально-диагностическим признаком наследственной формы раки, зачастую не прослеживается, вследствие преждевременной гибели родственников или отсутствия достоверной информации. По-видимому, в подобных ситуациях следует уделять большее внимание другим критериям семейного рака, таким как более Молодой чем обычно возраст обнаружения заболевания, мультифокальность опухолевого роста [Emery J. etat, 2000], хотя подобные проявления заболевания зачастую свойственны и спорадическим случаям рака толстой кишки. Детальный анализ этих характеристик и их связи с микросателлитной нестабильностью в отечественной литературе отсутствует.
Следует отметить, что клинико-морфологические критерии наследственного неполипозного рака толстой кишки во многих отношениях могут быть сходны с проявлениями спорадических злокачественных опухолей, что создает ряд трудностей в дифференциальной диагностике этих форм. Настоящая работа посвящена изучению клинико-морфо логических характеристик наследственного неполипозного рака толстой кишки в сочетании с молекулярно-генетическйми критериями, что вызвано необходимостью иметь четкие клинические признаки для эффективной диагностики данного заболевания и разработки профилактических мероприятий.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является уточнение критериев диагностики наследственного неполипозного рака толстой кишки. В соответствии с этим решались следующие задачи:
Определить клинико-морфологические особенности рака толстой кишки, указывающие на его возможную наследственную' природу.
Оценить частоту обнаружения рака толстой кишки, рака эндометрия, рака яичников у кровных родственников пациента (первой и второй степени родства) в зависимости от клинико-морфологических особенностей рака толстой кишки.
Определить частоту микросателлитной нестабильности в карциномах, больных с подозрением на семейный раковый синдром, т.е. выявить наследственные формы рака, толстой кишки.
4, Посредством сопоставления результатов клинического и молекулярно-генетического обследований установить, какие из анализируемых характеристик заболевания являются наиболее информативными для формирования группы риска рака толстой кишки.
Научная новизна работы
Впервые ни большом отечественном клиническом материале произведена оценка частоты микросателлитиой нестабильности в зависимости от клинико-морфологических особенностей рака толстой кишки и выявлены критерии дифференциальной диагностики наследственного неполипозного рака толстой кишки.
Научно-практическая значимость
Сформированы критерии отбора в группы риска развития наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNFCC-синдром) и программа мониторинга пациентов этих групп, что важно для своевременной диагностики и профилактики рака.
Положения, выносимые на защиту
Наиболее характерным признаком наследственного неполипозного рака толстой кишки является положительный результат теста ha микросателлитную нестабильность.
Отбор больных на генетическую консультацию по присутствию одного клинического признака наследственного неполипозного рака толстой кишки (возраст пациента на момент установления заболевания до 50 лет; семейный анамнез рака толстой кишки и/или рака эндометрия, рака яичников; первично-множественный характер опухолевого процесса) с учетом частоты определения феномена микросателлитНой нестабильности является неэффективным.
Сочетание не менее трех основных клинических признаков наследственного неполипозного рака толстой кишки, при условии положительного результата теста на микросателлитную нестабильность дает основание поставить диагноз наследственный неполипозный рак толстой кишки.
4. Больные с подтвержденным диагнозом Наследственный неполипозный рак толстой кишки/ и их кровные родственники нуждаются в более активном диспансерном наблюдении и индивидуальном подходе.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на научной конференции отделения опухолей желудочно-кишечного тракта и лаборатории молекулярной генетики ГУН НИИ онкологии им. проф. НІН. Петрова МЗ РФ (09 марта 2005 года). Материалы работы доложены На VIII Российском Онкологическом Конгрессе (Москва, 2004 год). Всего по теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации
![Тактические аспекты комплексного лечения распространенного рака прямой кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4442/175205.png "Тактические аспекты комплексного лечения распространенного рака прямой кишки [Электронный ресурс] Смирнов Владимир Владимирович")
