Введение к работе
Актуальность темы. Совершенствование ранней диагностики опухолей и техники хирургических вмешательств, внедрение методов комбинированной и комплексной терапии способствовали улучшению отдаленных результатов радикального лечения рака толстой кишки. К сожалению, как в СССР, так и в других странах, на фоне общего роста заболеваемости (Напалков Н. П. с соавт., 1988) по-прежнему остается недопустимо высоким удельный вес запущенных форм новоообразований этой локализации (Кныш В. И., 1982; Мельников Р. А., 1983; Федоров В. Д., 1987). Важнейшей причиной этого является отсутствие ясных представлений о патогенезе заболевания, которые могли бы служить основой при разработке методов профилактики, диагностики и терапии.
Определяющая роль в индукции рака толстой кишки принадлежит, как это принято считать в настоящее время, факторам внешней среды, в частности, особенностям питания: высококалорийной диете и дефициту в пищевом рационе не-перевариваемой клетчатки (Заридзе Д. Г., 1982; Reddy В. S. et. al., 1987; Hirohata Т., 1988). При этом имеют значение канцерогенные вещества, не только содерлощиеся в пище, но и формирующиеся в процессе пищеварения под воздействием кишечного содерліимого.
Естественно, что эти моменты в значительной мере связаны с образом жизни индивида, его этнической и профессиональной принадлелсностыо, а также социально-бытовыми условиями. В сущности, такая модель генеза рака толстой кишки, основанная на чрезмерном потреблении л<иров и дефиците клетчатки, считается общепризнанной. Этот подход находит подтверладение во многих интернациональных кооперированных исследованиях, а таюке в работах по аналитической и метаболической эпидемиологии (Wynder Е. L. et al., 1977; Graham S. et. al., 1988). Однако, несмотря на широкую программу эпидемиологических исследований и попытки проведения профилактических мероприятий, частота распространенных форм рака толстой кишки не снижается. Это обстоятельство диктует необходимость поиска новых путей профи-
лактики, раннего выявления и лечения рака толстой кишки. По нашему мнению, патогенетический подход является в этом отношении перспективным, но недостаточно разработанным направлением. Движение вперед при решении этой проблемы связано прежде всего с появлением большого числа научных исследований, посвященных метаболической эпидемиологии, в которых отчетливо вырисовывается важная роль в патогенезе рака толстой кишки не столько фактора питания, сколько сочетания его с обменными нарушениями в организме больного (Дильман В. М., 1983; Бассалык Л. С, 1987; Бер-штейн Л. М., 1987; McMichael А. и Potter J., 1985).
Обобщение и тщательный анализ данных литературы позволили определить ряд аргументированных положений, необходимых при формировании рабочей гипотезы патогенеза рака толстой кишки.
В работах по аналитической эпидемиологии показана зависимость частоты развития рака толстой кишки от условий внешней среды. Однако, такая корреляция действительна для опухолей прямой кишки, но не характерна для опухолей ободочного отдела. Так, по данным Соггеа Р. и Haenzel W. (1978) картина региональных и национальных вариаций распространения рака толстой кишки свидетельствует, что в странах с высокой заболеваемостью, опухоли располагаются преимущественно в дистальном сегменте органа (сигмовидный отдел и прямая кишка).
Представляется важным, что в популяциях как с низкой, так и с высокой частотой колоректального рака, новообразования слепой и восходящего отдела ободочной кишки среди женщин встречаются во всех возрастных декадах на 10—20% чаще, чем у мужчин (Jensen О. М., 1984). Противоположная картина наблюдается при локализации опухоли в прямой кишке или сигмовидном отделе (преобладание пациентов мужского пола над женским увеличивается пропорционально возрасту).
Создается впечатление, что возникновение опухолей дистального отдела толстой кишки в большей степени связано с факторами внешней среды, тогда как в патогенезе рака правой половины ободочной кишки как-будто превалируют эндогенные факторы. Это предположение представляется заслуживающим внимания и тщательного изучения.
Высказанное суждение находит косвенное подтверждение в клинических исследованиях, констатирующих высокую частоту сочетания рака толстой кишки с гормонозависимыми опухолями. Известно, что в патогенезе возрастного нарастания частоты новообразований репродуктивной системы у женщин ведущая роль принадлежит повышенной активности гипоталамо-гипофизарного комплекса (Дильман В. М., 1974).
В результате этого развиваются обменные и гормональные нарушения, такие как ожирение и латентный сахарный диабет. Указанные метаболические сдвиги, а также свойственная им гиперинсулинемия, интенсифицируют трансформацию ан-дрогенов в эстрогены, которые оказывают пролиферативное влияние на ткани-мишени репродуктивных органов, способствуя возникновению опухолей. Это обстоятельство послужило основанием для формирования представлений о различных патогенетических формах рака эндометрия (Бохман Я. В., 1979) и молочной железы (Семиглазов В. Ф., 1983). Если зависимость возникновения рака тела матки и молочной железы от гормональных нарушений несомненна, то роль последних в этиопатогенезе рака толстой кишки остается гипотетичной. В пользу этого предположения свидетельствуют данные, полученные Е. П. Рыбиным (1985). В его работе документирована настолько высокая частота первично множественных (в различных сочетаниях) злокачественных опухолей тела матки, молочной железы и толстой кишки у женщин, что роль нарушений гормонального баланса в патогенезе этих новообразований представляется очевидной. Об этом же косвенно свидетельствуют данные о снижении толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину при раке толстой кишки (Васильева И. Д. и Дильман В. М., 1973), и обнаружение в некоторых опухолях ободочного ее отдела рецепторов стероидных гормонов (Короткова Т. В. с соавт., 1984; Alford Т. G. et al., 1979). Отметим, что последние, как известно, наряду с желчными кислотами, являются конечным продуктом окисления холестерина.
Кроме того, следует иметь в виду сведения, полученные кардиологами при изучении распространенности атеросклероза среди населения различных регионов США. Было найдено, что у больных с исходно низким уровнем холестерина в крови значительно повышена вероятность возникновения рака ободочной кишки (Neugut A. et al., 1986). Биологическое значение этой зависимости пока оценить трудно. Возможное объяснение состоит в том, что указанные индивидуумы по генетическим или другим причинам характеризуются максимально эффективным выведением холестерина печенью и, соответственно, увеличением его трансформации в желчные кислоты (Дильман В. М., 1983). В свою очередь, последние поступают в просвет кишечника, где под воздействием бактериальной флоры преобразуются во вторичные продукты (де-зоксихолевая и литохолевая кислоты). Определенная часть желчных кислот после выполнения ряда физиологических функций всасывается слизистой тонкой кишки и поступает в печень. Этот цикл циркуляции желчных кислот именуется «энтерогепатическим» (Бочарова Л. В., 1985). Другая часть
Желчных кислот попадает в толстую «ишку и выводится с фекалиями из организма. Между тем, имеются данные, что вторичные желчные кислоты оказывают'коканцерогенное действие (вероятно в фазе промоции) на слизистую оболочку толстой кишки (Narisawa Т. et al., 1974; Rainey J. R. et al., 1983). Клиническим проявлением, свидетельствующим в пользу этого предположения, является значительное увеличение риска возникновения рака ободочной кишки у больных, перенесших холецистэктомию (Linden \V. et al., 1983; Ceraudo E. et al, 1984).
Таким образом, обмен холестерина и его метаболитов — желчных кислот и эстрогенов занимает определенную позицию в механизме развития и, возможно, клинического течения рака ободочной и прямой кишок.
Изучение и определение роли экзогенных (питание) и эндогенных (гормональные сдвиги в организме и холестериновый обмен) факторов в развитии рака толстой кишки, по нашему мнению, позволит не только прояснить патогенетические особенности заболевания, но и предпринять принципиально новые конкретные шаги в направлении профилактики, раннего выявления и лечения этого заболевания.
Цель исследования. Целью настоящего клинико-экспери-ментального исследования является изучение роли метаболизма желчных кислот в патогенезе рака толстой кишки и определение взаимосвязи клинико-морфологической характеристики опухолей с особенностями гормонально-метаболического баланса.
Основные задачи работы.
1. Экспериментальный раздел.
-
Сравнительное изучение экскреции желчных кислот с фекалиями (ФЖК) в норме и на фоне индукции рака толстой кишки у лабораторных животных.
-
Изучение канцерогенеза в толстой кишке в эксперименте при усиленной экскреции желчных кислот с учетом: а) диетических факторов, б) лекарственных препаратов, в) репродуктивной функции, г) хирургических вмешательств, изменяющих поступление желчи в толстую кишку.
-
Определение особенностей индукции злокачественных новообразований у крыс при искусственном полном исключении в содержимом толстой кишки желчных кислот или снижении их концентрации.
2. Клинический раздел.
2.1. Изучение уровня экскреции ФЖК у больных с пред-опухолевыми заболеваниями и раком толстой кишки, а также у больных с определенными гормонально-метаболическими нарушениями.
2.2\ Сравнительная оценка концентрации холестерина й желчных кислот в сыворотке крови у больных раком толстой кишки и у здоровых лиц.
-
Определение и оценка факторов, способствующих повышенной экскреции ФЖК.
-
Сравнительное изучение клинико-морфологической картины и клинического течения злокачественных опухолей ободочной и прямой кишок в зависимости от уровня экскреции желчных кислот.
-
Определение корреляции между клинико-анатомиче-ской формой рака толстой кишки и метаболизмом желчных кислот.
-
Формирование групп повышенного риска и разработка комплекса профилактических, диагностических и лечебных мероприятий в зависимости от патогенетических особенностей развития рака толстой кишки.
Научная новизна работы. Комплексное изучение метаболизма желчных кислот с целью определения его роли в патогенезе и клиническом течении колоректалыюго рака предпринято впервые. Исследование является оригинальным, развивает новое научное направление в клинической онкологии, основанное на эпидемиологической гипотезе и экспериментальном доказательстве коканцерогенного влияния вторичных желчных кислот на слизистую оболочку толстой кишки.
На основании результатов специального клинико-экспери-ментального исследования удалось установить патогенетическую связь между нарушением обмена желчных кислот (в сторону повышения их экскреции) и канцерогенезом в толстой кишке.
Выявлены различия в экскреции желчных кислот у больных предопухолевыми заболеваниями и раком толстой кишки в зависимости от наследственных, эндокринно-обменных и анатомо-функцианальных особенностей организма, что позволило определить факторы риска возникновения колоректаль-ного рака.
Зависимость клинико-морфологической картины рака толстой кишки от состояния холестеринового обмена, его роль в клиническом течении заболевания, сделали возможным дополнить критерии, используемые при постановке индивидуального прогноза у этого контингента больных.
Выявление зависимости возникновения и клинического течения опухолей толстой кишки от нарушений метаболизма желчных кислот явилось основанием для выделения патогенетических вариантов рака ободочной и прямой кишок.
Научно-практическое значение. Изучение эндокринно-обменных сдвигов у больных раком толстой кишки, а также определение роли патогенетических особенностей в развитии
И клиническом течении заболевания имеют принципиальное значение в теоретическом и практическом аспектах. В теоретическом плане исследование позволяет выявить роль желчных кислот в развитии рака толстой кишки и устанавливает важные взаимосвязи между метаболическими особенностями организма больного и возникновением опухоли.
Практическая ценность исследования заключается в создании возможностей для разработки новых методических подходов при определении групп риска развития рака толстой кишки, организационных мероприятий по профилактике и раннему выявлению, а также постановки индивидуального прогноза у этого контингента больных. Формирование патогенетического варианта рака толстой кишки, характеризующегося нарушениями метаболизма желчных кислот, стимулирует внедрение в лечебную практику конкретных диетических рекомендаций и фармакологических средств, могущих достаточно специфически влиять на регуляцию метаболизма и экскреции желчных кислот. В результате этих мер можно рассчитывать как на профилактический, так и на непосредственный или опосредованный противоопухолевый эффект после завершения лечения по радикальной программе.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Конечный продукт холестеринового обмена — вторичные желчные кислоты — являются коканцерогенами для слизистой оболочки толстой кишки.
-
Повышенная экскреция желчных кислот может быть следствием влияния не только экзогенных (особенности питания), но и эндогенных факторов (наследственно-конституциональных, эндокринно-обменных, анатомо-функциональных).
-
Повышенная экскреция желчных кислот увеличивает риск развития рака толстой кишки, в особенности ее правых отделов.
-
Повышенная экскреция желчных кислот коррелирует с клинико-морфологическими особенностями колоректального рака и клиническим течением заболевания.
Структура диссертации. Работа изложена на страни-
цах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, их обсуждения (7 глав) и выводов. В диссертации содержится 35 таблиц и 30 рисунков. В библиографический указатель включено 337 источников отечественной и зарубежной литературы.
Апробация диссертации. Материалы исследования доложены на заседании Ученого Совета Онкологического научного центра Минздрава ГССР 12.07.1989 г., на совместной научной конференции I, II, III, IV, VII хирургических отделений, отдела диспансеризации и восстановительного лечения, лабораторий экспериментальных опухолей, эндокринологии и
патоморфологии ордена Трудового Красного Знамени НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР 16.10.1989 г. Полученные в процессе работы результаты публиковались в печати в виде журнальных статей, докладывались на городских, республиканских, всесоюзных съездах, симпозиумах, конференциях.
