Введение к работе
Актуальность исследования
В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает одно из лидирующих мест. Количество женщин России с впервые установленным диагнозом РМЖ в 2010 составило 57241. В структуре смертности женщин также наибольший удельный вес имеют злокачественные новообразования молочной железы -17,2% (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2012).
Прогрессирование РМЖ проявляется как лимфогенным, так и гематогенным путем. Гематогенное метастазирование РМЖ характеризуется многообразием поражения отдаленных органов и тканей: костей, легких, печени, яичников, кожи и др. Метастатическое поражение костей при РМЖ выявляется при первичном лечении больных в 1,3-6%, а на аутопсии в 44-70% наблюдений. Показатели выживаемости онкологических больных с изолированными метастазами в костях значительно выше, чем больных с висцеральными метастазами, что, в частности, связано с расширением терапевтических возможностей в лечении вторичных костных поражений (Seibel M.J., Woitge H.W., 1999).
Традиционными методами выявления метастатического поражения костной ткани и оценки эффективности специфического лечения больных считают рентгенографию и радиоизотопную сцинтиграфию. Однако эти методы имеют ряд ограничений. В частности, рентгенография недостаточно чувствительна при малых поражениях костной ткани, а сцинтиграфия менее специфична ввиду того, что повышенное включение в костную ткань изотопных меток может наблюдаться не только при метастатическом поражении скелета, но и при ряде неопухолевых процессов. По мнению ряда авторов сцинтиграфия обладает высокой чувствительностью по отношению к процессам остеосинтеза, но не к процессам остеолиза (Рыжков А.Д., Семенов Н.Н., 2004). Кроме того, периодичность назначения лучевых методов диагностики, особенно сцинтиграфии, ограничена лучевой нагрузкой на пациента. И, наконец, выполнение этих диагностических исследований требует дорогостоящей аппаратуры и специалистов.
В связи с этим остается актуальной разработка дополнительных (уточняющих) методов для раннего выявления метастатического поражения костной ткани и мониторинга этой категории больных, то есть таких методов, которые можно выполнять с большей периодичностью.
Определенную помощь в решении этого вопроса могут оказать серологические опухоле-ассоциированные маркеры, преимущество которых состоит в быстрой реакции на изменение скорости разрушения костной ткани, в возможности количественной оценки и серийных измерений, безвредности, а также в относительной дешевизне (Сергеева Н.С., 2011).Попытки использования таких маркеров, как СА 15-3 и РЭА для доклинического выявления метастатического поражения костей оказались неэффективными из-за их низкой диагностической чувствительности (Lumachi F., Brandes A.A., Ermani M. at al., 2000; Frempong A., Darko E., Ermani M. et al., 2008).
В последнее время большие надежды возлагаются на другой серологический маркер костной ткани – изоформу тартрат-резистентной кислой фосфатазы 5b (TRAP-5b) - фермент остеокластов, уровень которого отражает их активность. Иммуногистохимически подтверждено, что TRAP-5b локализована в остеокластах, а в периоды активной резорбции секретируется ими в повышенных количествах во внеклеточный матрикс (Halleen J.M., Ylipahkala H., Alatalo S.L. et al., 2002).
Показано, что сывороточный уровень TRAP-5b может повышаться при таких неопухолевых патологических процессах, связанных с усиленной резорбцией костной ткани, как остеопороз, болезнь Педжета, гиперпаратиреоз, почечная остеодистрофия. В этом аспекте TRAP-5b оказалась полезной для оценки эффективности терапии остеопороза (Halleen J.M., Nenonen A.M., Alatalo S.L. et al., 2003, Stepan J.J., 2002). Роль и место TRAP-5b в онкологии как серологического маркера пока до конца не изучены. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования:
Целью настоящей работы является определение клинической значимости маркера остеолизиса TRAP-5b и разработка диагностического алгоритма его использования в мониторинге больных РМЖ.
Задачи исследования:
Определить верхнюю границу нормы TRAP-5b у российских доноров разных возрастных групп.
Оценить уровни TRAP-5b у больных РМЖ различных возрастных групп без костных метастазов в сопоставлении с таковыми у доноров.
Исследовать диагностическую чувствительность TRAP-5b у больных РМЖ с реализованными костными метастазами.
Дать клиническую оценку диагностическим возможностям TRAP-5b в доклиническом выявлении метастазов РМЖ в костях и в мониторинге эффективности лечения.
Научная новизна
Впервые на основании системного анализа клинического и лабораторного материала установлено, что уровни маркера костной резорбции, выделяемого остеокластами - TRAP-5b - у российских женщин – доноров существенно превосходят таковые у женщин центральной Европы во всех возрастных группах.
Впервые установлено, что при РМЖ без метастатического поражения костной ткани уровни TRAP-5b в сыворотке крови больных всех возрастных групп выше, чем у доноров. Обнаружено, что дополнительным (к остеокластам) источником TRAP-5b при РМЖ является раковый эпителий и опухолевая строма, в которых активируется эктопический синтез этого фермента, что может быть одной из причин частого метастазирования РМЖ в костную ткань.
Практическая значимость
При оценке активности процессов костной резорбции у онкологических и других категорий больных по сывороточным уровням TRAP-5b необходимо использовать верхние границы нормы этого маркера, впервые установленные нами для российских женщин-доноров и превосходящие таковые для женщин центральной Европы: для возрастной группы моложе 55 лет - 5,17 Ед/л, а старше 55 лет - 7,48 Ед/л. Показана целесообразность использования TRAP-5b для мониторинга эффективности противоопухолевой терапии у генерализованных больных РМЖ с исходно высоким уровнем этого маркера.
Апробация диссертации
Апробация работы проведена на совместной научной конференции клинических, экспериментальных и диагностических отделений ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России 13 марта 2012 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения диссертационной работы доложены на: IY международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2007), ХХХI Северном конгрессе по клинической химии (Хельсинки, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» (Москва, 2009), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012)
Объем и структура диссертации
![Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения [Электронный ресурс]](/i/i/4297/196903.png "Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения [Электронный ресурс] Данилова Вера Сергеевна")
![Значение биохимических показателей в комплексной диагностике и мониторинге метастазирования в кости рака молочной и предстательной желез [Электронный ресурс]](/i/i/4427/199270.png "Значение биохимических показателей в комплексной диагностике и мониторинге метастазирования в кости рака молочной и предстательной желез [Электронный ресурс] Пашков Михаил Витальевич")
