Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные подходы к химиолучевому лечению не-резектабельного рака прямой кишки 10
Глава 2 Характеристика клинического материала и методов исследования 31
Глава 3. Обоснование проведения методики комбинирован-ной полихимиотерапии 59
Глава 4. Оценка клинически эффективных вариантов химиолучевого лечения рака прямой кишки 68
4.1. Субъективные оценки эффективности химиолучевой терапии рака прямой кишки 68
4.2. Объективные критерии регрессионной эффективности химиолучевой терапии рака прямой кишки 71
4.3. Морфологическая характеристика изменений в раковых опухолях прямой кишки под действием комбинированной полихимиолучевой терапии 91
4.4. Ближайшие и отдаленные результаты вариантов химиолучевого лечения ме-стно-распространенного рака прямой кишки 99
Глава 5. Общие токсические реакции и лучевые повреждения, адаптационный статус больных при химиолучевом лечении рака прямой кишки 107
5.1. Общие токсические реакции организма при химиолучевом лечении 107
5.2. Лучевые повреждения, возникшие при наружном облучении опухоли прямой кишки 116
5.3. Особенности структурирования общих адаптационных реакций организма при химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки .119
Заключение 126
Выводы 143
Практические рекомендации 144
Указатель литературы
- Современные подходы к химиолучевому лечению не-резектабельного рака прямой кишки
- Характеристика клинического материала и методов исследования
- Обоснование проведения методики комбинирован-ной полихимиотерапии
- Субъективные оценки эффективности химиолучевой терапии рака прямой кишки
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Во всем мире и в первую очередь в экономически развитых странах на протяжении последних десятилетий неуклонно увеличивается заболеваемость и смертность от рака прямой кишки. Согласно прогнозам в первые десятилетия наступившего тысячелетия рак данной локализации возникнет у каждого 16-17-го жителя планеты (Барсуков Ю.А. и соавт., 2003; 2005; Labianca et al., 1997).
Статистические данные свидетельствуют о том, что в России колорек-тальный рак также занимает одну из ведущих позиций. С 1995 по 2004 гг. число больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования увеличилось с 412,5 до 468 тыс. человек, т.е. на 13,5% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И. и соавт., 2003).
В структуре смертности от злокачественных новообразований на долю рака прямой кишки приходится 4,2% у мужчин и 6,1% - у женщин. Ежегодно число умерших от этой локализации новообразований кишечника увеличивается и к 2007 году их число в России достигло 114 тыс. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., Ушакова Т.И., 2001; 2006).
Рак прямой кишки - заболевание, встречающееся преимущественно у лиц среднего и пожилого возраста с наибольшим приростом заболеваемости в возрастной группе старше 60 лет как у мужчин, так и у женщин (Старинский В.В. и соавт.. 2002; Trimble E.L. et al., 2004).
К сожалению, несмотря на доступность диагностики, по целому ряду причин при первичном обращении у 62,4% пациентов диагностируются запущенные формы рака прямой кишки в III—IV стадии. Из 100 вновь выявленных больных раком прямой кишки около 70 умирают уже на первом году с момента установления диагноза. Соотношение количества запущенных и незапущенных форм рака составляет 2 : 1 (Виниченко А.В. и соавт., 2000; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2001; Мартынюк В.В., 2004).
Отдаленные результаты хирургического метода лечения, основного при раке прямой кишки, практически не изменились и при Т3-Т4 стадии они сохраняются на уровне 35-44% (Воробьев Г.И. и соавт., 2001; Одарюк Т.С, Костромина К.Н. и соавт., 2004; Huguier М, Ношу S., Barrier А., 2001).
Рак прямой кишки относится к числу радио-химиорезистентных образований. Традиционные методики лучевой терапии в лечении местно-распространенного рака прямой кишки существенно не влияют на выживаемость больных {Голдобенко В.Г. и соавт., 1997; 1999).
При первично нерезектабельных опухолях, при местно-распростра-ненной форме рака прямой кишки не планируется операция, проведение самостоятельного лучевого лечения рассматривается как паллиативный вариант специализированной помощи (Киселева Е.С, 1996; Базин И.С. и соавт., 2003).
В ситуациях проведения паллиативной лучевой терапии как запланированной, так и при отказе от операции (57% больных), одногодичная выживаемость достигает 59,6% (Артеменков СМ., Стрижакова Л.А. и соавт., 2005).
Несмотря на все разнообразие применяемых методик облучения, медиана выживаемости среди больных раком прямой кишки T^Ni^Mo стадий после проведения самостоятельного лучевого лечения остается в пределах 14-23 месяцев (Надвикова Е.А. и соавт., 2001; 2003; Братышева И.С. и соавт., 2005; Pucciarelli S. et al., 2000).
Возможности использования канцероцидных доз цитостатиков ограничены в силу выраженной их токсичности, усиливающейся при лучевом воздействии и ростом частоты лучевых реакций (Богуш Т., и соавт., 2000; Канда-кова Е.Ю. и соавт., 2000; Переводчикова Н.И., 2005; Карасева В.В и соавт., 2003; Hensley М. et al., 1999; De la Torre Alejandro, Ramos Salvador et al., 1999).
Наиболее перспективным достижением последних лет представляются, предложенные академиком РАН и РАМН Ю.С Сидоренко, методики введения различных цитостатиков с использованием естественных сред ор-
ганизма (аутокрови, аутоплазмы, аутолимфы) в качестве растворителя. Это — одно из наиболее интересных направлений биохимиотерапии опухолей в современной онкологии. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что данные способы введения цитостатиков обладают низкой токсичностью, обеспечивают прямое цитотоксическое действие на опухоль и положительно влияют на компоненты противоопухолевой защиты (Максимов Г.К., 2001; Орловская Л.А., 2004; Скрипниченко О.В., 2005; Касьяненко В.Н., 2006; Емельянова Л.Э., 2006; Солдаткина Н.В., 2006).
Одним из вариантов биохимиотерапии является паратуморальная аутоплазмохимиотерапия, хорошо зарекомендовавшая себя при лечении рака шейки матки и его рецидивов (Родионова О.Г., 2004; Фатькина Н.Б., 2007) рака молочной железы (Сукач М.В., 2007) обеспечивающая локальное повышение терапевтической концентрации цитостатиков в зоне первичного опухолевого очага. Однако вопросы паратуморальной химиотерапии разработаны недостаточно и мало освещены в литературе.
В связи с низкой эффективностью только лучевого лечения, появлением новых цитостатиков, сформировался концептуально однозначный подход к необходимости включения компонента лекарственной терапии для больных с распространенными злокачественными процессами с учетом социальной значимости. Это единственный реальный и своевременный на сегодняшний день путь оказания помощи нерезектабельным больным раком прямой кишки (Барсуков Ю.А., Ткачев СИ., 2006; Жижин Н.К., 2004; Свина-ренко А.В., 2004; Krivokapic Z., Bariic G., Markovic V. et al., 2002).
На основании значительного положительного опыта Ростовского научно-исследовательского онкологического института нами использованы различные варианты аутобиохимиотерапии в сочетании с традиционной лучевой терапией для комплексного воздействия на местно-распро-страненный и нерезектабельный рак прямой кишки. Указанное выше определило цель и задачи представленного исследования.
Цель исследования. Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения местно-распространенного нерезектабельного рака прямой кишки за счет химиотерапии на аутосредах организма в сочетании с лучевой терапией.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Разработать метод комбинированной полихимиотерапии с использованием аутосред организма, включающий аутогемохимиотерапию, регионарное и локальное введение цитостатиков на этапах лучевого лечения местно-распространенного нерезектабельного рака прямой кишки.
Изучить непосредственные результаты химиолучевой терапии больных с нерезектабельным раком прямой кишки с применением комбинированной химиотерапии.
Проанализировать местные, общетоксические, гематологические и адаптационные реакции организма при сравниваемых вариантах химио-лучевого лечения.
Оценить непосредственные и отдаленные результаты использованных вариантов химиолучевого лечения.
Научная новизна исследования:
Впервые разработан и применен новый эффективный способ химиолучевого лечения местно-распространенного нерезектабельного рака прямой кишки, включающий аутогемохимиотерапию, регионарное парату-моральное пресакральное введение цитостатиков на аутоплазме и локальную химиотерапию на этапах лучевого лечения.
Впервые изучены эффективность и токсичность новой локорегио-нарной методики химиотерапии, показана степень регрессии в отношении первичного опухолевого очага и регионарных лимфогенных метастазов.
Впервые доказана целесообразность локальной химиотерапии с дополнительным включением противовоспалительных и анальгезирующих лекарственных средств.
Получено решение патентной экспертизы от 22.01.2009 г. по заявке на изобретение «Способ лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки» №2007136518/14 (039931) приоритет от 02.10.2007 г., подтверждающее новизну предлагаемого способа лечения.
Практическая значимость работы:
Разработанный вариант комбинированной полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией позволяет увеличить регрессию первичного очага рака прямой кишки и резорбцию метастазов в регионарных лимфоузлах.
Предложен состав цитостатиков для регионарной паратумораль-ной пресакральной аутоплазмохимиотерапии, усиливающих эффект лучевого лечения при метастазах в регионарные лимфоузлы.
Предложены цитостатики и состав лекарственных препаратов для локальной (местной) химиотерапии и способ* подведения химиопрепаратов' непосредственно к опухолевому очагу в зависимости от его локализации в-прямой кишке.
Разработанный способ комбинированной химиотерапии существенно снижает число ранних и поздних лучевых повреждений прямой кишки и органов малого таза в процессе лучевого лечения.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.
Метод комбинированной (3-компонентной) химиотерапии на фоне дистанционной гамма-терапии при лечении больных местно-распространен-ным раком прямой кишки III стадии внедрен в работу, радиологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основное положение, выносимое на защиту. Целесообразность проведения комбинированной (аутогемохимиотерапии, регионарной и локальной) полихимиотерапии на аутосредах организма в сочетании с лучевой терапией при нерезектабельном раке прямой кишки.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» 19.02.2009 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 174 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 289 литературный источник (206 - отечественных и 83 - зарубежных), работа содержит 27 таблиц и 37 рисунков.
Современные подходы к химиолучевому лечению не-резектабельного рака прямой кишки
Согласно эпидемиологическим данным во всем мире и в первую очередь в экономически развитых странах на протяжении последних десятилетий неуклонно увеличивается заболеваемость и смертность от рака прямой кишки. Согласно прогнозам в первые десятилетия наступившего тысячелетия рак данной локализации возникнет у каждого 16-17-го жителя планеты (Барсуков Ю.А. и соавт., 2003; Labianca et al:, 1997).
В США в 2000 году зарегистрировано 130 200 случаев рака прямой и ободочной кишки, при этом умерло 56 300 больных, 93% наблюдений приходится на лица старше 50 лет. В Великобритании рак прямой кишки составляет 15% всех злокачественных опухолей, уступая лишь раку легкого.
Колоректальный рак занимает второе место в структуре женской онкологической заболеваемости, уступая лишь раку молочной железы; в структуре мужской заболеваемости он находится на третьем месте после рака простаты и легкого (Engstrom P.F., 2000).
На сегодняшний день статистические данные свидетельствуют о том, что в России колоректальный рак также занимает одну из ведущих позиций, причем за последние 20 лет рак толстой кишки переместился в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации с 6-го на 3-е место. В России с 1995 по 2004 годы число больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования увеличилось с 412,5 до 468 тыс. (на 13,5%), т.е. ежегодно регистрировалось в среднем 1 282 случаев заболевания. В:И. Чиссов и соавт. (2003) приводят следующие стандартизованные показатели заболеваемости населения России раком прямой кишки: среди мужчин в 1990 г. - 10,5 на 100 тыс., в 2000 г. — 11,3 на 100 тыс.; среди женщин эта величина осталась неизменной и равнялась 7,4 на 100 тыс. человек.
В структуре смертности от злокачественных новообразований на долю рака прямой кишки приходится 4,2% — у мужчин и 6,1% - у женщин. Общее число умерших от злокачественных новообразований кишечника увеличивается, и к 2000 году их число в России достигло 114 тыс. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., Ушакова Т.Н., 2001; 2006).
Рак прямой кишки - заболевание, встречающееся преимущественно у лиц среднего и пожилого возраста с наибольшей заболеваемостью в возрастной группе старше 60 лет, независимо от пола пациента (Старинский В.В. и соавт., 2000; Trimble E.L. et al., 2004).
Для рака прямой кишки характерен внутристеночный рост, наиболее склонны к нему эндофитные и гистологически малодифференцированные формы, при которых опухолевые клетки определяются на расстоянии свыше 4 см от макроскопически определяемых границ первичной опухоли (Киселева Е.С., 1996).
По мере инвазии опухолью кишечной стенки раковые клетки проникают в лимфатические щели, лимфатические сосуды, вследствие чего развиваются метастазы в регионарных лимфатических узлах. В лимфогенном метастазировании отмечается определенная зональность. При раке верхне-ампулярного отдела чаще поражаются общие подвздошные и поясничные лимфатические узлы. При опухоли среднеампулярного отдела чаще определяются метастазы в наружных и общих подвздошных узлах (реже в паховых). При раке нижнеампулярного отдела наиболее часто наблюдаются метастазы в паховых, наружных и общих подвздошных лимфатических узлах. Частота метастазирования в регионарных лимфоузлах колеблется от 31 до 60%, нарастая по мере распространенности процесса и увеличения глубины инвазии опухолью стенки кишки (Кныш В.И., Бондарь Г.В. 1990). При гематогенном метастазировании чаще всего поражается печень, легкие и кости, реже головной мозг. Возможны имплантационные метастазы проксимальнее первичной опухоли и по брюшине.
К сожалению, несмотря на доступность диагностики, по целому ряду причин при первичном обращении у 62,4% пациентов диагностируются запущенные формы рака прямой кишки в III—IV стадии. И из 100 вновь выявленных больных раком прямой кишки около 70 умирают на первом году с момента установления диагноза. Соотношение количества запущенных и операбельных форм рака составляет 2 : 1 (Старинский В.В., Ремен-ник Л.В. и соавт., 1998; Виниченко А.В. и соавт., 2000; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002; Мартынюк В.В., 2004).
Оперативное пособие остается основным в лечении больных раком прямой кишки. Принципы хирургического лечения не изменились и состоят в удалении опухоли с проксимальным и дистальным запасом неизмененной кишки для предотвращения подслизистого лимфатического распространения клеток; удалении региональных лимфоузлов; визуальном интраоперационном стадировании болезни; стремлении минимизировать постхирургические функциональные нарушения.
Стадия процесса является главным прогностическим критерием для любого онкологического заболевания. Отдаленные результаты хирургического метода лечения практически не изменились. При ТІ стадии они в среднем составляют 85%, при Т2 - 60%, а при ТЗ-Т4 стадии рака прямой кишки они находятся на уровне 35-44% (Воробьев Г.И. и соавт., 2001; Одарюк Т.С. и соавт., 2004; Huguier М, Ношу S, Barrier А., 2001). Диапазон показателя выживаемости определяется наличием метастазов в лимфатических узлах и гистологическим типом опухоли.
Характеристика клинического материала и методов исследования
В основу клинического исследования легли наблюдения 79 пациентов с морфологически верифицированным местно-распространенным раком прямой кишки (РПК), находившихся на лечении в радиологическом отделении РНИОИ с 2004 по 2006 год.
По способу лечения больные распределены на 2 группы: в основную группу вошли 49 больных РПК, подвергавшихся химиолучевому лечению с использованием на этапах наружного облучения комбинированной полихимиотерапии (КПХТ+ДГТ), включающую аутогемохимиотерапию (АГХТ), регионарную химиотерапию в виде пара-туморальной пресакральной аутоплазмохимиотерапии (ПАПХТ — регионарная) и локальную химиотерапию (ЛХТ) — аппликаций цитостатиков непосредственно к очагу рака прямой кишки; контрольную группу составили 30 больных РПК, получавших химиолучевое лечение с использованием на этапах наружного облучения только аутогемохимиотерапии (АГХТ+ДГТ). Критерием для отбора больных в группы исследования служили: первичная нерезектабельность местно-распространенного процесса; неоперабельность больных в силу общесоматической сопутствующей патологии; отказ самих больных от операции. Критерии исключения больных из групп исследования: 1) локализация опухоли в ректосигмоидном и анальном отделах прямой кишки; 2) подтвержденные клинические данные об отдаленном метастази-ровании и распространении опухоли на смежные органы и ткани; 3) больные с установленной поливалентной аллергией; 4) противопоказания к проведению лучевой терапии: декомпенси-рованная почечно-печеночная недостаточность, суб-.и декомпенсирован-ный сахарный диабет, выраженная анемия и лейкопения, общее тяжелое состояние больных, дефицит массы тела более 30 %; . 5) рецидивы рака прямой КИШКИІ
Как видно из представленных в таблице 2.1 данных, существенных различий в изучаемых группах по половому и возрастному составу не выявлено; В основной группе больных мужчин и женщин было 53,1 и 46,9%, в контрольной - 53 3 и 46,7% соответственно. Соотношение мужчин и женщин в_ исследуемых группах составило в среднем 1,5 : 1, что соответствует данным литературы:
Большинство больных в обеих группах находились в возрастной категории старше 59 лет. Пациентов в этом возрасте было 33 из,49 (67,3%) в основной: группе и 18 из 30 (60%) - в контрольной. Удельный вес. больных старше 70 лет составил в среднем 33% пациентов обеих исследуемых групп.
Такое возрастное распределение больных раком соответствует данным литературы, свидетельствующих, что среди больных РПК преобладают пациенты от 50 до 70 лет (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1999).
Как видно из данных таблицы 2.2 среди больных обеих групп ведущим симптомом заболевания являлись патологические выделения из прямой кишки. Появление слизи, гноевидные выделения с примесью крови чаще всего и заставляют больных обращаться за медицинской помощью. Патологические выделения из прямой кишки самостоятельно или в кале отмечали практически все больные - 95,9 и 93,3% соответственно в основной и контрольной группах. В отличие от кровотечения из геморроидальных узлов, при раке кровь предшествует стулу или перемешана с каловыми массами. Кровянистые выделения из прямой кишки при раке в большинстве случаев связаны с изъязвлением опухоли, а также травматизациеи ее экскрементами. Как правило, профузных кровотечений не бывает и анемия у больных развивается в поздних стадиях заболевания. Патологические примеси появляются в более поздних стадиях заболевания и обусловлены наличием сопутствующих воспалительных процессов слизистой кишки и/или связаны и частичным распадом опухоли с перифокальным воспалением.
Вторым по частоте и также характерным для распространенных процессов симптомом рака прямой кишки являлись частые ложные позывы на дефекацию и весьма мучительные тенезмы, сопровождаемые ощущением инородного тела в прямой кишке после дефекации. Такие жалобы предъявляли 41 из 49 (83,6%) больных в основной группе и 25 из 30 (83,3%) в контрольной. Ложные позывы могли наблюдаться от 3-5 до 15-20 раз в сутки.
На изменение формы кала, иногда приобретающего вид лентовидного, на уменьшение его количества либо появление двух-трехфазного стула малыми порциями с примесью крови указывал практически каждый третий пациент из групп наблюдения.
Болевые ощущения, не связанные с актом дефекации, у больных РПК появляются при значительном местном распространении процесса, особен-ног при инфильтрации параректальной клетчатки со сдавлением нервных окончаний стенки прямой кишки, смежных органов и тканей, а также при присоединившемся перифокальным воспалением. Болевые ощущения, иногда достаточно интенсивные и чаще в ночное время беспокоили 32 из 49 (65,3%) больных в основной группе и 17 из 30 (56,6%) - в контрольной.
Признаки общей интоксикации в виде слабости, потери аппетита, тошноты, а также снижение массы тела, отмечали в среднем 62% больных с одинаковой частотой по группам наблюдения.
Клиническим относительным признаком распространенности процесса является лихорадка с повышением температуры тела от субфебрильных до высоких цифр, сопровождаемых ознобом. Данную жалобу предъявляли в основной группе 21 из 49 (42,8%) пациентов, а в контроле — 10 из 30 (33,3%).
Клинические проявления рака прямой кишки зависят от стадии заболевания, характера роста опухоли и уровня ее расположения. Злокачественные опухоли прямой кишки характеризуются медленным ростом и постепенным развитием симптомов. Еще в 1931 году A. Miles, наблюдая за
больными, отказавшимися от операции, установил, что для распространения опухоли от 1Л до 3/4 окружности прямой кишки проходит в среднем 18 месяцев. Длительность симптоматики до установления диагноза может также явиться косвенным свидетельством распространенности процесса. Мы изучили сроки от появления первых признаков заболевания у наших больных до обращения их за медицинской помощью в РНИОИ (табл. 23.).
Из данных таблицы 2.3 видно, что подавляющее число больных — 32 из 49 (65,3%) и 16 из 30 (53,3%) обратились за специализированным лечением более чем через год после появления жалоб на определенный дискомфорт при акте дефекации. Такая длительность патологического анамнеза является свидетельством отсутствия онкологической настороженности не только самих больных, но и, в первую очередь, среди медицинского персонала. При наличии жалоб на боли при дефекации, появления патологических примесей и крови в кале, врачи по месту жительства иногда, как мы выяснили, даже без пальцевого осмотра, необоснованно ставили диагноз хронического геморроя, анальных трещин, колита, ректита, выписывали свечи и давали другие рекомендации.
Обоснование проведения методики комбинирован-ной полихимиотерапии
Известная токсичность современных цитостатиков и другие терапевтические осложнения чаще возникают и заметно усиливаются при комбинации лучевого лечения и химиотерапии (Гусейнов К.Д. и соавт., 2000).
Стремление уменьшить токсичность и повысить противоопухолевую активность цитостатиков привело к разработке нетрадиционных методов введения химиопрепаратов.
По предложению академика РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в РНИ-ОИ на протяжении многих лет разрабатываются методы биохимиотерапии онкологических больных с использованием аутосред организма (крови, лимфы, плазмы, костномозговой взвеси) в качестве носителя химиопрепаратов. Многочисленными исследованиями было показано, что наряду с существенным повышением противоопухолевой активности имеет место и минимальное токсическое воздействие цитостатиков на организм. Данные о существенном преимуществе аутогемохимиотерапии перед системным введением противоопухолевых средств получены в клинике: при раке прямой кишки (Максимов Г.К., 2001); раке ободочной кишки (Касьянен-ко В.Н., 2001); раке желудка (Орловская Л.А., 2004) и при других локализациях.
Некоторое усиление ответа опухоли при лучевой терапии может наблюдаться при попытке реализации эффектов синхронизации клеточного цикла и ингибирования репарации постлучевых повреждений опухоли. Теоретически наиболее рациональными модификаторами являются такие цитостатики, как 5-фторурацил, платина, виналкалоиды, обладающие ту-мороцидным действием в фазах цикла, резистентных к ионизирующему излучению, т.е. S, Gi и вызывающие отстроченную задержку деления клеток и их накопление в радиочувствительных фазах G2, М, Gi/S. (Перевод-чикова Н.И., 2005).
Наиболее известным синхронизирующим агентом является 5-фтор-урацил. Под воздействием этого препарата клетки, находящиеся в различных фазах цикла, тормозятся перед вступлением в фазу S и предположительно вместе вступают в нее и вместе достигают фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению. Помимо этого известно, что опухолевые клетки в фазе синтеза ДНК, резистентные к облучению, проявляют чувствительность к 5-фторурацилу (Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. и соавт., 2000; Переводчикова Н.И., 2005). Поэтому при сочетанном применении его и облучения можно рассчитывать на усиление повреждения опухоли (Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. и соавт., 2000). При этом наиболее целесообразно при одновременном химиолучевом лечении использовать средние дозы цитостатиков с введением их 1—3 раза в неделю, считают В.М. Виноградов и соавт. (2003):
В последние годы в качестве радиосенсибилизатора при лучевой терапии широко используются препараты платины. Цисплатин обладает свойствами цитостатика и радиосенсибилизатора одновременно: кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, он ингибирует репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений и тем самым повышает чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии, причем для этого необходимы дозы препарата значительно меньшие, чем терапевтические (Donald Т.Т., David К., 1998). Показан радиосенсибилизи-рующий эффект небольших доз еженедельного введения 30 мг цисплатина (суммарно-до 120 мг) при химиолучевом лечении рака шейки матки (Гусейнов К.Д., 2003); и немелкоклеточного рака легких (Доброделов А.Ю. и соавт., 2004).
Указанное выше определило наш выбор использования средних доз 5-фторурацила 750 мг и малых доз 30 мг цисплатина, предварительно инкубированных на аутокрови, в качестве еженедельного дополняющего системного воздействия на организм при лучевой терапии местно-распростра-ненного рака прямой кишки.
Исследования по снижению токсичности современных схем лекарственного лечения ведутся в нескольких направлениях. Так, в середине прошлого века была доказана в эксперименте противоопухолевая эффективность цитостатиков в дозах ниже стандартных разовых, не уступающая традиционно высоким дозам (Александров Н:Н. и соавт., 1977; Гаркави Л.Х. и соавт., 1981; 1995; Бордюшков Ю.Н, 1992). Экспериментальные данные нашли подтверждение в клинике (Рубцов В.Р., 1987; Белоусова А.К., 1994; Филов В.А. и соавт., 1998; Розенко ЛЯ., 1999; Fu Ti-Hui et al., 1996; Rifkind R.A. et al., 1996).
В декабре 2000 года в Москве был проведен I симпозиум «Перспективы использования сверхмалых доз лекарственных препаратов в онкологии». На экспериментальных моделях опухолей было продемонстрирова но, что в режиме монохимиотерапии цитостатиками в сверхнизких дозах, а также при их сочетании с химиосенсибилизаторами, также в сверхнизких, дозах, удается получить значительный противоопухолевый и противомета статический эффект (Коновалова Н.П., 2000). :
Л.А. Островской и соавт. (2002) была обнаружена способность док-сорубицина, адриамицина, циклофосфана, нитрозометилмочевины оказы-вать в дозах 10" -10" противоопухолевый эффект сопоставимый с активностью препаратов в стандартных дозах— 10"2-10"3 Одной из проблем повышения эффективности лекарственного лечения рака является доставка цитостатика в достаточной концентрации к опухоли. Логичны предпосылки, что минимальное токсическое действие на организм окажут химиопрепараты, достигающие опухолевой ткани, мит нуя большой и малый круг кровообращения, а наиболее существенный противоопухолевый эффект может быть реализован при подведении цитостатиков к самой опухоли и в зону ее роста (Сидоренко Ю.С., 1998).
Академиком РАН и РАМН Ю:С. Сидоренко были предложены и успешно апробированы в клинике идеи повышения концентрации цитостатиков в опухолевой ткани. Интратуморальная химиотерапия при лечении ряда злокачественных опухолей уже не считается в настоящее время экспериментальным подходом.
Целенаправленное введение лекарств в параметральную клетчатку при раке тела матки через круглую маточную связку приводило к контролируемой регрессии опухоли и существенно повышало резектабельность больных (Левченко Н.Е., 2002). Исследование, проведенное Т.И. Моисеен-ко (2003), показало неоспоримые преимущества интерстициального введения цитостатиков как варианта локальной, химиотерапии в комплексном лечении рака тела матки.
Обнадеживающим по противоопухолевому эффекту оказался вариант паратуморальной биохимиотерапии с использованием аутоплазмы больных в качестве биологического адаптогена цитостатиков.
Параметральная аутоплазмохимиотерапия на этапах сочетанной лучевой терапии позволила существенно улучшить результаты лечения рецидивов рака шейки матки (Родионова О.Г., 2004).
Экспериментальные исследования О.В. Скрипниченко (2005) показали, что способностью создавать и наиболее длительно поддерживать концентрации химиопрепаратов в зонах внутритканевого введения, а, следовательно, и оказывать более выраженное противоопухолевое действие, обладает аутоплазма, применяемая в условиях экспериментальной интра-операционной инфильтрационной химиотерапевтической блокады путей лимфогенного метастазирования в качестве носителя-депонатора противоопухолевых средств.
Субъективные оценки эффективности химиолучевой терапии рака прямой кишки
При оценке клинической эффективности химиолучевого лечения в обеих группах больных мы использовали объективные и субъективные критерии.. Оценку динамики общей и местной симптоматики (характер стула и; количество патологических примесей в кале, интенсивность болевого-синдрома и другие признаки) мы проводили после первого цикла. . комплексной терапии, непосредственно после запланированного перерыва в ДГТ на суммарной дозе ЗО Гри половинной дозе цитостатиков.
Как видно из данных, представленных в таблице 4.1, боли в области малого таза и в прямой кишке самостоятельные или усиливающиеся при дефекации в основной группе исчезли практически у каждого третьего пациента в основной группе. До лечения они беспокоили 30 больных из 49 (63,3%), а после перерыва на суммарной очаговой дозе 30 Гр только, в среднем, 16 из 49 (32,6%) пациентов (р 0,05). В контроле такая положительная динамика болевого синдрома отмечена у 6 из 30 (30,0%) человек, против 17 из 30 (56,6%) до лечения. Другими словами, после проведения компонентов паратуморальной пресакральной аутоплазмохимиотерапии и локальной химиотерапии число больных с болевым синдромом уменьшилось в 2 раза, а использование только системной АГХТ на этапах ДГТ способствовало уменьшению болей лишь у 20%) больных.
До лечения дизурические расстройства беспокоили 4 из 49 (8,2%) больных основной группы, то после проведения I этапа КПХТ+ДГТ подобные жалобы предъявляли только 2 из 49 (4,08%) пациентов (р 0,05). В контроле дизурические расстройства были без динамики.
Практически все пациенты и в основной и в контрольной группе до лечения жаловались на разнообразное изменение характера стула. В основной группе нормализацию характера стула отметили 26 из 49 (53,1%) больных, а в контрольной группе только 7 из 30 (23,3%) человек (р 0,05). Несущественное уменьшение числа больных с жидким или кашицеобразным стулом в обеих группах можно объяснить сохранившейся реакцией кишечника на проведение ДГТ. Вместе с тем, обратило внимание, что в основной группе значительно сократилось число больных с жалобами на стул в виде «бараньего гороха» и лентовидный. До лечения в основной группе таких больных было соответственно 22,4 и 36,7%, после I этапа лечения больных с такой жалобой стало существенно меньше, соответственно 8,2 и 10,2% (р 0,05). В контроле стул в виде «бараньего гороха» и лентовидный отмечали 26,6 иЗЗ,3% человек соответственно, после АГХТ+ Уг ДГТ - 6,6 и 23,3% соответственно (р 0,05). Степень нормали зации пассажа кала может свидетельствовать о регрессионных процессах с определенным освобождением от опухоли просвета прямой кишки.
Необходимо отметить, что при обеих вариантах химиотерапии, дополняющих лучевое лечение в этих группах больных, существенно уменьшилось число пациентов с патологическими примесями в кале. В основной группе патологические примеси в кале исчезли у 29 из 49 (59,2%), в контроле — у 15 из 30 (50,0%) человек. Противовоспалительный эффект от лекарственного лечения проявился в виде нормализации температуры у 13 из 21 (61,9%) пациентов основной группы и у 3 из 10 (30%) — в контроле.
Все больные в обеих группах на протяжении лечения получали аналогичную сопроводительную симптоматическую терапию, отсюда — существенная разница в купировании клинической симптоматики у больных основной группы позволяет прийти к заключению, что при прочих равных условиях проведение паратуморальной пресакральной аутоплаз-мохимиотерапии и локального подведения цитостатиков способствует более выраженному субъективному эффекту по сравнению с аутогемохи-миотерапией.
Таким образом, на основании представленных данных, следует, что комбинированная полихимиотерапия (АГХТ+ПАПХТ+ЛХТ) в сочетании с облучением уже на дозе 30 Гр способствует более существенному улучшению состояния больных по сравнению с аутогемохимиотерапией и лучевой терапии. Об этом свидетельствует значительное снижение или полное купирование основных симптомов заболевания на фоне уменьшения проявления интоксикационного синдрома уже на начальных этапах лечения.
Субъективные ощущения больных, свидетельствующие, в определенной степени, об улучшении их местного и общего статуса, как правило, опережали объективно регистрируемую регрессию опухоли.
Контролируемый регрессионный эффект оценивали после 2-недель-ного перерыва в курсе химиолучевого лечения, включающего полихимиотерапию в различных сочетаниях, и дистанционную гамма-терапию в половинной суммарной очаговой дозе.
Оценку степени регрессии мы проводили комплексно с учетом критериев объективизации: пальцевой осмотр, мониторинг данных фиброко-лоноскопии, сонографических и компьютерно-томографических исследований. Мы проанализировали характер изменений опухоли при осмотрах больных на этапах лечения с помощью пальцевого исследования прямой кишки. После I этапа комбинированной полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией (ДГТ суммарной очаговой дозой 30 Гр) отмечается значительное уменьшение первичного очага как по протяженности, так и по степени сужения кишки (табл. 4.2.).
Из данных таблицы следует, что в основной группе в 2 раза сокра-тились размеры опухолевого очага по протяженности. Так до лечения у 41 пациента из 49 длинник опухоли варьировал от 6 до 15 см, после - у 28 больных (83,7 против 57,1%). Уменьшение размеров опухоли до 5 см отмечено у 16 из 49 (32,7%) человек, до лечения таких больных было 8 (16,3%). По степени стеноза кишки изменение показателей в пользу perрессии существенно, так при циркулярном поражении у 2-х больных (4%); на 2/3 у 10 (20,4%), на Уг у 3-х (6,1%), на 1/3 у 4-х (8,1%).
В группе контроля — степень регрессии была несколько ниже, но более выражена стабилизация. До лечения показатели протяженности опухоли от 6 до 15 см были у 25 (83,3%) из 30 пациентов, а после I этапа у 20 (66,6%); длина опухоли до 5 см до лечения зафиксирована у 5 (16,6%), после у 10 (33,3%). По степени стеноза с циркулярным характером поражения регрессии не отмечено, с поражением 2/3 у 4 (13,3%), Vi у 5 (16,6%), на 1/3 у 1-го (3,3%).
