Факторы прогноза в лечении местно-распространенного и метастатического рака предстательной железы Жернов Алексей Александрович

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Аналитический обзор литературы 14

1.1. Эпидемиология рака предстательной железы 14

1.2. Факторы риска 18

1.3. Морфологияфака предстательной железы

1.4. Прогностические аспекты проблемы рака предстательной железы

1.4.1. Прогностические факторы, характеризующие особенности организма больного раком предстательной железы

1.4.2. Прогностические факторы, характеризующие особенности опухоли

1.4.3. Прогностические критерии-оценки качества жизни больного раком предстательной железы

1.4.4. Способы прогнозирования- 39

1.5. Лечение местно-распространенного и метастатического рака предстательной железы

Глава II Материал, методы, исследования и лечения 48

2.1. Клиническая характеристика больных местно-распространенным w метастатическим раком предстательной железы

2.2. Методы исследования больных местно-распространенным и 54 метастатическим раком предстательной железы

2.2.1. Инструментальные методы исследования 54

2.2.2. Лабораторные методы исследования 56

2.2.3. Методы морфологического и цитологического исследования. 56

опухоли

2.2.4. Изучение состояния пациента 57

2.3. Методы, лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы

2.3.1. Оценка результатов течения 60*

2.4. Методы статистической-обработки 61

Глава III. Результат исследований 63

3.1. Анализ влияния прогностических факторов на отдаленные результаты гормонального лечения больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ

3.2. Эффективность гормонотерапии! 96

3.3. Прогностическая.оценка факторов, алгоритм и способы математического индивидуального прогнозирования продолжительности жизни; больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ - 99

3.3.1. Оценка прогностической ценности факторов развития местнораспространенного и метастатического рака предстательной железы

3.3.2. Математические модели индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных с местно-распространенным и метастатическим РПЖ

3.3.2.1. Математические модели прогнозирования ожидаемой 103

продолжительности жизни больных с местно-распространенным РПЖ

3.3.2.2. Математические модели прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных с метастатическим РПЖ 106

3.3.3. Прогностическое заключение, алгоритм и технический результат способа математического моделирования индивидуального прогнозирования ожидаемой продол жительности жизни больных с местно-распространенным и метастатическим РПЖ 109

Глава IV. Обсуждение полученных результатов 116

Выводы 136

Практические рекомендации 137

Приложение 140

Литература 152

• Эпидемиология рака предстательной железы
• Прогностические факторы, характеризующие особенности организма больного раком предстательной железы
• Клиническая характеристика больных местно-распространенным w метастатическим раком предстательной железы
• Анализ влияния прогностических факторов на отдаленные результаты гормонального лечения больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ

Введение к работе

Актуальность темы

Проблема рака предстательной железы (РПЖ) приобрела на сегодняшний день особую актуальность вследствие неуклонного роста показателей заболеваемости и смертности, а также в связи с трудностями ранней' диагностики.

По данным Международного агентства по изучению рака, злокачественными» опухолями предстательной железы в мире ежегодно заболевают более полумиллиона мужчин. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями^ у мужчин» в США рак предстательной железы занимает первое место [200, 201].

За последние 10 лет в России произошло практически , двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных с данной патологией, как в абсолютных, так и относительных показателях [44, 45, 166, 167].

Подъем заболеваемости приводит к росту смертности от рака предстательной железы, которая среди прочих онкологических заболеваний у мужчин занимает второе место после рака легких и составляет 4,7% в структуре общей смертности от всех онкологических заболеваний. Высокая-смертность от этой формы рака и пути ее снижения представляют исключительно важную проблему для ученых всех стран мира [113, 201].

Патогенез этой опухоли до конца не изучен, что связано с особенностями и сложностью механизмов нейроэндокринной регуляции предстательной > железы, нарушение которых служит основой развития гормонозависимых опухолей. РПЖ может иметь длительный латентный период, а при клинической манифестации, как правило, не имеет специфической симптоматики [221].

В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращении имеют запущенные формы заболевания, не позволяющие достичь излечения

б [64, 131, 145, 159]. По данным разньгх авторов, радикальному оперативному лечению подлежат не более 10-15% обратившихся пациентов [40, 71, 119, 129, 130, 147, 151, 152].

При распространённых формах заболевания пациентам проводятся различные варианты медикаментозной гормональной терапии [141, 142, 157].

В последние годы в лечении распространенного РПЖ достигнут серьезный прогресс, связанный с введением в лечебную практику новых препаратов (антиандрогенов и аналогов гонадотропин-релизинг-гормона) [38, 85, 109, 127, 143]. Тем не менее, в этой области остается ряд сложных нерешенных проблем:

- большое число осложнений гормонотерапии: до 30% больных погибают
от осложнений гормонального лечения [25, 49];

отсутствуют эффективные схемы лечения при развитии гормонорезистентности, которая по данным ряда авторов, развивается уже через 18-25 месяцев после начала антиандрогенной терапии [69, 72];

высокая летальность среди больных РПЖ: на первом году жизни после установления диагноза погибают до 32 % больных. Пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии составляет от 18 до 62% [75];

высокая экономическая стоимость современных схем гормональной терапии [217];

- необходимость сохранить и/или улучшить качество жизни пациента на
фоне проводимой гормональной терапии [67].

Кроме указанных проблем, рак предстательной железы выделяется среди других злокачественных опухолей вариабельностью клинических форм и возможностью использования различных методов терапии у пациентов со схожими стадиями заболевания [22, 29, 35].

Поэтому при выборе тактики гормонального лечения местно-распространённого и метастатического рака предстательной железы существует

много сложностей и противоречий. Некоторыми авторами: приводится до 8 и более схем гормональной терапии, применяемых при распространенных формах этого заболевания [98, 109];

Одним из наиболее эффективных инструментов для решения задачи по определению-тактики-гормонального¹ лечения распространённых форм рака предстательной' железьь является- индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса [16; 106, 217].

В последнее время; как в отечественной; так, и< в^ зарубежной' литературе появилось много работ, в которых выполнялся анализ факторов, влияющих на прогноз выживаемости больных при РПЖ после хирургического и лучевого лечения, на. основании которых разработаны прогностические модели и номограммы [46, 304].

Многие номограммы-, и^ таблицы прогноза, разработанные' на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ. Кроме того, в существующих прогностических моделях используются.только клинико-морфологические признаки, известные до начала лечения, а у больных, которым* выполнена РПЭ,* - данные патоморфологического исследования, и практически не используются характеристики* течения опухолевого процесса после проведенного лечения или в процессе гормональной терапии: Высказанные в большинстве работ мненияне всегда однозначны, а иногда и противоречивы [16, 46, 106; 108; 123,217, 285, 304].

В", большинстве изученных нами» литературных источников клинический прогноз! при' РПЖ осуществляется в зависимости от стадии опухолевого процесса- по* системе TNM (размер опухоли по отношению к размеру предстательной^ железы, прорастание капсулы предстательной* железы, поражение* регионарных лимфоузлов, наличие отдаленных метастазов), категории G (степень дифференцировки опухоли), исходного уровня ПСА и

8 возраста пациента, признанных важнейшими прогностическими параметрами течения этого заболевания [183, 207, 234, 254, 289; 299].

Однако, использование лишь этих отдельных факторов не всегда приводит к успешному прогнозированию отдаленного метастазирования рака предстательной железы [82, 137, 308].

При* появлении-новых сведений о механизмах развития злокачественного процесса оказалось, что изолированный клинический подход к прогнозированию недостаточен. Например, диссеминация опухоли не зависит от размеров первичного очага, а отдаленные метастазы могут быть обнаружены задолго до выявления опухоли в_t предстательной железе [11]. Кроме того, такой подход, в основном, обеспечивает реализацию схем. группового прогноза, не учитывая индивидуальных особенностей организма и биологического потенциала опухоли у данного пациента.

В связи с вышеизложенным, следует отметить, что сложная* проблема
определения исхода заболевания при раке предстательной железы'не'может быть
решена без учета взаимосвязей между отдельными прогностическими факторами;
связанными как с самой опухолью, так и с организмом больного. (-

В доступной нам литературе не выявлено способов определенияожидаемой продолжительности жизни у больных местно-распространённым и метастатическим раком предстательной железы, обеспечивающих комплексную оценку показателей, которые входят в стандартное обследование пациента.

Решение этой проблемы, позволит обеспечить рациональный подход к выбору метода гормональной терапии для каждого пациента, а- также разработать критерии её эффективности для этой группы больных и, в целом,-улучшить отдаленные результаты, лечения распространенных форм рака предстательной железы. Всё вышеизложенное определило цель и* задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Обосновать и разработать подходы к индивидуальному прогнозированию, определяющие продолжительность жизни больных местно-распространенным и метастатическим раком, предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Определить наиболее значимые факторы прогноза, влияющие на
продолжительность жизни у больных с местно-распространенным и
метастатическим раком предстательной железы до и после гормональной
терапии.

2. Разработать прогностические модели расчёта ожидаемой
продолжительности жизни для больных местно-распространенным и
метастатическим РПЖ до и после проведенного лечения на основании
выделенных факторов.

3. Разработать алгоритм выбора лечебной тактики для больных местно-
распространенным и метастатическим РПЖ на основе индивидуального
прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни.

4. Создать компьютерную программу, позволяющую обеспечить
индивидуальный подход к выбору схемы лечения на всех этапах гормональной
терапии.

Научная новизна исследования

В работе впервые выполнена сравнительная оценка прогностических факторов до и после проводимой гормональной терапии у больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы. Референтным методом выделены 10 стандартных клинических параметров, обладающих наибольшей чувствительностью и специфичностью и позволяющих построить индивидуальное прогностическое заключение у конкретного больного с распространённой формой РПЖ.

Впервые, на основании многофакторного анализа, созданы 4 математических уравнения, позволяющих определять ожидаемую продолжительность жизни пациентов, как до начала лечения, так и после проведённой гормональной терапии.

Впервые разработан алгоритм выбора лечебной тактики- для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ на основе индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни до и после гормонального лечения.

Впервые создана компьютерная программа для определения ожидаемой продолжительности жизни больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы, позволяющая выбрать адекватную тактику при планировании гормональной терапии и после наступления гормональной резистентности.

Все вышеизложенное впервые дало возможность осуществить индивидуальный подход в лечении одной из наиболее сложных групп больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы.

Практическая значимость работы

Созданная компьютерная программа прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни и разработанный алгоритм по выбору лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ дают возможность на основе стандартных клинических параметров определить тактику планируемой гормональной терапии у конкретного пациента.

Кроме того, вышеописанные математические инструменты позволяют адекватно оценить клинический эффект от метода гормонального лечения пациента, провести своевременную коррекцию схемы гормональной терапии в соответствии с клиническими показателями, а также определить тактику при-наступлении гормональной резистентности опухоли.

Таким образом, выполненная работа позволила создать математическую модель, при помощи которой любой клиницист может осуществить индивидуальный- подход к лечению больного с местно-распространенным и метастатическим РПЖ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование стандартных прогностических факторов позволяет с помощью определённых подходов строить индивидуальный прогноз клинического течения заболевания у больных с местно-распространенным и метастатическим*раком предстательной железы на этапах лечения: до и после проводимойгормональной терапии.

2. Разработанный'алгоритм по определению лечебной- тактики позволяет индивидуально определить- наиболее адекватную^ схему гормонального лечения для каждого пациента с местно-распространенным и¹ метастатическим раком предстательной железы.

3. Разработанная компьютерная программа "Компьютерный Онкопрогноз-3.0" даёт возможность составить индивидуальное прогностическое заключение и определить тактику на всех этапах лечения* больного ,с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы.

Внедрение результатов работы в практику

Для онкологов и врачей общей лечебной сети разработаны методические. рекомендации, "Гормональная, терапия при местно-распространенном и метастатическом раке предстательной-железы" по определению тактики лечения распространенных форм рака предстательной железы (Иркутск, 2005).

Получены приоритетные справки от 20.06.07 и 25.06.07 по заявкам на изобретениям "Способ* прогнозирования продолжительности жизни* у больных метастатическим раком предстательной железы" №2007123214 и "Способ прогнозирования продолжительности жизни у больных местно-распространенным раком предстательной железы" №2007123891. Получено

Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610446 "Компьютерный Онкопрогноз 3.0" от 23.01.08.

Результаты исследования и разработанная компьютерная программа "Компьютерный. Онкопрогноз 3.0" внедрены в практику при лечении больных распространенным РПЖ в Иркутском областном онкологическом диспансере, а также в Усольском, Ангарском, Братском и Омском онкодиспансерах. Получено 4 акта внедрения.

Апробация работы и публикации і

Материалы диссертации доложены и обсуждены: на съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 1998 г.); на региональной научно-практическая конференции "Проблемы терапии онкоурологических заболеваний" (Новосибирск, 1998 г.); на 3-ей Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 22-23 апреля 1999 г.); на Пленуме Правления Российского общества урологов (Омск 22-24 сентября -1999); на Х-Российском съезде урологов (Москва, 1-3 октября 2002 г.); на 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Обнинск, 2-3 октября 2003 г.); на "Global prostate cancer summit" (Греция, Афины, 4-9 июня 2005 г.); на 6-ой Всероссийской научной конференции "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 4- 5 октября 2005 г.); на 6-ой Дальневосточной урологической конференции "Актуальные вопросы урологии" (Хабаровск, 19-20 мая 2006 года); на XXI Конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) (Париж, 5-8 апреля 2006 года).

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя используемой литературы. Она иллюстрирована 43 рисунками и 24 таблицами. Список используемой литературы включает 316 работ, из них 174 отечественных и 142 зарубежных авторов.

15- ... , . .,

США (104,3), Канаде (83;9), Финляндии (72,9); Новой? Зеландии (101,1)-- и
Австралии (76,0 на 100 тыс. мужского населения) [195;.236; 270]. '

В^странах Западной; Европы, где РІГЖ. уверенно? занимает 2-3-ю; позицию^ послерака легких и желудка;,ежегодно юкол о 84 тыс. мужчин заболеваютданной: патологией; а смертность, от РИЖ. составляет 9^0% в структуре смертности от всех злокачественных новообразований у мужчин[198; 199* 216^265].

Особенно нагляден» рост частоты РПЖС в? США; где данная; патология? в. последние 10 лет устойчиво! занимает первое: место (29$%) по показателю заболеваемости среди всех, злокачественных опухолей; у мужского¹ населения и? второе место (13;0%);- после рака легкого в структуре смертности. Согласно данным статистики, в і ЄША, за 1 год в среднем регистрируется более 200» тыс. новых случаев заболевания; а умирают от РИЖ около 32 тыс. человек ежегодно. Считается; что в: США у каждого шестого* мужчины* РИЖ будет выявлен в течение последующей* жизни: Расчетный! риск возникновенияг РИЖ для американских мужчин- в возрасте 50лет составляет:, 40;0%_; для; микроскопических форм; 9,5% - для клинических форм; 3;0%; - для. рака простаты* с летальным исходом. И Европе этот же самый риск был оценен как 33,0%; 4,0%и 1,25%, соответственно [185, 200, 201,240; 292]:

Известно;, что' РИЖ является: относительное медленно* прогрессирующим заболеванием. При выявлении РИЖ' на, стадии метастатического процесса средний период до прогрессирования па;фоне лечениям составляет 24— 36* мес. [132,137,166,238i239]l

Эпидемиология_;ракащредстательной^;железы вРоссии;

Многочисленные эпидемиологические: исследования;, проводимые B^f России, показали нарастание частоты РІІЖС.Так, анализ заболеваемостшРПЖза¹ период с 1996 по 2005 гг. свидетельствует, что* в России произошло увеличение: общего-числа наблюдаемых больных в 2,4раза*: как в абсолютных показателях: (с 25800 до 61121), так и на 100 тыс. населения, (с 17,6- до 42,8)l

16 Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос с 11,3 до 25,1, т.е. в 2^2 раза, заняв по величине прироста 2 место. В 2005 г. в России в структуре общей заболеваемости мужчин от злокачественных новообразований РПЖ находился на четвертом ранговом месте, составляя 2,6% после злокачественных новообразований легкого, желудкаи кожи [44, 45; 153, 165].

В то же время, в нашей стране еще не произошло ожидаемого перелома в оказании медицинской помощи этой категории больных. В;отличие от развитых стран Запада выживаемость сроком 5 лет и более в России наблюдается у менее трети пациентов: 27,6% в 1996 г. и 30,4%» в 2005 г. За 10 лет отмечено незначительное увеличение показателя летальности на' первом году наблюдения-с 26,9 до 27,6% в 1996 и 2005 гг. соответственно [166, 167].

Изучение динамики смертности от РПЖ в России за последние 20 лет прошлого века показало, что этот показатель вырос на 45,3%, с темпом прироста 2,3% в год. Ежегодно в России умирает от РПЖ более 7,5 тыс. мужчин. В структуре смертности мужчин от злокачественных новообразований эта локализация составляет - 4,7% и занимает 5-е место после смертности от рака легкого, желудка, ободочной и прямой кишки. Смертность от РПЖ, как и. заболеваемость, связана с возрастом. Среди главных причин смерти рак предстательной железы находится на 5-м месте у мужчин 55 - 69 лет и на 4-м -у мужчин 70 лет и старше, при среднем возрасте умерших 70,7 лет [97, 113, 167].

Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими- показателями темпов роста заболеваемости и смертности, не имеющими, явной тенденции к снижению при низкой выявляемости данного заболевания* на ранних-стадиях, что ставит его в ряд наиболее важных медико-социальных проблем современности.

Эпидемиология,рака «предстателыюшжелезы в Иркутской области

Изучение эпидемиологии рака предстательной железы в Иркутской области показало, что динамика показателя заболеваемости РПЖ очень сходна с

общероссийскими характеристиками. За последние 10 лет показатель увеличился в 3,3 раза - с 6,9 до 22,6 на 100 тыс. населения, при этом количество ежегодно впервые выявляемых больных раком предстательной железы возросло с 93 до 267 человек [42,43] (табл. 1):*

По частоте заболеваемости РПЖ среди» взрослого мужского населения Иркутская область занимает 3-е ранговое место среди 16 территорий Сибирского Федерального округа [52].

Совокупный показатель .распространенности РПЖ в 2005 г. регистрировался на уровне-28^3 на 100 тыс. мужчин (РФ — 42,8), увеличившись по отношению к 1996 г. (7,1) в«4 раза. Для сравнения следует отметить, что стандартизованный показатель заболеваемости/раком простаты в2005 г. составил 21,9» на 100 тыс. мужского населения (РФ - 20,1) (табл. 2).*

В' структуре заболеваемости мужского населения. Иркутской области, злокачественными новообразованиями в 1996 г. РПЖ составлял 2,9% и занимал 11 место, а в 2005 г. (6,7%) переместился на 4 место. Больше половины^ этих пациентов (59,3%) поставлены на учет с распространенными формами заболевания (рис.1).*

Показатель выявляемости рака предстательной железы в 2005 г. при проведении профилактических осмотров составил 6,3%, что выше уровня 1996 г. (3,2%). В целом показатель активного выявления данной* патологии в области неадекватен современным возможностям! медицины и свидетельствует о необходимости*проведения специальных скрининговых программ [3, 53, 63, 66, 115]. Удельный вес больных с морфологически* подтвержденным диагнозом РПЖ (морфологическая«верификация) в 2005 г. был несколько.выше (79,1%), чем в 1996 г. (69,9%) (табл.3)*.

здесь и далее таблицы и рисунки даны в приложении

Доля больных РПЖ, выявленных с Т4 клинической стадией опухолевого процесса, составила в 2005 г. 41,1% больных от всего числа вставших научет, при этом отмечается рост по сравнению с 1996 г. доли 3 и 4 стадий? заболевания? РПЖ-на 18,2 и 41,1% соответственно (в 1996 г.-16Д и 33;3%>Bt2005 г. 25;4%> от числа всех больных РПЖ, находившихся под наблюдением; в онкологических учреждениях области; состоялшна учете: 5 лет иболее (в;1996 г. — 16Д %).

Одногодичная летальность вИркутской области составила в 2005 г. 27,6%, В; 1996'г. данный показатель отмечался на уровне 29%. Фактически почти каждый» четвертый из впервые выявленных в ; Иркутской области >. больных с опухолью^ предстательной железы погибает ві течение: первого года после установления диагноза. В течение последних Юлет наметилась положительная тенденция* к снижению показателя одногодичной летальности с момента установления диагноза? рака; как наиболее точно отражающего состояние специализированной онкологическойїпомощи«[3]і

Показатель смертности от РПЖ увеличился до 5,09' на 100 тыс. мужского населения: и составил: 6,7% в структуре смертности от всех злокачественных новообразований у мужчин в области.

В итоге следует отметить, что исследования в области* эпидемиологии рака предстательной железы направлены на накопление новых данных, характеризующих особенности распространения опухоли; и? разработку модели индивидуального прогноза для больных с раком предстательной железы.

1.2. Факторы риска

Факторы риска - это те факторы, которые увеличивают возможность заболеть определенной^ болезнью. Факторы* риска* не обязательно приведут к развитию^ заболевания, они; скорее индикаторы,, которые статистически отражают шансы заболеть раком [22]:

Факторами риска для РПЖ являются возраст, раса, наличие аналогичных случаев в семье, большое содержание жиров в диете и концентрация циркулирующих гормонов [61].

Возраст является наиболее серьезным фактором риска возникновения рака предстательной железы и становится крайне важной социальной проблемой. Средний возраст больных в момент обнаружения рака, по данным разных авторов, составляет 62—70 лет, а пик её приходится на 71 год, что полностью согласуется с нашими результатами [8, 14, 23, 230].

Этот показатель является одним из основных факторов, с которым наиболее отчетливо прослеживается связь заболеваемости и смертности. Вероятность обнаружения РПЖ у мужчины в возрасте от 40 до 59 лет составляет 1 : 78 (1,28%), в возрасте от 60 до 79 — 1 : 6 (15,6%). Данные многочисленных аутопсий, проведенные в разных странах, показали с достоверной частотой встречаемость латентного рака простаты у 15-30% мужчшг старше 50 лет [83, 180, 237]. У 60-70% мужчин в возрасте 80 лет выявлен гистологически верифицированный рак предстательной железы [97, 182]. В одной серии аутопсий* гистологические доказательства бессимптомного рака обнаружены у 27% мужчин в возрасте 30 лет и 34% — в возрасте 40 лет. У 9% 20-летних мужчин обнаруживаются гистологические признаки простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН). Это доказывает, что патогенез РПЖ может длиться десятилетиями [197].

Достоверно доказано влияние на возникновение РПЖ расовой и географической принадлежности. Наиболее часто РПЖ диагностируют у афроамериканцев [161]. Согласно данным исследований^ SEER (Surveillance Epidemiology and End Results - исследовательская* программа National Cancer Institute, U.S.) в 1990-1995 гг. показатель заболеваемости РПЖ среди афроамериканцев составил 124 на 100 тыс. мужского населения, тогда как среди американцев-азиатов - 82. Показатель заболеваемости белых американцев в

20 .

возрасте до 65 лет составляет 44 случая на 100 тыс. мужчин, а в возрасте 65-74 лет - 102. Вероятность возникновения РПЖ у чернокожего населения, США более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель длябёлых [201,290].

Єамая высокая?заболеваемость раком предстательной железы* — в; Сёвернош Америке (92^4? на- 100 тыс. мужчин) и Западной* Европе (39,6). В' Африке заболеваемость небольшая'(от 5;Г до ЗТ,0)| а;в, Азии*отмечается*низкаяі:частота⁵ заболеваемости* (1,1 - в Китае; 8=5 - в Японии)? [252]L Повышение показателя? заболеваемости у японцевтиммштрантов? в ЄША. доказывает, что^ внешние: факторы могут играть роль в;географических различиях.

Удалось выявить небольшие различия; by синтезе андрогенов средш афроамериканцев; представителей азиатских народностей и европеоидов; и воздействием этого фактора на протяжении всей жизни можно объяснить разную частоту заболевания у различных рас [98];

У афроамериканцев; страдающих РПЖ, чаще выявляется распространенное заболевание, кроме того, оншимеют худший» прогнозов каждой стадии; Остается-. не^совсем ясным, связаны ли эти различиях генетическими, алиментарными*.и* социоэкономическими факторами или с доступностью медицинской помощиї [8;< 94].

Помимо расовых особенностей; факторами? риска развития РПЖ считают также и особенности питания. Риск развития РПЖ наибольший^ у афроамериканцев; потребляющих большое количество жиров; чему мужского населения страшДальнего Востока с малым количеством; жиров в диете, гдериск; наименьший;[178; 218; 315].

Таким» образом; изменения местам проживания; или; диеты оказывают значительное влияние на і базовый: (связанный! с этническим; происхождением) риск заболевания.

Семейный анамнез остается важным? фактором риска для развития* рака предстательной железы.

Ряд исследований доказал повышение риска возникновения заболевания у мужчин, имеющих родственников, страдающих раком предстательной железы [229]. У родственников первой линии вероятность развития опухоли предстательной железы повышена в 2-3 раза по сравнению с общими показателями. Этот риск может повыситься до 10-кратного, если трое и больше родственников больны раком предстательной железы. Были описаны семьи с высокой предрасположенностью к злокачественным новообразованиям данной локализации. По различным оценкам от 5 до 10,0% из всех и 40,0% из ранних раков (т.е. выявленных в возрасте младше 40 лет) - наследственные [55, 256].

Рак предстательной железы относится к опухолям, этиология и патогенез которых тесно связаны с гормональным фоном человека, хотя роль уровня эндогенных стероидных гормонов в развитии рака предстательной железы не так часто подтверждается.

Длительная экспозиция андрогенов предположительно является механизмом, способным вызвать рак предстательной железы. У мужчин с хроническими заболеваниями печени частота РПЖ непропорционально низкая, это может объясняться у таких больных высокими уровнями плазменных эстрогенов, которые подавляют продукцию андрогенов яичками. Различные исследования, изучавшие роль уровня андрогенов плазмы в этиологии рака предстательной железы, показывают противоречивые результаты [18, 74, 249, 282]. The Health Proffessionals Follow-up Study -крупное проспективное исследование — показало прямую зависимость между риском РПЖ и тестостероном плазмы [222, 274, 294, 244]. Другое исследование доказало, что различия в рецепторах к стероидам могут играть важную роль в развитии рака предстательной железы [256,293].

Считается, что примерно 10,0% всех злокачественных опухолей
предстательной железы и около 40,0% случаев этого рака, возникающих в
относительно молодом возрасте, обусловлены генетической

22 предрасположенностью. Риск заболевания увеличивается в 8 раз у мужчин, прямые родственники которых страдали РПЖ. В ряде эпидемиологических исследований показано существование семейного РПЖ [161, 229]. В то же время специфических генетических дефектов, характерных для этого вида опухоли на ранних стадиях, не описано. При клинически определяемых признаках болезни отмечена потеря гетерозиготности на участке генома 8р22. Повреждения супрессорного опухолевого гена р53 выявляются, в 38 %< случаев при наличии метастазов и только в 5,0% случаев — на ранних стадиях процесса. Утеря функции этого гена, вероятно, связана с высоким метастатическим потенциалом опухоли и, развитием гормональной резистентности [283]. К другим* молекулярным факторам, которые могут влиять на прогрессию этого заболевания, относят: факторы роста (TGF, bFGF, IGF, NGF, VEGF и PDGF), онкогены (ras, myc, bcl-2) и опухолевые супрессорные гены (ретинобластомы, nm-23)[62,271,273].

В последнее время большое внимание уделяется изучению роли ангиогенеза в развитии и прогрессировании РПЖ. Плотность микрососудов, которая отражает развитие (образование) новых кровеносных сосудов, значительно больше в предстательной железе, пораженной раком, чем в здоровой предстательной железе. Адекватное кровоснабжение является необходимым для обеспечения растущей опухоли питательными^ веществами. При этом сосудистый эндотелий выделяет несколько активных веществ, которые ведут себя как паракринные нейромедиаторы роста и прогрессирования рака [261].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является-одним из самых важных стимуляторов ангиогенеза в тканях здоровой и пораженной раком предстательной железы. Его экспрессия регулируется гипоксией. Выявлено повышение экспрессии VEGF в эпителии при локализованном раке и в клеточных линиях, полученных из метастазов. Использование анти-VEGF

антител подавляет рост первичной опухоли и задерживает метастатическую диссеминацию. Считается, что VEGF участвует в росте РПЖ, контролируя ангиогенез и стимулируя рост опухоли [271,273].

Другая группа эндотелиальных факторов роста (PDGF) и их рецепторы в здоровой предстательной железе и ткани ДГПЖ отсутствуют или представлены в ограниченном количестве. Этот фактор при воздействии-на рецепторы клетки может вызывать разнообразные клеточные реакции: пролиферацию, трансформацию, хемотаксис. Содержание PDGF оказалось более значительным в низкодифференцированных опухолях, чем при раке с высокой дифференцировкой [62].

Возможно, PDGF влияет на развитие низкодифференцированного РПЖ. Недавно было проведено исследование, в котором использовали ингибитор PDGF рецептора в» группе пациентов, страдающих метастатическим раком и неподдающихся гормональному лечению. В результате у 26,0% пациентов стабилизировались повышающиеся значения простат-специфического антигена (ПСА) и была достигнута стабилизация метастатического процесса. На блокирование факторов роста, в том числе сосудистых и эндотелиальных факторов, могут быть направлены новые лечебные стратегии [160].

1.3. Морфология рака предстательной железы

РПЖ - это заболевание с вариабельным клиническим поведением, которое нередко заставляет специалистов говорить о его непредсказуемости. Последние генетические исследования демонстрируют, что в большинстве случаев РПЖ является мультифокальным и мультицентрическим процессом [29, 96, 260].

У среднестатистического пациента диагностируют в предстательной железе, как минимум, два удаленных очага поражения. При этом различные очаги могут находиться на разной* степени дифференцировки по Глисону [99]. Обнаружение участка низкой дифференцировки у пациента с преобладанием высокодифференцированного рака может создать впечатление о быстром

прогрессировании опухоли, хотя на самом деле это не всегда так. Необходимо помнить, что и низко и высокодифференцированные опухоли способны к распространению и метастазированию [41,102, 121, 247].

Сегодня признается, что РПЖ развивается и прогрессирует непрерывно. Серией работ было показано, что анеуплоидность ДНК в большинстве случаев ассоциируется с большим объемом опухоли. В то же время и пенетрирующие капсулу, и локализованные формы могут быть как диплоидными, так и анеуплоидными [1,48,122, 133].

Изучение потери гетерозиготносте при простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) и РПЖ, выявило, что некоторые случаи неоплазии сопровождаются более выраженными генетическими нарушениями, нежели сопутствующий им РПЖ. В то же время» эти данные подтверждают, что ПИН является облигатным предраком-РПЖ [89, 120, 128].

Ранее считалось, что РПЖ объемом менее 4 см практически не метастазирует. В последующем P.D. Miller (1992) установил, что прорастание' капсулы является совсем необязательным условием для возникновения' метастазов, а лимфо-васкулярная инвазия может наблюдаться при объеме; опухоли < 0,5 см³ [258]. Расчеты свидетельствуют, что с момента появления раковой клетки в предстательной железе до развития клинически определяемого РПЖ требуется не менее 16 лет, поскольку еще до появления клинических симптомов зарождается и формируется индивидуальная и биологическая сущность опухоли, определяется темп ее роста и агрессивность, а в проявлении» злокачественного образования существенную роль играют генетические, эндогенные и экзогенные факторы, влияющие на прогноз заболевания [39, 183].

1.4. Прогностические аспекты проблемы рака предстательной железы

Одной из наиболее важных проблем при раке предстательной железы, является индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса. Эта сложная проблема не может быть решена без понимания взаимосвязей

25 . \ _t ".

между отдельными факторами молекулярных механизмов? эндогенной; регуляции; пролиферации* опухолевых клеток, гормонального фона;, сложных морфологических и биохимических взаимодействий; что может помочьч выявлению наиболее информативных ж достоверных' показателей;. влияющих; наї прогноз заболевания [234; 289]:

Научно обоснованное определение прогноза позволяет не только; получить представление об; адекватности проведенного лечения; и? судить о дальнейшей* судьбе больных, но и наметить пути- правильной) организации; диспансерного * наблюдения; планировать лечебно-профилактические мероприятия, правильно решать вопросы, социального характера — экспертизы? трудоспособности и; реабилитации больных раком предстательной железы [103, 259]J Кроме того; затраты на гормональное лечение больных с распространёнными: формами і ракаг предстательной железы, медицинскую;и_;социальную реабилитацию исчисляются сотнями тысяч долларов (А.V. D'Amico, 200Г) [217]:

Дифференцированный' подход к выбору метода лечения, РНЖ,: основанный на комплексной оценке прогностических факторов;, будете способствовать улучшению результатов лечения и качества жизни больных;; РПЖ [16, 65; 203]:

Еще Н:Н. Петров, один из основоположниковд отечественной онкологии; В 1961 г. указывал, что прогноз определяется» не одним' фактором;и даже не рядомі факторов, а их совокупностью.

Прогностические факторы при» раке? предстательной* железы; как; m прш других;опухолях, подразделяют на 2' группы:

1. Характеризующие особенностиїорганизматносителя опухоли:;

2;.Характеризующиебиологические;свойства опухоли: _;

1.4.1. Прогностические факторы, характеризующие особенности организма больного раком предстательной железы

При раке предстательной железы к показателям, характеризующим организм больного, в первую очередь следует отнести возраст. С этим показателем наиболее отчетливо прослеживается связь заболеваемости и смертности [8, 14,230].

Частота клинически обнаруживаемого рака повышается прямо пропорционально возрасту. По данным Б.В. Бухаркина (1999, 2002) рак предстательной железы крайне редко встречается до 40 лет [22, 23]. Показательны в этом отношении данные, полученные W.A. Sark et al. (1994), обнаружившими при аутопсии прямую зависимость количества раковых заболеваний предстательной железы от возраста пациента, при этом на аутопсии у мужчин моложе 40 лет очаги рака выявлены только в 10-20% случаев [237]. После 40 лет заболеваемость начинает возрастать, и эта тенденция сохраняется до 80 лет. Средний возраст больных при данной локализации опухолевого процесса колеблется от 62 до 70 лет. Н.О. Adami et al. (1986), основываясь на своих исследованиях, считают, что частота рака предстательной железы увеличивается с возрастом [180].

Наиболее агрессивное течение заболевания наблюдается у больных моложе 60 лет. PJ. Hahnemann et al. (1996) провели анализ состояния 235 больных раком предстательной железы, возраст которых был меньше 50 лет. Выявлено, что у 65,0% больных опухоль распространялась за пределы капсулы предстательной железы, а у 15,0% отмечался болевой синдром за счет костных метастазов. Авторы считают, что в более раннем возрасте РПЖ клинически протекает более агрессивно, а морфологически характеризуется низкой степенью дифференцировки опухолевых клеток. При анализе удаленных 100 образцов предстательных желез, пораженных раковым процессом (средний возраст пациентов - 62,8 лет), P.A. Humpherey et al. (1996)

нашли 68,0% опухолей объемом более чем 0,5 см с баллом Глисона 5—7. Только 6,0% опухолей были хорошо дифференцированными [281]. По мере увеличения возраста частота "аутопсического" (латентного) рака уменьшается, а количество клинически манифестирующего или потенциально распространенного — возрастает. К 80-ти годам гистологическая очевидность рака предстательной железы выявляется более чем у 80,0% мужчин [36, 197].

Как. видно из приведенных данных, в отношении возрастных особенностей больных с данной локализацией опухолевого процесса много схожего. В значительно меньшей степени в литературе освящен вопрос, как влияет возраст на отдаленные результаты лечения больных РПЖ [59, 60, 182, 211].

P.N. Brawn et al. (1992), J.A. Coming et al. (1994) в своих работах показали, что возраст не оказывает влияния на прогноз заболевания [196]. В противовес им Н. Zinche et al. (1994) и J.E. Johansson et al. (1992)»обнаружили, что значительно более благоприятный прогноз встречался у больных в возрасте 65-70'лет. По данным тех же авторов 5-летняя выживаемость у больных этой группы составила 65,7%, в то время как-у мужчин в возрасте 55-60 лет этот показатель равнялся 51,2% [238; 239]. По данным Б.П.Матвеева и соавт. (1999) возрастная кривая смертности от рака предстательной железы увеличивается к 80-84 годам [97, 181].

Многие авторы связывают повышение смертности в этой- возрастной категории пациентов с увеличением у них частоты интеркуррентных заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания: атеросклероз, гипертоническая болезнь) [76, 146, 314]. G: Lawrence et al..(1992) считают, что плохой, прогноз у больных более старшего возраста связан со снижением' иммунореактивности* организма [246]. A.„Villers et al. (1992), анализируя полученные результаты, исследования, заключают, что в. процессе развития; злокачественной опухоли большое значение имеет иммунологический, статус, организма: количество и активность Т- и В-лимфоцитов, активность макрофагов, NK-клеток, поведение

28 иммунных комплексов, иммуноглобулинов. Нарушается функция иммунной защиты, устойчивость опухолевых клеток к естественным киллерам (NK-клетки), увеличивается секреция простагландина Е клетками опухоли с последующим развитиемиммунодепрессии: Авторы указывают, что при поздних стадиях рака предстательной железы иммунологические нарушения возрастают [7, 264].

Другим важным фактором, увеличивающим риск неблагоприятного прогноза у пожилых больных раком предстательной железы, является нарушение обменных процессов, что проявляется в виде ожирения и сахарного диабета [178, 218, 219]. Еще D.J. Pusateri et al. в 1989 г. и D.A. Snowdon et al. в 1984 г. выявили, что ожирение повышает риск возникновения РПЖ со смертельным исходом в 2,5 раза. Авторы связывали это повышение с употреблением животных жиров. За последние 20 лет были проведены, широчайшие эпидемиологические исследования факторов питания в этиологии РПЖ. Показана их связь с частотой РПЖ, а также то, что жирная пища может служить промоутером туморогенеза в^г предстательной железе [315, 316].

Известно, что в патогенезе рака предстательной железы важную роль играет нарушение гормонального статуса, на фоне которого развиваются диспластические процессы, ведущие к атипическим изменениям эпителия и клеточной архитектоники [172,299].

Во многих лабораториях изучали содержание в сыворотке крови больных РПЖ половых стероидных и пептидных гормонов, а также глобулинов,, связывающих половые стероиды, но представленные результаты оказались крайне противоречивыми. Так, по данным R. Ghanadiam et al. (1979) [232] и В. Ahluwalia et al. (1981) [193] уровень,тестостерона в сыворотке крови больных РПЖ был выше, а по результатам P. Hill et all (1982) [222], В. Zumoff et al. (1982) [179] и A.W. Meikle et al. (1985) [256],- ниже или (по данным G.L. Hammond et al. (1978) [293]) таким же, как у практически здоровых мужчин соответствующего

возраста.. Содержание, 5а-ДЕТ (5-альфа-дигидротестостерон) было равным таковому у практически здоровых мужчин или ниже нормы. Уровень эстрона был одинаковым в обследуемой и контрольной группах и выше, чем у практически здоровых мужчин. Уровень 17р-эстрадиола в сыворотке: крови? больных РПЖ в одном исследовании оказался выше нормы, а: в, трех — не получено достоверных различий [193, 232, 256, 293]; Следует отметить,, что во всех указанных случаях гормоны определяли после установления диагноза РПЖ. Таким образом, исследователи изучали влияние опухоли на гормональный: статус.

Другие авторы провели исследования? в ином аспекте. В; клиниках хранили образцы сыворотки крови пациентов, проходивших профилактический-, осмотр. Через 14 лет у 98из них в одной* клинике (A. Nomura et аК, 1988) [274]; у 57 — в> другой* (Е. Barret-Connor et al., 1990); [176] и через. 24 года у 166 в третьей (R. Heikkila et al., 1999); [294] был обнаружен РИЖ. В'^ связи с этим было проведено параллельное исследование ранее полученных образцов сыворотки? крови на, содержание половых гормонові Обнаружено снижение концентрации* 5а-ДГТ (5-альфа-дигидротестостерон) и, соответственно, повышение-соотношения тестостерон/5а-ДГТ у больных РПЖ по сравнению с контролем; Однако, эти различия не были статистически достоверны, как и содержание других определяемых гормонов. Достоверные различия в содержании? андростендиона в крови были выявлены в исследовании Е. Barret-Connor et al. (1990) и даже показаны его концентрации; коррелирующие, со степенью> риска* развития; РПЖ [176]. В? доступной нам литературе эти и другие авторы, рассматривали, гормональный* статус пациентов;, в^ основном,, с. точки зрения, риска возникновения- рака\ предстательной?; железы.. Однако, учитывая; вышеизложенные противоречивые данные, представляется возможным проследить на: собственном материале указанные гормональные изменения* в качестве прогностических факторов распространенного РПЖ.

зо 1.4.2. Прогностические факторы, характеризующие особенности опухоли?

Клинические проявления опухоли предстательной железы при отсутствии метастазов чаще сводятся к дизурическим* нарушениям? различной* степени выраженности; которые по данным литературы, встречаются!'/ж 90»0-95;0% случаев г [9, 14]; Приблизительно у 25,0% больных, отмечаются! рези; и боли? прш мочеиспускании; Достаточно редко у больных раком предстательной; железы, возникает гематурия; которая; как правило; связана с венозным стазом в шейке мочевого пузыря; и, в редких случаях, с прорастанием* слизистой мочевого пузыря. По мере роста опухоли появляются*признаки нарушения пассажаї мочи из верхних мочевых путей; В связи с этим общеизвестны трудности диагностики» ракатгоедстательнойжелезы [56; 125, 136,268]і

А.Є..Портной (1984) [125]їсчитает, что частота впервые выявленного РПЖ в; локализованной стадии составляет 10,0%. Около 40,0% больных; к этому временив уже имеют метастазы. У 60,0-80,0% первичных больных,уже имеются костные: метастазы: Аналогичные данные выявлены и в зарубежных источниках литературы [84, 91, 307].

Данные литературы в отношении: влияния симптомов,; заболевания! и их длительности^ на прогноз заболевания; немногочисленны. GiW. Ghodak et alt. (2002) [215] и E:D; Crawford et al; (1989) [175] указывают, что длительность симптомов заболевания? не влияла на его прогноз. Связано это, по всей вероятности, с тем; что трудно оценить, являетсж ли; дизурия следствием воспалительного заболевания; гиперплазии или же раковой опухоли.

Дискутабельным остается вопрос прогностического значения? величины, предстательной? железы w, объема* опухоли: Многие авторы полагают; что величина! предстательноШ железы; не влияет на* результаты лечения; так как увеличение размеров предстательной железы может быть обусловлено шдругимиі

31 причинами (ДГПЖ). По данным ряда авторов сочетание рака и аденомы предстательной железы колеблется от 5,6 до 60,0% [184, 255, 257, 279].

Важнейшим прогностическим параметром распространенности опухоли и , вероятности рецидива болезни является* стадия заболевания [20, 234]. Первая классификация TNM была создана еще в 1942 г. Pi Denoix, согласно которой, главным образом, солидные раки делились на группы (стадии) в соответствии! с анатомическим распространением заболевания. Многие авторы, анализируя выживаемость больных РПЖ, показали, какую важную роль в прогнозе

' заболевания играет стадия [22, 81, 99]. Развитие новых видов технологий

изображения, открытие биологических маркеров, улучшение методов лечения подталкивали к созданию новых критериев в системе. Тем не менее, в настоящее время система TNM небезупречна. Стадия Т устанавливается пальцевым

исследованием и методами визуализации [88, 124, 134, 208, 213, 214, 269, 276,

312].

' В то же время, до 60,0% рака в стадии ТЗ не может быть диагностировано с

помощью трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), в связи с чем дифференциация между Т2 и ТЗ только на основе ультразвукового исследования не может считаться достаточной [30, 33, 34, 47, 70, 78, 93, 112, 158, 171, 173, 233]. Поэтому в случаях, когда речь идет о выборе между радикальным и паллиативным лечением, показано применение компьютерной рентгеновской» или магнитно-резонансной томографии [87, 105, 117, 164, 168, 263, 309, 310]. Однако и такие методы визуализации, как КТ и МРТ, недостаточно чувствительны (0-70,0%) и не могут гарантировать выявления»метастазов. В то

же время, при обнаружении увеличенных лимфатических узлов, специфичность

исследования возрастает до 93,0-96,0%. Процедуры N-стадирования признаются

I большинством авторов целесообразными только в случае решения вопроса о

* радикальном лечении РПЖ, то есть у пациентов с локализованной опухолью* и>

высокой степенью риска (Т2Ь-ТЗ, высокий уровень ПСА, низкая.

32 дифференцировка опухоли, наличие периневральной инвазии) [27, 28, 50, 118, 139,162, 170, 194,212, 284, 287].

Методы визуализации метастазов в мягких тканях, например, с использованием сцинтиграфии с меченными моноклональными антителами (ProstaScint) находятся на стадии клинических испытаний. Остеосцинтиграфия является стандартом диагностики костных метастазов [84, 105, 174]. Показано, что у пациентов с уровнем ПСА > 20 нг/мл риск наличия метастазов в костях повышается, при показателе 40 нг/мл он достигает 40,0-60,0%, а при 100 нг/мл и более — составляет 100%. Однако, у больных РПЖ с уровнем ПСА менее 20 нг/мл вероятность метастазов не превышает 1,0 %. Признано, что выполнение сцинтиграфии скелета излишне у пациентов с умеренно - или высокодифференцированным раком и ПСА менее 10 нг/мл [231, 258,298; 307].

В целом, необходимо отметить, что существуют достаточно^ большие расхождения между стадией, определенной в ходе первичного обследования, и установленной патоморфологически после оперативного лечения, что, вероятно, связано с недостаточной чувствительностью и специфичностью тестов, применяемых в широкой клинической практике [26, 116, 149, 155, 225, 306]. Это приходится учитывать при прогнозировании результатов лечения методами, не предполагающими патоморфологической верификации стадии, т.к. речь может идти о более распространенном раке [72, 102, 138,226].

Клиническое течение заболевания определяется и злокачественностью опухоли, важным показателем которой является степень дифференцировки опухоли, которая может быть отнесена к одним из ведущих» прогностических факторов, характеризующих биологические свойства опухоли. По данным многих авторов, отмечается^связь между отдаленными результатами леченияіи степенью! морфологической дифференцировки. Было выявлено, что- показатель выживаемости при низкодифференцированных первичных опухолях значительно ниже, чем при опухолях умеренно и высокодифференцированных.

33 Менее значительна разница в выживаемости больных с высоко- и умереннодифференцированными опухолями [29, 41, 196].

Последние два десятилетия отмечены открытием новых молекулярных и клеточных маркеров, необходимых для определения прогноза и биологических особенностей РГГЖ. В. период времени, предшествующий этим исследованиям, традиционными маркерами- служили, в основном, клинические и морфологические признаки, характеризующие стадию заболевания и степень злокачественности опухоли (J.W. Moul, 2000) [262].

В настоящее время хорошо изучена еще одна группа прогностических факторов при раке предстательной железы: онкомаркеры. Это соединения, продуцируемые опухолевыми клетками или нормальными клетками в ответ на опухолевую инвазию. Опухолевая ткань в процессе малигнизации приобретает характерный антигенный состав. Изучение антигенов и опухолевых маркеров дает важную информацию не только для дифференциальной диагностики, но и для прогнозирования течения злокачественного процесса [82, 245, 253]. Исследовано более 40 маркеров рака предстательной железы, но, по мнению ряда авторов, подавляющее большинство из них не нашло применения в клинической практике. Наиболее изученным и широко применяющимся является определение простат-специфического антигена (ПСА), щелочной фосфатазы (ЩФ), кислой и простатической кислой фосфатазы (КФ и ПКФ) [57,133, 163, 286].

ПКФ является нормальным экзогенным продуктом предстательной* железы. Клетки рака, прорастая в строму, теряют связь с протоками и продуцируют ПКФ« в окружающую ткань и- кровоток. На. основании этого можно считать, что увеличение уровня. ПКФ пропорционально* опухолевой, массе. Несмотря на новые чувствительные радиоиммунологические методы определения» ПКФ и КФ в сыворотке крови, для ранней диагностики РПЖ по разным причинам широко они не применяются. Общеизвестно, что повышение ПКФ и КФ в сыворотке

34 крови является показателем распространенности РПЖ, а у леченных больных — симптомом прогрессирования [150, 288].

По данным S.D. Shetty et al. (1992) при радиоиммунологическом методе исследования* уровень ПКФ был выше у- 84,0% больных с отдаленными метастазами и у 16,0% больных без метастазов, однако, при: обширном метастазированиив кости ПКФ была повышена у всех больных [186, 295].

S; Dutkiewicz (1992) в своем.исследовании отметил, что больные со стадией заболевания T2b-T3 Nx-NoMo и с повышенным уровнем, кислой фосфатазы (КФ) погибали в течение 36 месяцев: Автор считает, что- неблагоприятный прогноз заболевания связан с биологической активностью, опухоли, которая выражалась в повышении показателей ПКФ, КФ [303].

По данным литературы, определение ПКФ и КФ является важным, прогностическим фактором для-оценки* выживаемости, больного. Кроме того, он должен использоваться для определения рецидивов опухолевого роста, а также для оценки проведенного лечения [150].

Первые результаты исследования ПСА в сыворотке крови больных РПЖ были опубликованы в 1988-1989 гг. Т.А. Stamey et al., J.E. Oesterling et al. [277]. С помощью радиоиммунологического и иммуноферментного методов они обнаружили высокие концентрации антигена в большом проценте случаев при РПЖ. Сходные результаты получили S.S. Lee et al. (1994) наименьших группах больных [247]. Затем в эти исследования включились более 50 групп исследователей из различных научных и клинических центров,.при этом в целом обследовано около 50 тыс. больных и опубликовано* не менее 500 работ [188; 189,206,235,242,243].

Несмотря на впечатляющее число исследований, многие вопросы, связанные со значением. ПСА в диагностике РПЖ, до сих пор не имеют однозначного ответа. Одной из проблем является значительная вариабельность как непосредственно определяемых концентраций, так и

35 дискриминационные значения ПСА при распространенности процесса [90, 95]. Подобная вариабельность в значительной степени может быть обусловлена биологическими особенностями раковой клетки, в частности, ее способностью продуцировать и секретировать антиген в кровяное русло, а также массой опухоли. Из многочисленных исследований известно, что у больных РПЖ концентрация ПСА варьирует в широких пределах, достигая в- некоторых случаях высоких значений (15 000 нг/мл) [ПО, 148, 209; 298]. Уже в 1988 г. в работах J.E. Oesterling et al. была сделана попытка найти объяснение такой' биологической вариабельности. Экспериментально было показано, что антиген проникает в циркуляторное русло в высоких концентрациях только после значительных изменений архитектоники предстательной железы до тех пор, пока не нарушится ее структура, у больного РПЖ уровень ПСА может оставаться в норме [251]. Правомочность такого механизма подтверждается тем, что у 38,0-48,0% больных с опухолью в пределах капсулы, антиген сыворотки крови соответствует нормальным значениям [248, 250, 266].

Некоторые авторы при сравнении предоперационных уровней ПСА с результатами, полученными после простатэктомии или гистологического исследования с точным определением стадии процесса, отмечают высокую чувствительность и четкую корреляцию антигена со стадией заболевания [57, 58].

Так, из работ Т. A. Stamey et al. (1989) следует, что концентрация ПСА в сыворотке нелеченных больных пропорциональна объему опухоли. Несмотря на вариабельность предоперационных уровней ПСА, у больных с клиническими стадиями РПЖ А¹ и В его уровни ниже 15 и выше 40 нг/мл являются достаточно четкими признаками отсутствия или наличия микроскопической капсулярнойї пенетрации или инвазии в семенные пузырьки, а также наличия метастазов- в тазовых лимфоузлах. При уровнях ПСА ниже 15 нг/мл иногда возможна инвазия в капсулу железы, что при опухолях простаты бывает достаточно рано, когда

36 объем опухоли не превышает 1,4 см³. Очевидно; что уровни ПСА, как самостоятельные показатели, не всегда могут быть использованы для* прогностической оценки распространенности опухоли [46, 50, 92]. Оценка зависимости ПСА от распространенности опухолевого процесса' получила развитие в исследованиях Т.А. Stamey et al. (1994), Р.Н. Lange et al. (1989),' A.W. Partin et al. (1994) [86, 227]. Больным выполняли радикальную простатэктомию с последующим морфометрическим анализом удаленной* опухоли. При детальном анализе результатов определения ПСА до операции и данных морфометрии< авторами^ была установлена прямая корреляционная^ зависимость между исходной концентрацией антигена и патологоанатомической стадией. Однако, рассчитанная авторами прогностическая значимость положительного результата была относительно невысокой и oтpaжaлa^ слабое самостоятельное значение ПСА как показателя прогноза:

Заслуживающим интереса прогностическим критерием' прогрессирования заболевания после "маркерного" рецидива является і время удвоения ПСА-. На материале из 879 больных с повышением ПСА после радикальной простатэктомии LP. Roberts et al. (2001) продемонстрировали, что у лиц с временем удвоения ПСА, превышавшем 6 мес, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила более 90,0%, тогда как при сроке менее 6 мес. - только 64,0%.

Подобные же наблюдения были опубликованы C.R. Pound, A.W. Partin et al.
(1999), которые, применив критерий времени?удвоения значения ПСА, равного
10 мес, продемонстрировали, что в случае более длительного периода 5-летняя^
выживаемость после радикальной простатэктомии достигла 76,0%, тогда как при
более быстром нарастании ПСА — равнялась.всего 35,0% [299]i ,

В'настоящее время общепринятые факторы прогноза пытаются дополнить, новыми параметрами^ которые можно разделить на несколько групп- [1, 272, 228]:

> с недоказанной достоверностью — плоидность ДНК, объем опухолевой
ткани в биоптатах;

не используемые рутинно — маркеры клеточной пролиферации, апоптоза, митотические фигуры, ядерные антигены пролиферирующих клеток КІ67 и МШ-1, плотность микрососудов, периневральная инвазия;

находящиеся в состоянии изучения¹ — морфометрические параметры, такие как округлость и размер ядер, текстура хроматина, окрашиваемые серебром зоны в ядре и др:

Среди них наиболее широко обсуждаются факторы, основанные на результатах трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы: наличие опухолевой периневральнои инвазии и> отношение числа морфологически позитивных биопсий и/или биопсий с высоким индексом Gleason к общему числу биопсий [37, 80, 116, 135, 156,177, 280,291]. Так, G.D. Grossfeld et al. (2001), используя процентное соотношение позитивных биопсий для распределения больных в группе высокого риска (ПСА

> 15 нг/мл, ТЗ и показатель Глисона > 7) показали, что наибольший риск
развития рецидива заболевания через 3 года после радикальной
простатэктомии (40% и более) наблюдался у пациентов с соотношением,
превышавшим 66,0% [10, 275, 313].

Однако, такими авторами как Р.А. Humphrey et al. (1993) и D.G. Bostwick et al. (1994), было отмечено, что при оценке пункционных биоптатов опухолей предстательной железы в 33,0-45,0% случаев показатель Gleason занижается, а в 4-32,0% - завышается [281, 305]. Вероятно, это обусловлено уже описанной выше гетерогенностью опухоли. Сам D. Gleason* отметил точность і воспроизводимости результатов \ подсчета по предложенной им системе в пределах 50,0-85,0% при сравнении с другими системами (D.F. Gleason, 1992). Другие авторы (М.Р. Gallee et al., 1990) сопоставили прогностическую ценность пяти различных систем (Broders, Gleason, M.D. Anderson, Mostofi, Mostofi and

Schroeder) и пришли к выводу, что система Gleason имеет самую низкую предсказательную точность в отношении рецидивов и смертельного исхода, в то время как системы Broders и Mostofi - Schroeder обладают вполне приемлемой точностью. Другие авторы не обнаружили существенной разницы между всеми этими системами (M.L. Cintro et al., 1991). Вводном из последних исследований была продемонстрирована прогностическая роль протеинов: хеспина и pim-1, экспрессия которых достоверно коррелировала с клиническим ответом (Dhanasekaran et al., 2001) [278].

В данном разделе литературного обзора нами рассмотрены ряд факторов, которые характеризуют биологические свойства опухоли. Однако, судить о степени информативности данных факторов и влияния на прогноз заболевания у конкретного больного, по данным литературы затруднительно.

1.4.3., Прогностические критерии оценки качества жизни больного раком предстательной железы

Оценка качества жизни (КЖ) играет исключительно важную роль в онкологии. Только за последние 10 лет прошлого века было проведено 156 многоцентровых рандомизированных исследований, в которых наряду с другими параметрами оценивали КЖ. Этими исследованиями было показано, что оценка качества жизни является одним из важных показателей эффективности лечения в онкологии наряду с традиционными клиническими критериями — общей выживаемостью, опухолевым ответом, безрецидивной выживаемостью [192]. На совместной конференции национального института рака США (NGI) и Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 1990 г. постулировано, что КЖ является вторым по значимости* критерием оценки результатов противоопухолевой»терапии*после выживаемости»и является более важным, чем первичный' опухолевый ответ и безрецидивнаяг выживаемость. Кроме того, КЖ оказывается> основным критерием в том случае, если не выявлены достоверные различия в выживаемости между группами

39 больных, включенных в протокол многоцентрового рандомизированного исследования. Также было показано, что оценка КЖ имеет определяющее значение при выборе программы лечения некурабельного больного и всего комплекса мероприятий паллиативной помощи [203, 204]. Так при поиске эффективной программы симптоматического лечения гормонорезистентного рака предстательной железы с помощью оценки КЖ I.F. Tannock et al. (1996 г.) сравнили две схемы лечения: преднизолон и преднизолон + митоксантрон. Авторами было установлено, что комбинированная схема обеспечивает лучшее качество жизни, что послужило рекомендацией к ее применению [301, 302]. Похожие результаты были опубликованы в 1999 г.: Philip W. Kantoff et al. выяснили, что при отсутствии заметной разницы в общей выживаемости, комбинация митоксантрона и гидрокортизона чаще вызывает уменьшение болевого синдрома при сравнении с монотерапией гидрокортизоном [241].

Оценка качества' жизни при лечении рака предстательной железы неоднократно проводилась и отечественными авторами. [15, 73, 98, 107, 114].

Таким образом, положение о необходимости использования такого информативного и чувствительного критерия, как оценка КЖ больного, при-выборе схем противоопухолевой, гормональной и паллиативной терапии сегодня является общепризнанным как в международной, так и в отечественной онкологии и может применяться в качестве фактора, влияющего на прогноз выживаемости' больных при РПЖ.

1.4.4. Способы прогнозирования

В" настоящее время исходный уровень ПСА, клиническая» стадия- Т и градация, по Глисону большинством авторов признаны» важнейшими прогностическими. параметрами распространенности опухоли» и вероятности рецидива болезни [88, 104, 285].

Вопросы индивидуального прогнозирования у больных вызывают в настоящее время большой интерес исследователей [46, 106, 108, 217].

В¹ последнее время, как в отечественной, так и в зарубежной литературе появилось много работ, в которых выполнялся анализ факторов, влияющих на прогноз выживаемости больных при РПЖ после хирургического и лучевого лечения, на основании¹ которых разработаны прогностические модели и номограммы [46,304].

W. Partin et al. (1993) первыми описали ряд клинических имолекулярно-биологических критериев, прогноза РПЖ. Авторы, учитывали^ стадию заболевания, градацию Глисона и уровни ПСА [285]. D'Amico et al. (1998) на* основании- этих факторов распределили больных локализованным РПЖ на группы риска [210]. Эти параметры, сведенные в номограммы, позволяют с высокой' степенью вероятности предсказать риск экстракапсулярной инвазии опухоли, вовлечения в* опухолевый процесс семенных пузырьков и регионарных лимфоузлов, и, соответственно, избежать неоправданно частого выполнения радикальной простатэктомии [289].

Известен способ прогнозирования течения рака предстательной железы путем определения неферментативной фибринолитической' активности плазмы (А.И. Попов, 1973) [123]. В данном способе при значении неферментативной фибринолитической активности плазмы равном 45 ммоль/л и выше прогнозируют благоприятное течение заболевания, а при значении менее 45 ммоль/л - неблагоприятное. Недостатком способа является» низкаяі точность прогноза течения опухолевого процесса, так как вышеуказанные исследования, основаны» на анализе одного фактора — неферментативной фибринолитической активности плазмы, определение которой также не являетсяфутинным методом, исследования.

Работы JJ. Bauer et аГ. (1997)> и группы сотрудников из Baylor университета также представили подобную модель, (с использованием/ традиционных маркеров)* определения прогноза РПЖ после радикальной простатэктомии. Эти общепринятые маркеры позволили исследователям

выделить "плохие" и "хорошие" варианты течения болезни. Вместе с тем, промежуточные значения критериев (средняя сумма баллов по Глисону 5—7, уровни ПСА в пределах 4—Юнг/мл) ограничивают их использование при оценке прогноза РПЖ [223, 224].

Предложен способ комплексной оценки, прогностических факторов для 5-летней выживаемости при раке предстательной железы путем применения разработанного на основании многофакторного анализа решающего правила прогноза (А.А. Атаев, 1994) [16]. Для осуществления данного способа использовались следующие 17 признаков: возраст, ПСА, срок до установления диагноза, гистологически-цитологическая верификация, цитофлоуметрия, пролиферативная активность, отдалённые метастазы, стадия заболевания, дефицит веса, размеры первичной опухоли, рентгенологические данные костной* системы, накопление РФП, щелочная? фосфатаза, кислая фосфатаза, простатическая кислая фосфатаза, тестостерон, вид проведённого лечения. Для каждого признака определён удельный вес, суммирование удельных весов всех признаков позволяет определить "благоприятный" или "неблагоприятный" прогноз для 5-летней выживаемости больного.

К недостаткам данного способа следует отнести участие в прогнозе показателей, которые не входят в стандартное обследование больного с раком предстательной железы, требуют для своего определения сложных и дорогих методов v диагностики и поэтому не могут применяться в большинстве онкологических учреждений (цитофлоуметрия, определение пролиферативной^ активности опухоли, определение накопления РФТ, определение фосфатаз). Кроме того, согласно данному решающему правилу, прогноз осуществляется! недостаточно точно: ответ может быть получен только как "благоприятный" или "неблагоприятный" для» 5-летней выживаемости пациента; с точностью 84% донь благоприятного и 80% для неблагоприятного прогноза. Также недостатком! является участие в прогнозе данных о проведённом лечении, т.е. метод не может

42 быть применён для первичных пациентов — у которых прогноз является очень важным при определении схемы терапии.

Существует способ прогнозирования патоморфологического диагноза для больных с клинически локализованными" формами рака предстательной железы (Е.И. Велиев, 2003) [26] путем применения разработанной на основании дискриминантного анализа математической модели прогноза. Для осуществления данного способа использовались следующие признаки: ПСА, количество положительных биопсий, сумма Глисона, степень дифференцировки, рост в капсуле, периневральная инвазия, клиническая стадия (Т), международная система суммарной оценки клинических проявлений заболевания! предстательной железы (IPSS).

Предсказательная ценность этих моделей* во многом- зависит от применяемых методик обследования- и характеристик больных, а также достоверности морфологических заключений: В* связи с этим многие номограммы и таблицы прогноза, разработанные на выборке больных локализованным^ РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ (Heidenreich A et al., 2005). Кроме того, в существующих прогностических моделях используются только клинико-морфологические признаки, известные до начала лечения, а у больных, которым выполнена РПЭ, — данные патоморфологического исследования, и практически не используются характеристики течения опухолевого процесса после проведенного лечения- или в процессе гормональной терапии. Высказанные в большинстве работ мнения не всегда однозначны, а иногда и противоречивы.

Из вышеизложенного следует, что постановка индивидуального прогноза у больных РПЖ должна обусловливаться комплексом признаков, влияющих на течение и исход заболевания, а его изучение, в свою очередь, позволит улучшить

43 отдаленные результаты лечения при данной форме злокачественного новообразования.

1.5. Лечение местно-распространенного и метастатического РПЖ

В" лечении больных раком предстательной железы применяются все специальные методы лечения⁴ — хирургический, лучевой; гормональный, химиотерапевтический. Выбор метода лечения зависит, в основном, от стадии.' опухолевого процесса. На современном уровне развития онкоурологии лечение рака предстательной железы может быть комбинированным или комплексным.

Радикальная.простатэктомия может быть предложена лишь-ограниченной и специально отобранной категории больных ТЗ и не является рутинной процедурой при местно-распространенном РПЖ. Выбор происходит между лучевой терапией, гормонотерапией и, что наиболее перспективно — их. комбинацией [25,130, 190, 287,311].

Авторы считают немаловажным тот факт, что лучевая терапия не вызывает столь серьезных осложнений, как оперативное вмешательство [187, 251, 280, 300, 307]. При наличии отдаленных единичных метастазов это лечение может сочетаться с локальным лучевым воздействием на область метастазов [13, 77, 111].

Гормонотерапия в настоящее время, по общему мнению, отечественных и зарубежных исследователей является наиболее перспективным методом лечения распространенных форм РПЖ, особенно при наличии местного процесса с распространением за пределы железы и лечения метастазов [11, 17, 54, 72, 109, 141]. В первом случае на фоне- гормонотерапии возможно проведение простатэктомии. Во втором - основной целью является- устранение влияния мужских гормонов, стимулирующих рост и размножение клеток эпителия предстательной железы.

В литературе последних лет большое внимание отводится так называемой* медикаментозной кастрации — максимальной андрогенной блокаде, которая

44 многими специалистами рассматривается в качестве стандарта терапии первой линии местно-распространенного и метастатического РПЖ, причем принципиально неважно, какой вид кастрации (хирургической или медикаментозной) используется в комбинации с антиандрогенами [31, 32, 126]. В то же время обобщение данных 22 исследований свидетельствует, что только в трех из них МАБ. оказался достоверно эффективнее хирургической или медикаментозной кастрации по времени до прогрессии и выживаемости (Crawford et al., 1989; Denis et al., 1993.) [175, 218]. В то же время, метаанализ 22 сравнительных исследований МАБ не смог подтвердить преимуществ максимальной блокады андрогенов по сравнению с кастрацией (PCTCG, 1995). Более поздний метаанализ уже 27 исследований, выполненный этой же группой, показал достоверное увеличение выживаемости при использовании нестероидных антиандрогенов в качестве компонента МАБ по сравнению с кастрацией (PCTCG, 2000) [6, 38, 85,127,296].

Монотерапия антиандрогенами при местно-распространенном РПЖ в последнее время становится предметом все большего интереса, в первую очередь, с позиций сохранения качества жизни у сексуальноактивных пациентов. Мнения об эффективности монотерапии противоречивы. Boccon-Gibord et al. (1994) сообщил об отсутствии достоверных различий по выживаемости среди пациентов, леченных флутамидом и кастрацией. В других исследованиях было зарегистрировано достоверное преимущество медикаментозной кастрации по сравнению с монотерапией ципротерон-ацетатом по показателям времени до прогрессирования и выживаемости. В то же время сравнительное исследование монотерапии флутамидом и ципротерон-ацетатом, проведенное Schroeder et al. (1997) по протоколу EORTC продемонстрировало, что при практически одинаковой клинической эффективности лечение стероидным антиандрогеном сопровождалось меньшей частотой побочных эффектов: гинекомастией, тошнотой, нарушением функции печени, диареей. Напротив, тромботические

45 осложнения в большей степени ассоциировались с применением ципротерон-ацетата. Iversen et al. (2000) на большой группе больных местно-распространенным РПЖ продемонстрировали, что результаты монотерапии бикалутамидом (150 мг/сут) достоверно не отличались от кастрации по-общей выживаемости и времени до наступления прогрессии. С другой стороны, у больных Ml кастрация обладала некоторыми преимуществами (Tyrell et al., 1998). Последнее исследование Wirth et al. (2001) показало достоверное снижение на 46% риска прогрессии местно-распространенного РПЖ на фоне монотерапии бикалутамидом 150 мг по сравнению с плацебо [21, 24, 100, 267].

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о возможности и целесообразности проведения прерывистой или интермиттирующей гормонотерапии РПЖ. Интермиттирующая гормональная терапия становится все более популярной и позволяет в ряде случаев успешно контролировать развитие болезни. В настоящее время не существует однозначных рекомендаций по применению прерывистого лечения. Период¹ первого курса терапии (обычно 30 - 40 недель) должен обеспечить максимальный контроль над опухолью, по достижении которого терапия может быть приостановлена (Bruchovsky et al., 1993). При правильном применении метода и отборе больных удается провести несколько курсов интермиттирующей терапии с периодами между ними 6—12 месяцев. Однако влияние подобного лечения на выживаемость не может считаться доказанным. Кроме того, остается неясным вопрос о том, какими критериями надо пользоваться при выборе оптимального времени для возобновления гормональной терапии. Очевидно, что порог ПСА в 4,0 нг/мл в данном случае является малоприемлемым [25, 49, 101].

Продолжительность ремиссий, развившихся после андрогенной блокады у пациентов с метастатическими формами РПЖ, составляет в среднем 19 мес. Вопрос о лечении бессимптомных метастазов остается спорным. Результаты, полученные в исследовании MRC (1989), оказались неоднозначными. Тем не

46 менее, в группе больных, начавших лечение немедленно, отмечено небольшое, но достоверное улучшение показателей общей выживаемости. В то же время ряд авторов считает, что у больных с метастазами ЕПЖ отсрочка гормонотерапии не ухудшает перспективу 5-летней выживаемости. В; настоящее¹ время, продолжаются исследования различных вариантов лечения, включая- введение стронция-89 у больных с МІ без^ симптомов. Что касается' выбора метода гормональной терапии, то масштабное исследование Eisenberger et ah (1998) не смогло продемонстрировать преимуществ^ МАБ по сравнению с орхэктомией в выживании группы больных РПЖ с ограниченным числом костных метастазов >_г [99; 137].

Считается, что резистентность к гормональной терапии рано или поздно развивается в любой опухоли, однако не все пациенты доживают до этого. Переход к гормонально-резистентному раку клинически характеризуется нарастанием уровня ПСА и прогрессированием заболевания на фоне проводимого гормонального лечения. В такой ситуации необходимо скорректировать проводимую терапию⁵ подключением глюкокортикоидов или перейти к следующей линии препаратові(Iversen, 2002) [24, 69,144].

Стандартов в лечении гормонорезистентного рака нет. Перечисленные методы равноценны, возможности их ограничены, и выживаемость они увеличивают в лучшем случае на 3—4 месяца. Критериями эффективности проводимого лечения считаются улучшение самочувствия, уменьшение болевого синдрома и снижение уровня ПСА.

Заключая' обзор зарубежной и отечественной' литературы по прогнозированию клинического течения заболевания при раке предстательной-железы, следует отметить, что эта сложная проблема не может быть решена без учета взаимосвязей * между отдельными* прогностическими факторами; относящимися как к опухоли, так и к организму больного.

у '

В доступной нам литературе не выявлено способов определения ожидаемой продолжительности жизни по данным стандартного обследования у больных местно-распространённым и метастатическим раком предстательной железы, обеспечивающих комплексную оценку клинических параметров и позволяющих выполнить построение индивидуального прогностического заключения. Решение этой проблемы позволит оптимизировать тактику гормональной терапии распространенных форм рака предстательной железы, разработать критерии её эффективности для этой группы сложных пациентов и, в целом, улучшить отдаленные результаты лечения этого заболевания.

Это послужило основанием для настоящего исследования, и данные вопросы были затронуты в нашей работе.

Эпидемиология рака предстательной железы

В странах Западной; Европы, где РІГЖ. уверенно? занимает 2-3-ю; позицию послерака легких и желудка;,ежегодно юкол о 84 тыс. мужчин заболеваютданной: патологией; а смертность, от РИЖ. составляет 9 0% в структуре смертности от всех злокачественных новообразований у мужчин[198; 199 216 265].

Особенно нагляден» рост частоты РПЖС в? США; где данная; патология? в. последние 10 лет устойчиво! занимает первое: место (29$%) по показателю заболеваемости среди всех, злокачественных опухолей; у мужского1 населения и? второе место (13;0%);- после рака легкого в структуре смертности. Согласно данным статистики, в І ЄША, за 1 год в среднем регистрируется более 200» тыс. новых случаев заболевания; а умирают от РИЖ около 32 тыс. человек ежегодно. Считается; что в: США у каждого шестого мужчины РИЖ будет выявлен в течение последующей жизни: Расчетный! риск возникновенияг РИЖ для американских мужчин- в возрасте 50лет составляет:, 40;0%; для; микроскопических форм; 9,5% - для клинических форм; 3;0%; - для. рака простаты с летальным исходом. И Европе этот же самый риск был оценен как 33,0%; 4,0%и 1,25%, соответственно [185, 200, 201,240; 292]:

Известно;, что РИЖ является: относительное медленно прогрессирующим заболеванием. При выявлении РИЖ на, стадии метастатического процесса средний период до прогрессирования па;фоне лечениям составляет 24— 36 мес. [132,137,166,238i239]l

Эпидемиология;ракащредстательной;железы вРоссии;

Многочисленные эпидемиологические: исследования;, проводимые Bf России, показали нарастание частоты РІІЖС.Так, анализ заболеваемостшРПЖза1 период с 1996 по 2005 гг. свидетельствует, что в России произошло увеличение: общего-числа наблюдаемых больных в 2,4раза : как в абсолютных показателях: (с 25800 до 61121), так и на 100 тыс. населения, (с 17,6- до 42,8)L

Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос с 11,3 до 25,1, т.е. в 2 2 раза, заняв по величине прироста 2 место. В 2005 г. в России в структуре общей заболеваемости мужчин от злокачественных новообразований РПЖ находился на четвертом ранговом месте, составляя 2,6% после злокачественных новообразований легкого, желудкаи кожи [44, 45; 153, 165].

В то же время, в нашей стране еще не произошло ожидаемого перелома в оказании медицинской помощи этой категории больных. В;отличие от развитых стран Запада выживаемость сроком 5 лет и более в России наблюдается у менее трети пациентов: 27,6% в 1996 г. и 30,4%» в 2005 г. За 10 лет отмечено незначительное увеличение показателя летальности на первом году наблюдения-с 26,9 до 27,6% в 1996 и 2005 гг. соответственно [166, 167].

Изучение динамики смертности от РПЖ в России за последние 20 лет прошлого века показало, что этот показатель вырос на 45,3%, с темпом прироста 2,3% в год. Ежегодно в России умирает от РПЖ более 7,5 тыс. мужчин. В структуре смертности мужчин от злокачественных новообразований эта локализация составляет - 4,7% и занимает 5-е место после смертности от рака легкого, желудка, ободочной и прямой кишки. Смертность от РПЖ, как и. заболеваемость, связана с возрастом. Среди главных причин смерти рак предстательной железы находится на 5-м месте у мужчин 55 - 69 лет и на 4-м -у мужчин 70 лет и старше, при среднем возрасте умерших 70,7 лет [97, 113, 167].

Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими- показателями темпов роста заболеваемости и смертности, не имеющими, явной тенденции к снижению при низкой выявляемости данного заболевания на ранних-стадиях, что ставит его в ряд наиболее важных медико-социальных проблем современности.

Эпидемиология,рака «предстателыюшжелезы в Иркутской области

Изучение эпидемиологии рака предстательной железы в Иркутской области показало, что динамика показателя заболеваемости РПЖ очень сходна с общероссийскими характеристиками. За последние 10 лет показатель увеличился в 3,3 раза - с 6,9 до 22,6 на 100 тыс. населения, при этом количество ежегодно впервые выявляемых больных раком предстательной железы возросло с 93 до 267 человек [42,43] (табл. 1): По частоте заболеваемости РПЖ среди» взрослого мужского населения Иркутская область занимает 3-е ранговое место среди 16 территорий Сибирского Федерального округа [52].

Совокупный показатель .распространенности РПЖ в 2005 г. регистрировался на уровне-28 3 на 100 тыс. мужчин (РФ — 42,8), увеличившись по отношению к 1996 г. (7,1) в«4 раза. Для сравнения следует отметить, что стандартизованный показатель заболеваемости/раком простаты в2005 г. составил 21,9» на 100 тыс. мужского населения (РФ - 20,1) (табл. 2). В структуре заболеваемости мужского населения. Иркутской области, злокачественными новообразованиями в 1996 г. РПЖ составлял 2,9% и занимал 11 место, а в 2005 г. (6,7%) переместился на 4 место. Больше половины этих пациентов (59,3%) поставлены на учет с распространенными формами заболевания (рис.1). Показатель выявляемости рака предстательной железы в 2005 г. при проведении профилактических осмотров составил 6,3%, что выше уровня 1996 г. (3,2%). В целом показатель активного выявления данной патологии в области неадекватен современным возможностям! медицины и свидетельствует о необходимости проведения специальных скрининговых программ [3, 53, 63, 66, 115]. Удельный вес больных с морфологически подтвержденным диагнозом РПЖ (морфологическая«верификация) в 2005 г. был несколько.выше (79,1%), чем в 1996 г. (69,9%) (табл.3)

Прогностические факторы, характеризующие особенности организма больного раком предстательной железы

РПЖ - это заболевание с вариабельным клиническим поведением, которое нередко заставляет специалистов говорить о его непредсказуемости. Последние генетические исследования демонстрируют, что в большинстве случаев РПЖ является мультифокальным и мультицентрическим процессом [29, 96, 260].

У среднестатистического пациента диагностируют в предстательной железе, как минимум, два удаленных очага поражения. При этом различные очаги могут находиться на разной степени дифференцировки по Глисону [99]. Обнаружение участка низкой дифференцировки у пациента с преобладанием высокодифференцированного рака может создать впечатление о быстром прогрессировании опухоли, хотя на самом деле это не всегда так. Необходимо помнить, что и низко и высокодифференцированные опухоли способны к распространению и метастазированию [41,102, 121, 247].

Сегодня признается, что РПЖ развивается и прогрессирует непрерывно. Серией работ было показано, что анеуплоидность ДНК в большинстве случаев ассоциируется с большим объемом опухоли. В то же время и пенетрирующие капсулу, и локализованные формы могут быть как диплоидными, так и анеуплоидными [1,48,122, 133].

Изучение потери гетерозиготносте при простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) и РПЖ, выявило, что некоторые случаи неоплазии сопровождаются более выраженными генетическими нарушениями, нежели сопутствующий им РПЖ. В то же время» эти данные подтверждают, что ПИН является облигатным предраком-РПЖ [89, 120, 128].

Ранее считалось, что РПЖ объемом менее 4 см практически не метастазирует. В последующем P.D. Miller (1992) установил, что прорастание капсулы является совсем необязательным условием для возникновения метастазов, а лимфо-васкулярная инвазия может наблюдаться при объеме; опухоли 0,5 см3 [258]. Расчеты свидетельствуют, что с момента появления раковой клетки в предстательной железе до развития клинически определяемого РПЖ требуется не менее 16 лет, поскольку еще до появления клинических симптомов зарождается и формируется индивидуальная и биологическая сущность опухоли, определяется темп ее роста и агрессивность, а в проявлении» злокачественного образования существенную роль играют генетические, эндогенные и экзогенные факторы, влияющие на прогноз заболевания [39, 183].

Одной из наиболее важных проблем при раке предстательной железы, является индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса. Эта сложная проблема не может быть решена без понимания взаимосвязей между отдельными факторами молекулярных механизмов? эндогенной; регуляции; пролиферации опухолевых клеток, гормонального фона;, сложных морфологических и биохимических взаимодействий; что может помочьч выявлению наиболее информативных ж достоверных показателей;. влияющих; наї прогноз заболевания [234; 289]:

Научно обоснованное определение прогноза позволяет не только; получить представление об; адекватности проведенного лечения; и? судить о дальнейшей судьбе больных, но и наметить пути- правильной) организации; диспансерного наблюдения; планировать лечебно-профилактические мероприятия, правильно решать вопросы, социального характера — экспертизы? трудоспособности и; реабилитации больных раком предстательной железы [103, 259]J Кроме того; затраты на гормональное лечение больных с распространёнными: формами І ракаг предстательной железы, медицинскую;и;социальную реабилитацию исчисляются сотнями тысяч долларов (А.V. D Amico, 200Г) [217]:

Дифференцированный подход к выбору метода лечения, РНЖ,: основанный на комплексной оценке прогностических факторов;, будете способствовать улучшению результатов лечения и качества жизни больных;; РПЖ [16, 65; 203]:

Еще Н:Н. Петров, один из основоположниковд отечественной онкологии; В 1961 г. указывал, что прогноз определяется» не одним фактором;и даже не рядомі факторов, а их совокупностью.

Клиническая характеристика больных местно-распространенным w метастатическим раком предстательной железы

Алгоритм; клинического обследования больных раком предстательной железы проводился согласно принятым стандартам и в соответствии с

"Клиническими рекомендациями Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) по диагностике, лечению и наблюдению рака предстательной железы" [140]. Местная распространённость опухоли определялась при помощи пальцевого ректального исследования, трансректального и трансабдоминального УЗИ, а таюке компьютерной томографии. Инвазия» опухоли в мочевой пузырь в 27 случаях была подтверждена данными цистоскопического исследования и эндоскопической биопсии опухоли, в 4 случаях биопсия опухоли выполнена при оперативной эпицистостомии [12,147, 169].

Трансабдоминальное и трансректальное УЗИ/ТРУЗИ выполнялось с использованием аппаратов "Aloka" SSI -2000 (Япония), "Philips" SDR-1550 (Швеция), "Siemens" SL-450 (Германия) с применением бипланового ректального датчика с частотой 7,5 МГц. Объём предстательной железьь и метастазов во внутренние органы определялся во время ультразвукового исследования — после определения трёх наибольших размеров поперечного (W), продольного (L) и дорзально-вентрального сечений (Н) простаты или метастатического узла, компьютерная программа, установленная в УЗИ-сканере, производила подсчёт по формуле: V = HxW Lx 0,523 [220].

Для оценки состояния костей скелета, выявления костных метастазов проводили рентгенографию на современной многофункциональной рентгенодиагностической аппаратуре, включая компьютерный томограф "Siemens" (Германия).

Остеогаммасцинтиграфия проводилась на аппаратах "Гамма" (Венгрия) и КПРДИ—3 (Киев) с препаратом Технеций-99т-пентотех. Учитывая; что данное исследование не является стандартным в диагностике костных метастазов, а. таюке по экономическим причинам)(эта медицинская услуга является платной в г. Иркутске, а также не всегда имеется в наличии радиофармпрепарат) всего это исследование выполнено 110 больным (66,7%).

В связи с трудностями первичной диагностики опухоли у 12 пациентов выполнена МРТ-томография: в 3 случаях — для уточнения диагноза (наличие опухолевого узла в простате) и у 9 больных — для уточнения распространенности опухоли.

В клинической лаборатории ООД в необходимом-объёме проводились все общие и биохимические анализы крови и мочиисследуемых больных. Для изучения были отобраны следующие параметры: 1. ПСА и его производные (общий ПСА; свободный ПСА). 2. Гормональный статус (тестостерон, эстрадиол, прогестерон). При дальнейшем изучении все показатели, кроме ПСА сыворотки крови, а также уровня тестостерона, были исключены из обработки за неимением прогностической значимости. Уровень ПСА определялся» непрямым иммуно-ферментным методом с помощью коммерческих наборов ИФА "Cobas Core" компании "Roche". Концентрация ПСА в сыворотке определялась при первичном обследовании, затем через один и три месяца после начала лечения, а в дальнейшем каждые три месяца. Во время перерыва в лечении (при. интермиттирующей андрогенной блокаде) уровень ПСА определялся ежемесячно.

Гистологическое подтверждение получено у всех больных (165 человек). Материал для гистологического исследования, получали путем трансректальной трукат-биопсии предстательной железы иглой типа MANAN, диаметром 14-16-18g, направляемой под трансректальным УЗ-контролем с помощью» автоматического- биопсийного устройства "PRO MAG 2.2" (США). Всего производили забор 6 стандартных столбиков-биоптатов из простаты и 2 биоптатов из семенных пузырьков; при оперативной, трансвезикальной биопсии опухоли вьшолняли забор 3-4 фрагментов опухоли, по возможности на границе со здоровыми тканями.

Приготовление и изучение гистологических препаратов выполнено в патологоанатомическом отделении ООД.

При этом определялись: 1. гистологическое строение и уровень инвазии опухоли; 2. категория G (степень дифференцировки опухоли). В соответствие с общепринятой гистологической классификацией ВОЗ [73] вьвделены различные варианты аденокарциномы простаты, различающиеся по степени злокачественности (GO, Gl, G2, G3, G4): GO - высоко дифференцированная опухоль G1 - дифференцированная опухоль G2 - умеренно дифференцированная опухоль G3 — низко дифференцированная опухоль G4 - недифферинцированная опухоль.

При изучении состояния пациента проводилась: 1. Оценка общего состояния (статуса больного) по 5-балльной шкале ECOG, рекомендованной в 1988 году комитетом экспертов ВОЗ, и представляющей собой модификацию шкалы Карновского [140]. 2. Исследование степени нарушений мочеиспускания по международной шкале IPSS (от 0 до 35 баллов), 1991 г. [98]. 3. Оценка болевого синдрома по 5-ти бальной шкале (от 0 до 4 баллов) по Coleman et al., 1988 и 1991 гг. [140].

В исследование включены только те пациенты, у которых основным методом лечения і была гормональная- терапия. Гормональная терапия проводилась по одной из следующих схем: максимальная андрогенная блокада (МАЕ) - 72 (43,6%) пациент; монотерапия антиандрогенами (МАГ) — 15 (9,1%) пациентов; эстрогенотерапия ( ЭТ) — 54 (32,7%) пациента; интермиттирующая андрогенная супрессия (ИАС) — 24 (14,5%) пациентов. Распределение больных по стадиям в зависимости от метода лечения было сравнительно однородным: стадия ТЗ - получали МАБ - 14 (38,8%), МАГ- 6(16,7%), ЭТ - 10 (27,8%), ИАС - 6 (16,7%); стадия Т4 - получали МАБ - 26 (44,1%), МАГ- 4 (6,8%), ЭТ - 20 (33,9%), ИАС - 9 (15,2%); стадия М(+) - получали МАБ - 32 (45,7%), МАГ- 5 (7,1%), ЭТ - 24 (34,3%), ИАС - 9 (12,9%).

Максимальная андрогенная блокада включала в себя оперативную или так называемую "медикаментозную" кастрацию и лечение препаратами — антиандрогенами. Одновременно с выполнением- оперативной кастрации пациенту назначали нестероидные антиандрогены. В зависимости от наличия» препаратов в клинике мы использовали следующие: флутамид ("Флуцином", компания Schering Plough), в дозе 250 мг per os, 3 раза ві сутки; бикалутамид ("Касодекс", компания AstraZeneca), в дозе 150 мг per os, один раз в день.

Анализ влияния прогностических факторов на отдаленные результаты гормонального лечения больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ

Различия в пятилетней выживаемости пациентов при лечении с использованием максимальной андрогенной блокады по сравнению с монотерапией антиандрогенами были статистически значимы (р 0,001, х2 = 13,78). При этом разница в 5-ЛВ между МАБ и эстрогенотерапией также была достоверной (р 0,001, %2 = 28,57). При сравнении 5-ЛВ между ИАС и ЭТ (р 0,001, %2= 13,33), а также ИАС и МАГ (р 0,05, = 6,1) выявлены статистически значимые различия.

Таким образом, наиболее эффективными методами лечения для больных местно-распространённым и генерализованным РПЖ являются максимальная андрогенная блокада и интермиттирующая андрогенная супрессия, в то же время эстрогенотерапия и монотерапия антиандрогенами показали меньшую эффективность по сравнению с двумя предыдущими схемами. 3.2. Эффективность гормонотерапии

Размер опухолевых очагов определялся, в соответствии с международным стандартом путем перемножения большего диаметра очага и его перпендикуляра. При наличии нескольких поражений» их размеры суммировались. Сравнительные данные об эффективности различных схем лечения представлены в таблице 15. В исследуемых группах полной регрессии в указанные сроки наблюдения не отмечалось ни у одного больного. Частичный эффект гормональной терапии отмечен у 100 (60,6%) больных.

Стадии Количество больных, % Частичная регрессия Стабилизация Прогрессирование Всего ТЗ 25(69,4%) 8 (22,2%) 3 (8,4%) 36(21,8%) Т4 37 (62,7%) 14 (23,7%) 8 (13,6%) 59(35,7%) М+ 38 (54,3%) 13 (18,6%) 19(27,1%) 70(42,4%) Всего 100(60,6%) 35 (21,2%) 30(18,2%) 165(100,0%)

Значимых различий эффективности гормональной терапии между стадиями ТЗ и Т4 не выявлено (Р 0,1).Достоверно значимые различия наблюдались в частоте частичной регрессии между стадиями ТЗ и М(+) (р 0,05, %2= 4,75).

Стабилизация опухоли выявлена у 35 (21,2%) человек. При этом также не было значимых различий между стадиями заболевания (Р 0,1). Прогрессирование наблюдалось у 30 (18,2%) обследованных, значимые отличия отмечены между стадиями ТЗ - М(+) (р 0,001, %2 = 11,97), и Т4 - М(+) (р 0,01, X2 = 5,62). Таким образом, процент частичной регрессии во всех группах превышал 50,0% и был наибольшим при стадии ТЗ. Кроме того, мы провели анализ выживаемости в зависимости от времени наступления гормонорезистентности у больных с местно-распространённым и метастатическим раком предстательной железы. Для этого все пациенты были разделены на 2 группы: в первую вошли те, у кого гормонорезистентность наступила позже, чем через 2 года от начала лечения, во вторую — те, у кого она наступила раньше, чем через 2 года от начала гормонотерапии (табл. 16).

Время до наступлениягормонорезистентности,месяцы 3-летняя, выживаемость 5-летняя выживаемость Медиана, мес. ТЗ более 24 менее 24 95,037,5 60,0 30,0 ± 2,2 61,0±3,1 Т4 более 24 менее 24 88,3 17,2 43,3 3,4 59,0 ±3,2 19,0 ±2,6 М(+) более 24 менее 24 10,6 - 18,0 ±1,6 11,0 ±2,0

Как видно из представленных графиков, раннее наступление гормонорезистентности резко сокращает выживаемость больных местно-распространённым и метастатическим РПЖ.

При распространённости опухоли, оцененной как ТЗ, более пяти лет прожили только те больные, у которых гормональная резистентность опухоли возникла позже, чем через 2 года от начала гормональной терапии. Трёхлетняя выживаемость пациентов этой группы, имеющих стадию РПЖ ТЗ составила 95%, а 5-летняя - 60,0% с медианой наблюдения 30,0 мес. В то же время больные, у которые гормонорезистентность наступила ранее 24 месяцев от начала лечения, достигли только 3-летней выживаемости, показатель которой при этой стадии равен 37,5% (при статистически значимых различиях с показателем 3-летней выживаемости в 1 группе: р 0,001, — 73,9) (рис. 30).

Похожие диссертации на Факторы прогноза в лечении местно-распространенного и метастатического рака предстательной железы

Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы (клиника, диагностика, лечение,факторы прогноза)Беришвили, Александр Ильич

КЛИНИЧЕСКИ ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОШИБКИ СТАДИРОВАНИЯ, РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗАМитин Алексей Андреевич

Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатического специфического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы после хирургического леченияОгнерубова Ирина Николаевна

Клинические и молекулярно-биологические факторы в определении прогноза и тактики лечения больных раком молочной железыМухаметшина, Гузель Зиннуровна

Оптимизация лечения больных раком молочной железы 3Б стадии на основании изучения факторов прогноза и отдаленных результатовХарипова, Эльмира Асхатовна

Оптимизация лечения рака молочной железы с метастазами в легкие с учетом факторов прогнозаАндреяшкина, Ирина Ивановна

Выявление, прогноз и лечение рака молочной железы в репродуктивном возрасте: модифицирующая роль беременностиДашян, Гарик Альбертович

Рак Педжета молочной железы: лечение, прогнозСосновских Ирина Алексеевна

Метахронный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз)Лепкова Наталья Васильевна

Редкие формы рака молочной железы. Лечение и прогноз.Мартынова Галина Викторовна