Введение к работе
Актуальность темы
Число больных диссеминированным раком почки с остается высоким, что обусловлено высоким процентом больных с синхронными метастазами на момент установления диагноза (30%), а также появлением метахронных метастазов у 25-30% пациентов в разные сроки после радикальной нефрэктомии.
Наиболее эффективным методом лечения рака почки является хирургический. Однако его значение при распространенных формах заболевания ограничено паллиативной нефрэктомией и удалением солитарных метастазов различных локализаций. Единственной возможностью улучшить прогноз больных неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным раком почки является системное лечение. Рак почки не чувствителен к химиотерапии, а также к лучевой терапии. До недавнего времени основным методом лечения пациентов с диссеминированным ПКР была терапия интерфероном-альфа и интерлейкином-2, которая была эффективна не более чем у 15% больных. Открытие сигнального пути, связанного с геном VHL, а также других сигнальных патогенетических цепочек, играющих важную роль в туморогенезе, дало основание для разработки лекарственных препаратов (таргетных), действующих на определенные звенья сигнальных путей, блокируя их и тем самым влияя на рост опухоли. Ключевые мишени таргетных препаратов (VEGF, VEGFR 1-го, 2-го и 3-го типов, PDGFR) гиперэкспрессируются в ответ на инактивацию гена VHL, возникающую за счет мутации или метилирования. Целевые (таргетные) препараты обладают большей эффективностью по сравнению с цитокиновой терапией, однако имеют и определенный спектр токсичности. В результате широкого использования в клинической практике таргетных препаратов актуальным стало стратифицировать пациентов для оптимизации применения данной терапии с целью повышения ее эффективности и снижения токсичности. С этой целью были разработаны прогностические модели, которые с конца 90-х гг. применялись еще в контексте использования цитокиновой терапии. Также стало актуальным исследовать молекулярные и генетические маркеры в качестве факторов прогноза как в сыворотке и плазме крови пациентов, так и в опухолевых образцах, являющихся точками приложения таргетных препаратов. Впоследствии ряд таких молекулярно-генетических факторов использовался в прогностических моделях помимо клинико-морфологических признаков для повышения их точности.
Обращают на себя внимание существенные разногласия, касающиеся влияния ряда признаков на течение опухолевого процесса у данной категории больных, в работах разных авторов. Эти противоречия касаются и отдельно взятых факторов прогноза, и влияния отдельных факторов в прогностических моделях.
Таким образом, актуальность планируемого исследования основана на необходимости переоценки прогностического влияния известных клинико-морфологических факторов, а также изучения роли новых молекулярно-генетических маркеров при диссеминированном почечно-клеточном раке для более адекватного моделировании течения опухолевого процесса и выбора оптимальной тактики лечения у данной категории больных.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных диссеминированным раком почки за счет применения клинико-морфологических и молекулярно-генетических факторов прогноза.
Задачи исследования
1.Оценить влияние клинических и опухоль-ассоциированных факторов на выживаемость больных диссеминированным раком почки, получающих цитокиновую и антиангиогенную терапию.
2. Оценить частоту альтераций гена VHL и ее влияние на эффективность таргетной терапии и выживаемость пациентов с мПКР.
3. Оценить значение уровня сывороточного сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и рецепторов к сосудисто-эндотелиальному фактору роста второго и третьего типа (VEGFR2, VEGFR3) как потенциальных маркеров для прогнозирования эффективности проводимого лекарственного лечения.
4. Создать прогностическую модель течения диссеминированного рака почки с использованием выделенных прогностических факторов.
Научная новизна
Идентифицировано 6 мутаций гена VHL ранее не описанных в Международной базе данных.
Выделены факторы прогноза, достоверно влияющие на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных метастатическим раком почки, получающих лекарственное лечение. На основе факторов, коррелирующих с общей выживаемостью, построена регрессионная модель, позволяющая разделить пациентов на 4 группы риска, достоверно различающихся 1-летней общей выживаемостью.
Впервые в отечественной литературе продемонстрирована достоверная обратная корреляция уровня плазменного hVEGFR3 (рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста 3 типа) с выживаемостью без прогрессирования пациентов, получавших антиангиогенную терапию.
Практическая значимость
Использование созданной прогностической модели позволит выделить ту категорию пациентов с мПКР, которой наиболее целесообразно проведение таргетной терапии.
Определение уровеня hVEGFR3 в плазме крови пациентов, которым планируется проведение антиангиогенной терапии, позволяет избирательно назначать данную терапию группе пациентов с наиболее благоприятным прогнозом.
Апробация работы
Основные положения работы изложены и обсуждены на заседании Российского общества онкоурологов 16 сентября 2010года во Владивостоке. На конкурсе молодых ученых, проводимым Московским обществом урологов 20 декабря 2011года в Москве, за доклад по материалам диссертации присвоено первое место. Материалы диссертации обсуждены 16.12.2011 г. на совместной конференции с участием отделения урологии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, лаборатории клинической онкогенетики, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, лаборатории онкопротеомики отдела эпидемиологии и профилактики опухолей НИИ Канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.
Объем и структура работы
