Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время рак желудка (РЖ) занимает второе место в структуре заболеваемости у мужчин (10,5%) и четвертое – у женщин (7,0%) (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). Более чем у 70,0% первично выявленных больных заболевание регистрируется при III-IV стадии, отдаленные результаты лечения РЖ продолжают оставаться неудовлетворительными (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2002; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Показатели 5-летней выживаемости после радикальных вмешательств в большинстве клиник не превышают 36,0% (Кабулов М.К., Оразалиев Б.Х., 2005; Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., 2005; Стилиди И.С., Неред С.Н., Рябов А.Б., 2005).
Несколько десятилетий используются клинико-морфологические признаки первичной опухоли (глубина опухолевой инвазии, гистологический вариант, стадия заболевания (TNM) и др.) с целью определения риска лимфогенного метастазирования и прогноза заболевания. Однако, агрессивность опухолевого процесса не всегда определяется этими критериями. В настоящее время проводится активный поиск дополнительных маркеров, которые предсказывают высокий риск опухолевой прогрессии. Правильная оценка биологических факторов, коррелирующих с метастатическим и инвазивным потенциалом опухоли, прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов, важна как при локализованных, так и при местно-распространенных и диссеминированных формах РЖ. Исследование особенностей биологического поведения опухоли является в настоящее время одной из наиболее актуальных проблем онкологии (Копнин Б.П., 2000; Dragovich T. et al., 2008; Wainberg Z.A. et al., 2010). Среди большого количества молекулярно-биологических показателей, которые могут влиять на клиническое течение РЖ, особое место отводится поиску маркеров, прогнозирующих метастазирование (Авдалян А. М., 2004; Ермаков В.Е., 2004; Лазарев А.Ф. и др., 2006; Zhou Y.N. et al., 2002; Chan A.O.O., 2006; Liu J. et al., 2007; Ye Y. et al., 2009). Несмотря на то, что в последние годы накапливается все больше данных о нарушениях нормальной экспрессии и функционирования молекулярных факторов при РЖ их влияние на клиническое течение и прогноз заболевания изучено недостаточно. Многие вопросы, касающиеся корреляции клинико-морфологических характеристик опухоли и изменений биологических показателей, происходящих в процессе метастазирования РЖ, нуждаются в уточнении. Необходимость поиска новых методов диагностики и более точного прогнозирования течения заболевания определяет актуальность изучения молекулярных критериев, обусловливающих инвазивно-метастатический фенотип РЖ.
Цель исследования
На основании клинико-морфологических признаков и экспрессии иммуногистохимических маркеров на клетках первичной опухоли выявить иммунофенотипические факторы гетерогенности РЖ, способствующие метастазированию и микрометастазированию в регионарные лимфатические узлы.
Задачи исследования
-
Определить клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы риска регионарного лимфогенного метастазирования и микрометастазирования.
-
Определить прогностическую значимость экспрессии факторов адгезии (E-cadherin, -catenin), матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9), эпидермальных факторов роста (c-erbB-2 и EGFR) и фактора апоптоза (p53) в первичной опухоли желудка.
-
Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных РЖ с выявленными метастазами и микрометастазами в регионарных лимфоузлах в зависимости от факторов риска.
Научная новизна
Впервые определен неблагоприятный прогноз больных, оперированных по поводу РЖ, с тремя и более выявленными регионарными лимфогенными микрометастазами, определенными иммуногистохимическим методом.
Впервые показано и подтверждено многофакторным анализом, что при гиперэкспрессии ММР-9 и c-erbB-2, определенных иммуногистохимическим методом, имеет место достоверное увеличение частоты регионарного лимфогенного микрометастазирования при РЖ.
Установлено, что при редукции экспрессии E-cadherin (E-cad) и гиперэкспрессии -catenin (-cat), MMP-2, p-53, EGFR и c-erbB-2 повышается метастатический и инвазивный потенциал РЖ. Однако, при многофакторном анализе выявлено, что только гиперэкспрессия -cat на клетках первичной опухоли сочетается с повышенным метастатическим потенциалом.
На основании клинического материала оценена роль лимфодиссекции (ЛД) D2 в хирургическом лечении больных РЖ.
Описаны клинические, морфологические и иммуногистохимические факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения больных РЖ.
Научно-практическая значимость
Определено влияние лимфогенных метастазов и микрометастазов РЖ на прогноз заболевания.
Показано влияние редуцированной экспрессии E-cad и гиперэкспрессии -cat, MMP-2, p-53, EGFR и c-erbB-2 в первичной опухоли на повышенный метастатический и инвазивный потенциал РЖ, что можно использовать в планировании хирургического лечения.
Определены значимые факторы неблагоприятного прогноза РЖ: глубина инвазии опухоли, лимфогенное метастазирование и критерий pN, степень дифференцировки опухоли, ее размер и локализация, гиперэкспрессия ММР-9.
Полученные результаты могут быть использованы при формировании программ наблюдения, обследования и лечения пациентов РЖ, в выделении факторов прогноза, групп риска прогрессирования и, соответственно, отбора пациентов для адъювантной терапии.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на XI краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов (Хабаровск, 15 января 2009г.) и научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе» (Хабаровск, 29-30 сентября 2009г.).
Диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием хирургического отделения абдоминальной онкологии и хирургического торакального отделения торакоабдоминального отдела, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения диагностики опухолей, лаборатории иммунологии гемопоэза, патологоанатомического отделения и лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Российской медицинской академии постдипломного образования, состоявшейся 18 января 2011г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из которых в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации
