Введение к работе
Актуальность: В структуре онкологических заболеваний
первичные опухоли костей, составляют 0,7-2,0% от всех
злокачественных новообразований [Чиссов В.И., Старинский В.В. 2008.]. Наиболее распространенными среди них являются: остеосаркома (30-80%), хондросаркома (10-17%) и саркома Юинга (8-12%) [Соловьев Ю.Н. 2003.]. Пик заболеваемости костными опухолями приходится на социально значимый возраст: при остеосаркоме и саркоме Юинга- 10-25 лет, при хондросаркоме - 35-40 лет, при этом более половины больных выявляются при поздней стадии опухолевого процесса.
При лечении пациентов с саркомами костей в настоящее время используется комбинированный подход, включающий индукционную (системную, регионарную) полихимиотерапию (ПХТ), в сочетании с оперативным вмешательством и/или лучевой терапией [Трапезников Н.Н. 1998. , Fellenberg J. 2006.]. При этом очевидна необходимость адекватной оценки эффекта лечения, определение факторов течения и прогноза заболевания, и последующего мониторинга больных. В настоящее время для этого используют сочетание таких инструментальных методов как стандартная рентгенография (СР), ангиография, сцинтиграфия, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).
Однако в ряде случаев возникают определенные затруднения в трактовании данных комплексной диагностики, в частности, при небольшом объеме поражения и начальных этапах развития рецидивов. В связи с этим, актуальным остается поиск дополнительных методов оценки динамики и эффективности проводимой терапии и мониторинга больных с опухолевым поражением костной ткани.
Одним из возможных подходов для решения этой задачи могли бы стать серологические маркеры. По данным анализа отечественных и зарубежных авторов на роль специфичных маркеров костной резорбции и остеообразования претендуют одна из изоформ тартратрезистентной
кислой фосфатази (TRAP-5b) и костная фракция щелочной фосфатазы (КФЩФ). Показано, что TRAP-5b в процессе резорбции кости секретируется остеокластами в кровь, отражает их активность в реальном времени, и, как следствие, скорость разрушения костной ткани [Любимова Н.В. 2006, Vaananen Н.К. 2000.]. КФЩФ является специфичным маркером остеобластов, за счет которых происходит синтез новой костной ткани [Brown J.E. 2005, Fohr В. 2003.].
В научной литературе описаны закономерности изменения в
процессе проведения комбинированного лечения концентрации
маркеров TRAP-5b и КФЩФ при метастатическом поражении костей у
больных раком молочной железы, раком простаты, множественной
миеломой и раком легкого [Любимова Н.В. 2006., Сергеева Н.С. 2005.].
В то же время данные о применении маркеров ремоделирования костной
ткани TRAP-5b и КФЩФ у пациентов с первичными
местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей в
плане комплексной первичной диагностики, в мониторинге проводимого
лечения и в ремиссии заболевания в литературе отсутствуют.
Цель и задачи исследования: Определение значимости серологических
маркеров ремоделирования костной ткани TRAP-5b и КФЩФ,
разработка диагностического алгоритма их использования при
первичной диагностике, а так же в мониторинге проводимого лечения и
динамического наблюдения пациентов с первичными
местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей. Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи.
-
Исследовать диагностическую чувствительность TRAP-5b и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей при разных стадиях опухолевого процесса, а так же при прогрессировании заболевания после лечения.
-
Сравнить диагностическую чувствительность маркеров ремоделирования костной ткани (TRAP-5b, КФЩФ) и традиционно
использующегося маркера - щелочной фосфатазы (ЩФ) у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.
-
Определить целесообразность проведения мониторинга TRAP-5b и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей в процессе проведения комбинированного лечения.
-
Изучить возможность использования TRAP-5b и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей в качестве независимых прогностических параметров в процессе комбинированного лечения.
-
Оценить возможности использования TRAP-5b и КФЩФ в мониторинге пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей в ремиссии для доклинического выявления прогрессирования заболевания.
Положения выносимые на защиту:
-
Рост первичных местнораспространенных и диссеминированных опухолей костей сопровождается повышением сывороточной концентрации маркеров метаболизма костной ткани TRAP-5b у 57% и КФЩФ у 54% пациентов. По диагностической чувствительности TRAP-5b и КФЩФ превосходят традиционно использующуюся ЩФ. Во всех возрастных группах больных процессы остеолизиса преобладают над процессами остеосинтеза и коррелируют между собой. TRAP-5b и КФЩФ выделяются в кровеносное русло двумя зависимыми источниками: собственно тканью опухоли и граничащей с ней здоровой костной тканью, при этом концентрация TRAP-5b и КФЩФ определяется клинической стадией заболевания, общим объемом опухолевой массы.
-
У пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей уровни TRAP-5b и КФЩФ стабилизируются не менее чем через 1 год после оперативного
лечения, что ограничивает применение КФЩФ в мониторинге
больных после проведения хирургического лечения. 3. Исходно повышенные показатели TRAP-5b и КФЩФ являются
неблагоприятным фактором прогноза эффективности специального
лечения. Научная новизна: Впервые на основании системного анализа клинического и лабораторного материала оценена диагностическая значимость маркеров костной резорбции и новообразования TRAP-5b и КФЩФ у пациентов с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей. Разработан алгоритм мониторинга TRAP-5b и КФЩФ у пациентов с первичными саркомами костей в процессе проведения комбинированного лечения. Определена прогностическая значимость TRAP-5b и КФЩФ в мониторинге больных с первичными саркомами костей после окончания лечения. Практическая значимость: Данное исследование позволило усовершенствовать комплексную диагностику первичных опухолей костей путем определения в сыворотке крови новых серологических маркеров остеолизиса и остеосинтеза - TRAP-5b и КФЩФ. С учетом многофакторного анализа результатов обоснованы границы их применения при первичной диагностике, для оценки эффективности проведенного лечения, определения прогноза течения заболевания и мониторинга больных с первичными местнораспространенными и диссеминированными опухолями костей.
Внедрение результатов исследования в практику: Разработанные методики уточняющей диагностики пациентов с первичными мстнораспространенными и диссеминированными опухолями костей применяются в отделении онкологической ортопедии ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий.
Апробация диссертации: Апробация проведена на совместной научной конференции клинических и диагностических отделений МНИОИ им. ПА.Герцена 10 июня 2010г.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 1 статья в центральной (рекомендованной ВАК РФ) печати. В указанных публикациях полностью отражены фактические материалы и выводы диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва 2009г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Текстовая часть содержит 22 рисунок и 34 таблиц. Библиографический указатель содержит 223 источника (21 отечественный и 202 зарубежных).
