Введение к работе
Актуальность проблемы. Высокие технологии офтальмохирургии последних лет позволяют существенно расширить показания к повторным хирургическим вмешательствам на глазу. Нередко лишь повторная, а иногда и несколько повторных операций, могут обеспечить функциональную реабилитацию при осложненных катарактах, рефрактерной глаукоме, витреоретинальной патологии и последствиях травмы. По данным литературы катаракта после антиглаукомных операций возникает у 30-81%, рефрактерная глаукома у 40-50%, травматическая катаракта у 23,2-48,6% больных (Нестеров А.П, 1995; Гундорова Р.А. с соавт., 2000-2008; Курышева Н.И., 2001; Бессмертный А.М., 2006) и основными видами повторной внутриглазной хирургии являются: экстракция осложненной катаракты с имплантацией ИОЛ, антиглаукомные операции, витреоретинальная хирургия, различные виды реконструктивных операций.
Опыт показывает, что повторное хирургическое вмешательство значительно утяжеляет послеоперационное течение, является фактором риска послеоперационных воспалительных осложнений, частота которых значительно превышает частоту после однократных операций, достигая 25,1%-32,1%, что приводит к ухудшению функциональных результатов операций (Труфакина М.В., 1999). Повторные хирургические вмешательства на ранее травмированных или оперированных глазах могут привести к таким тяжелым осложнениям, как симпатическая офтальмия (Архипова Л.Т., 2004, Kilmartin D. et al., 2000).
Следует отметить, что в литературе имеются лишь отдельные работы, посвященные этой проблеме, практически отсутствуют многоплановые и обобщающие исследования, остаются недостаточно изученными ряд клинических аспектов, среди которых наиболее существенными являются определение факторов риска послеоперационных воспалительных реакций и разработка оптимальных сроков проведения повторных операций.
Проблема патогенеза послеоперационных воспалительных осложнений при хирургической травме глаза является сложной и недостаточно изученной. Среди множества патогенетических факторов важное значение принадлежит иммунным нарушениям. В свете современных представлений об определяющей роли цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий в иммунном ответе начаты исследования по изучению роли цитокинового статуса при проникающих ранениях, операционной травме, кератопластике «высокого риска» (Слепова О.С. с соавт., 1996-2008; Егорова Э.В. с соавт., 1994, 1998; Волик Е.И., 2000; Ловпаче Д.Н., 2000; Абдуллин Р.Р., 2004; Василенкова Л.В., 2005; Балаян Т.Г., 2008).
В последние годы принципиально новое направление в изучении патогенеза целого ряда заболеваний глаза, в том числе воспалительного характера, связано с изучением оксида азота (NO) как универсального регулятора клеточного и тканевого метаболизма. Появились работы по изучению роли NО в патогенезе сосудистой патологии глаза, глаукомы, увеитов, раневого процесса в глазу и ожоговой травме (Архипова М.М., 2000; Гундорова Р.А., Чеснокова Н.Б., Кваша О.И. с соавт., 2000-2007; Перова Т.С., 2007; Кваша О.И., 2008). Работ по изучению роли NO в патогенезе послеоперационных воспалительных осложнений у больных после внутриглазной хирургии нам обнаружить не удалось.
Современная медикаментозная терапия больных с послеоперационными воспалительными осложнениями направлена на подавление иммунных реакций с помощью кортикостероидов (КС) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В последние годы была разработана группа селективных иммуносупрессивных средств, обладающих избирательным действием на отдельные звенья иммунного ответа, среди которых наибольшее распространение получил циклоспорин А (ЦсА). Опыт последних лет свидетельствует об эффективности невысоких доз ЦсА при лечении неинфекционных увеитов, обладающих меньшими побочными эффектами по сравнению с КС и НПВП (Катаргина Л.А. с соавт, 1996; Gallenga Р., 1996; Kilmartin D.J., 1998). Работ по применению ЦсА при лечении послеоперационных увеитов нам обнаружить не удалось.
Недостаточно разработанной на сегодняшний день остается проблема медикаментозной профилактики послеоперационных воспалительных осложнений. Между тем, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о наличии у больных с посттравматическими и послеоперационными увеитами вторичного иммунодефицита, указывая на необходимость применения иммунокорригирующих средств (Волик Е.И., 2000, Черешнева М.В., 2000; Гаврилова Т.В. 2007). Среди большого спектра этих препаратов привлекает внимание отечественный высокоэффективный иммуномодулятор Полиоксидоний, обладающий иммунокорригирующим, антиоксидантным, дезинтоксикационным и мембранопротективным свойствами и не оказывающий побочного действия (Пинегин Б.В.и др., 2004). Работ по применению Полиоксидония в профилактике послеоперационного воспаления в литературе нам обнаружить не удалось.
Таким образом, целый ряд аспектов послеоперационных воспалительных осложнений при повторной хирургической травме глаз остаются недостаточно изученными и нерешенными, что определило цель и основные задачи работы.
Цель. Совершенствование патогенетически обоснованной системы профилактики и лечения воспалительных осложнений после повторной внутриглазной хирургии.
Задачи исследования.
1. Провести клинико-статистический анализ хирургических вмешательств на глазу при ретроспективном и проспективном исследованиях и определить клинические факторы риска ранних послеоперационных воспалительных реакций при повторных внутриглазных операциях.
2. Определить оптимальные сроки проведения повторных внутриглазных операций на одном и на парном глазах.
3. Изучить роль NO при экспериментальной хирургической травме глаз на основе оценки уровня метаболитов NОх во влаге передней камеры (ВПК) и влияние ингибиторов NО-синтаз - кортикостероидов (КС), циклоспорина Гексал (ЦсГексал) и L-Name на эти показатели.
4. Провести клинико-биохимический мониторинг показателей NОх в слезной жидкости (СЖ) у больных до и после хирургических вмешательств и определить их прогностическую значимость в развитии ранних воспалительных реакций после повторных операций.
5. Изучить особенности цитокинового статуса с оценкой про- и противовоспалительных цитокинов в СЖ и в сыворотке крови (CК) при хирургических вмешательствах на глазу и определить их прогностическую значимость в развитии воспалительных реакций после повторных операций.
6. Разработать клинико-иммунологические и биохимические критерии прогноза характера течения послеоперационного процесса при повторной внутриглазной хирургии.
7. Изучить эффективность ЦсГексал в лечении послеоперационных воспалительных реакций после повторных внутриглазных операций.
8. Изучить эффективность иммуномодуляторов Полиоксидония и ЦсГексал в профилактике послеоперационных воспалительных реакций при повторной внутриглазной хирургии.
9. Сформулировать основные направления патогенетически обоснованной системы профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений при повторной внутриглазной хирургии.
Научная новизна.
Впервые установлена высокая корреляционная взаимосвязь ранних послеоперационных воспалительных реакций с клиническими факторами риска при разных видах плановых повторных операций на одном глазу.
Проведен клинический мониторинг частоты и степени выраженности послеоперационных воспалительных реакций в разные временные интервалы после предыдущих операций на одном и парном глазах и определены оптимальные сроки проведения повторных операций.
Впервые установлена важная роль NО как маркера воспаления в патогенезе ранних послеоперационных воспалительных реакций, закономерности показателей NОх во ВПК при экспериментальной хирургической травме глаз и влияние специфических и неспецифических ингибиторов NO-синтаз на эти показатели.
Разработан и запатентован способ прогнозирования воспалительных осложнений после повторной внутриглазной хирургии на основе дооперационного определения в СЖ уровня NOx.
Выявлены нарушения местной и системной иммунорегуляции, характеризующиеся повышением в СЖ уровня провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF- и выраженным повышением или снижением уровня IL-2 в СК при повторных операциях на глазу.
Разработан и запатентован способ лечения ранних воспалительных реакций после повторных операций с применением низких доз селективного иммуносупрессивного препарата ЦсГексал в виде короткого курса.
Научно обосновано применение иммуномодулятора Полиоксидония и ЦсГексал в профилактике ранних послеоперационных воспалительных осложнений при повторных хирургических вмешательствах на глазу.
Сформулированы основные направления патогенетически обоснованной системы профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений при повторной внутриглазной хирургии.
Практическая значимость работы.
Определены клинические факторы риска ранних послеоперационных воспалительных реакций и оптимальные сроки проведения повторных хирургических вмешательств на одном глазу и операций на парном глазу, что будет способствовать снижению частоты послеоперационных воспалительных реакций и улучшению функциональных исходов лечения.
Разработаны клинико-иммунологические биохимические критерии прогноза послеоперационных воспалительных осложнений при повторных хирургических вмешательствах, которые позволят снизить риск их возникновения и своевременно проводить адекватное предоперационное и послеоперационное лечение.
Показана эффективность низких доз селективного иммуносупрессивного препарата ЦсГексал, применяемого в виде короткого курса в комплексном лечении послеоперационных воспалительных реакций, возникших после повторных операций на одном глазу и операций после проникающих ранений, что будет способствовать оптимизации лечения.
Применение иммуномодулятора Полиоксидония в предоперационном периоде в группах риска позволит снизить частоту послеоперационных воспалительных реакций и улучшить функциональные исходы повторных внутриглазных хирургических вмешательств.
Положения, выносимые на защиту
Повторные хирургические вмешательства на глазах, включающие повторные операции на одном глазу, операции на травмированных глазах и условно отнесенные к ним операции на парном глазу, составляют 1/3 среди всех внутриглазных операций с тенденцией к увеличению в 2 раза в последние годы. Установлена значительная частота ранних послеоперационных воспалительных осложнений при повторных операциях, в 4-5,5 раза превышающая их после первичных операций в зависимости от вида операции и определена их высокая корреляционная взаимосвязь с факторами риска. Разработаны оптимальные сроки проведения повторных операций на одном и на парном глазах, определяющие своевременную тактику дооперационной подготовки в группах риска.
Осуществлен подход к патогенезу ранних послеоперационных осложнений при повторной внутриглазной хирургии с иммунобиохимических позиций - нарушения синтеза NО на местном уровне как маркера воспаления и иммунных нарушений - системного вторичного иммунодефицита, повышения концентрации провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF- на местном уровне и отклонений IL-2 на системном уровне, способствующего формированию популяции Т-клеток иммунологической памяти в условиях повторного нарушения проницаемости ГОБ. Это положено в основу клинико-иммуно-биохимических критериев прогноза послеоперационных воспалительных реакций при повторных хирургических вмешательствах на глазу, обеспечивающих своевременное назначение иммунокорригирующей терапии в предоперационном периоде, выбор сроков, характера и объема повторного хирургического вмешательства.
Предложен научно обоснованный метод профилактики ранних послеоперационных воспалительных реакций при повторной внутриглазной хирургии с помощью иммуномодулятора Полиоксидония и ЦсГексал при выявлении в предоперационном периоде клинических признаков вторичной иммунной недостаточности (ВИН), позволяющий предупредить или снизить частоту воспалительных осложнений при повторных операциях.
Доказана эффективность и безопасность низких доз ЦсГексал, назначаемого в виде короткого курса в ранние сроки послеоперационных воспалительных осложнений, что обеспечивает быстрое уменьшение степени выраженности послеоперационных воспалительных осложнений, сокращение длительности реабилитационного периода и оптимизации функциональных исходов при повторных операциях на глазу.
Внедрение результатов исследования в практику.
Разработанный и запатентованный метод лечения послеоперационных воспалительных реакций и результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику глазного отделения Кировской клинической офтальмологической больницы, ФГУ «МНИИГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий», ФГУ Хабаровского филиала МНТК «Микрохирургия глаза», Дальневосточного государственного медицинского университета, Воронежской государственной медицинской академии им.Н.Н. Бурденко. Получено разрешение на применение разработанной медицинской технологии «Применение циклоспорина в комплексном лечении неинфекционных увеитов» (№ФС-2007/232 от 12 декабря 2007 г.). Материалы работы включены в программу ежегодных семинаров по травмам органа зрения, проводимых в ФГУ «МНИИГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» и курса усовершенствования врачей, проводимого кафедрой глазных болезней Кировской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения» (Челябинск, 2004), VIII съезде офтальмологов России (Москва, 2005), юбилейной научно-практической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2007), научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы» (Москва, 2007), научно-практической конференции «Иммунологические чтения» (Санкт-Петербург, 2007), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры офтальмологии УГМАДО (Челябинск, 2008), научно-практической конференции «Фармакотерапия заболеваний органа зрения» (Киров, 2009), II Всероссийской научной конференции «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» (Санкт-Петербург, 2009), на совместном заседании кафедр офтальмологии, патологической физиологии и госпитальной хирургии КГМА (Киров, ноябрь, 2009), на межотделенческой научно-практической конференции ФГУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» (Москва, февраль, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 9 в рецензируемых ВАК журналах, медицинская технология – 1. Получено 2 патента РФ на изобретения.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 325 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 71 таблицами, 51 рисунками. Список литературы содержит 402 источника, из них 261 отечественных и 141 иностранных.
