Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль фибринолитической системы в патогенезе тромбоза ретинальных вен 10
1.1. Роль изменений фибринолитической системы в развитии различных патологических состояний 13
1.2. Состояние общей и местной фибринолитической системы при офтальмопатологии 17
Глава 2 . Новые способы лечения тромбозов вен сетчатки 23
2.1. Фибринолитики в лечении тромбозов вен сетчатки 23
2.2. Препараты комбинированного действия в лечении тромбозов вен сетчатки 37
Собственные исследования
Глава 3. Материалы и методы исследования 47
Глава 4. Результаты собственных исследований и их обсуждение 52
4.1. Результаты офтальмологических исследований 52
4.2. Результаты лабораторных исследований 63
4.3. Клинические примеры 68
Заключение 98
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы 104
- Роль изменений фибринолитической системы в развитии различных патологических состояний
- Состояние общей и местной фибринолитической системы при офтальмопатологии
- Фибринолитики в лечении тромбозов вен сетчатки
- Результаты офтальмологических исследований
Введение к работе
Актуальность темы.
Острое нарушение кровообращения в сосудах сетчатки - одна из тяжелых форм патологии органа зрения, которая приводит к быстрой и часто необратимой потере зрительных функций и является одной из основных причин слепоты (Кацнельсон Л. А. с соавт., 1999).
Распространенность заболеваний сосудов составляет 41,6-54,9% от общего количества заболеваний сетчатки и зрительного нерва (Старков Г. Л., 1987; Танковский В. Э., 1997). Тромбоз ретинальных вен занимает около 60% среди острой сосудистой патологии органа зрения и стоит на втором месте после диабетической ретинопатии по тяжести поражения сетчатки и прогнозу.
Окклюзии вен сетчатки приводят не только к снижению остроты зрения, но и развитию таких осложнений как неоваскулярная глаукома, рецидивирующие геморрагии, а результатом этого является инвалидизация пациентов, приводящая к потере профессиональной пригодности. В последние годы отмечается рост тромботических поражений, особенно среди молодой, работоспособной части населения (Танковский В. Э. с соавт., 1997; Танковский В. Э., 2000; Астахов Ю. С. с соавт. 2004).
Кроме этого, по данным В. Э. Танковского (2000), из 76% больных с тромбозом вен сетчатки в 18,5% случаев в течение 7 лет обнаруживается поражение сосудов сетчатки парного глаза. Автор отмечает, что у 16% поражение второго глаза наступает в течение 2 лет, у 64% - от 2 до 5 лет, у 20% - через 5 лет и более.
Тромбоз вен сетчатки в ряде случаев является предвестником серьезных сосудистых нарушений в других органах.
Острые внеглазные сосудистые поражения у пациентов, которые перенесли тромбоз вен сетчатки на фоне артериальной гипертонии и атеросклероза выявляются в 24,7% случаев (Танковский В. Э., 1997, 2000;
4 Кацнельсон Л. А. с соавт., 1996). Выявлено, что у 65,2% лиц острые внеглазные сосудистые заболевания развиваются в первые три года после венозной окклюзии. У больных с тромбозами вен сетчатки в 73,9% встречаются острые цереброваскулярные нарушения, в 26,1% миокардиальные (Танковский В. Э., 2000).
В настоящее время, лечение больных с тромбозом ретинальных вен остается до конца нерешенной проблемой офтальмологии и поиск новых, более эффективных методов лечения тромбозов вен сетчатки, является актуальной задачей для офтальмологов.
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что наибольшее значение в патогенезе нарушений кровообращения в ретинальных венах имеют нарушение системы фибринолиза, реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция.
Известно, что фибринолиз осуществляется активным плазмином при его превращении из плазминогена под влиянием активаторов. Активность фибринолитической системы регулируется в значительной мере за счет строгого равновесия между активаторами плазминогена, основным из которых является тканевой активатор (ТАЛ), и их ингибиторами, в первую очередь ингибитором тканевого активатора плазминогена I типа (PAI-I), который является ключевым компонентом всей системы фибринолиза (Петрищев Н. Н. с соавт., 2003).
В связи с этим в условиях возникновения тромбоза наиболее актуальным методом лечения является фибринолитическая терапия, которая ставит своей целью растворение (лизис) образовавшегося тромба, являющегося основным препятствием гемоциркуляции, и восстановление кровотока по сосудам в области повреждения.
Несмотря на большое количество исследований и активные высокотехнологичные разработки в области изучения фибринолитиков (тромболитиков), лишь четыре активатора плазминогена разрешены для клинического использования или находятся в стадии клинических испытаний
5 - стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (Максименко А. В., 1999, 2000).
Важный вопрос медикаментозного тромболизиса - это способ введения препарата. Внутривенное капельное введение сопряжено с применением относительно больших доз тромболитиков и, как результат, с развитием геморрагических осложнений (Танашян М. М., 2004). Актуальным является введение в клиническую практику методик, позволяющих обеспечить селективное введение препарата непосредственно к месту закупорки ретинального сосуда, и тем самым увеличить процент успешной реканализации и уменьшить риск развития системных осложнений.
В зарубежной литературе имеются немногочисленные публикации о введении тромболитиков через микрокатетер непосредственно в место окклюзии ретинальной вены (Vallee J. N. et al., 2000; Paques M. et al., 2000). К сожалению, данный метод пока не нашел широкого использования в нашей стране.
На сегодняшний день одним из доступных и эффективных способов введения тромболитика при окклюзии вен сетчатки является введение в стекловидное тело. Этот способ применяется в офтальмологии при наличии интравитреальных кровоизлияний и фибриновых экссудатов различной этиологии и достаточно изучен на примере рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (рТАП), однако данных о таком применении этого тромболитика у больных с тромбозом ретинальных вен в отечественной литературе практически нет.
При оценке эффективности фибринолитической терапии необходимо учитывать то обстоятельство, что медикаментозный тромболизис не устраняет всех имеющихся причин тромбообразования, именно поэтому возможен ретромбоз и реокклюзия. Для предупреждения этих состояний обоснованным является сочетание с тромболитической терапией патогенетической антитромботической гемоангиокоррекции (Танашян М. М., 2004).
В этом направлении перспективным, на наш взгляд, является путь сочетанного применения тромболитика, в частности рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, и препарата комплексного антитромботического действия. Одним из таких препаратов может быть Вессел дуэ ф (сулодексид), относящийся к группе гепариноидов.
Гепариноиды благодаря их двухкомпонентному составу, содержащему высокоподвижную фракцию гепарина и дерматана сульфата обладают комплексным антикоагулянтным действием. Двойной механизм антитромботического действия препарата Вессел дуэ ф (сулодексид) заключается в замедлении образования тромбина путем воздействия на фактор Ха и другие сериновые протеазы при участии антитромбина III (фракция гепарина), а также в нейтрализации активности этих протеаз и инактивировании уже связанного тромбина при участии кофактора гепарина II (фракция дерматансульфата) (Капитонова О. А., 1996).
Вессел дуэ ф (сулодексид) широко применяется в лечении неврологических больных с недостаточностью мозгового кровообращения, при лечении тромбозов периферических сосудов у больных сахарным диабетом, в акушерской практике, в кардиологии. В офтальмологии данные о его применении немногочисленны. Имеется положительный опыт применения Вессел дуэ ф (сулодексид) у больных сахарным диабетом с изменениями на глазном дне (Шахмалиева А. М., 2001). В литературе нами найдено только две работы, в которых Вессел дуэ ф (сулодексид) применялся у больных с тромбозом ретинальных вен (Rubby F. et al., 1993; Corbi С. et al., 1999).
С учетом изложенного перед нами была поставлена следующая цель исследования: изучить эффективность совместного применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена - рТАП и Вессел дуэ ф (сулодексид) при лечении больных с окклюзией центральной вены сетчатки (ЦВС). Соответственно цели исследования сформулированы основные задачи:
Оценить эффективность применяемого лечения рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (интравитреально однократно в дозе 50 мкг) и Вессел дуэ ф (сулодексид) по схеме у больных с ишемическим и неишемическим типами тромбоза ЦВС с давностью заболевания до 14 дней.
Изучить состояние важнейших показателей плазмокоагуляционного звена системы гемостаза и фибринолитической системы на фоне проводимой терапии.
Сравнить эффективность сочетанного применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и Вессел дуэ ф (сулодексид) в лечении тромбозов вен сетчатки с применением Вессел дуэ ф (сулодексид) как монотерапии.
Научная новизна работы.
В лечении больных с тромбозами центральной вены сетчатки применен новый патогенетически обоснованный способ терапии, сочетающий действие тромболитика - рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и препарата комплексного антитромботического действия — Вессел дуэ ф (сулодексид).
Применялось местное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена - тромболитик вводился интравитреально.
Такое сочетание этих препаратов позволяет применять минимальную дозу тромболитика однократно, так как при использовании Вессел дуэ ф (сулодексид) уменьшается количество ингибитора ТАП и увеличивается выработка эндогенного ТАП.
Установлено, что использование рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и Вессел дуэ ф (сулодексид) при окклюзии вен сетчатки способствует быстрому рассасыванию кровоизлияний и в большинстве случаев восстановлению проходимости сосудистого русла.
8 Предложенное применение этих препаратов позволяет снизить риск возникновения осложнений как тромболитической терапии, так и самого заболевания - тромбоза вен сетчатки.
Практическое значение работы. Разработан и внедрен в практику новый способ патогенетической терапии тромбоза центральной вены сетчатки, что позволило улучшить результаты лечения.
Установлена эффективность схемы сочетанного применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и Вессел дуэ ф (сулодексид) при лечении тромбозов центральной вены сетчатки, которая позволяет сократить сроки лечения и свести к минимуму возможные осложнения.
Внедрение результатов работы в практику. Применяемая схема лечения тромбозов вен сетчатки рекомбинантным тканевым активатором плазминогена и Вессел дуэ ф (сулодексид) внедрена в работу Санкт-Петербургского городского офтальмологического центра городской многопрофильной больницы № 2 и клиники глазных болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и
обсуждены на:
II Всероссийской школе офтальмолога - выступление с докладом
« Новый способ лечения тромбозов ЦВС и ее ветвей »,
Москва, 14 марта 2003 г.;
Конференции «О новых тенденциях в лечении сосудистых заболеваний сетчатки» - выступление с докладом «Современные способы лечения тромбозов вен сетчатки», Санкт-Петербург, 3 декабря 2003 г.;
III Всероссийской конференции «Человек и лекарство» - выступление с докладом «Новые способы лечения тромбозов вен сетчатки», Москва, 19 апреля 2004 г.;
XI офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» - выступление с докладом «Современные способы лечения тромбозов вен сетчатки», Санкт-Петербург, 3 июня 2005 г.;
XII офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» - выступление на семинаре «Современные методы лечения тромбозов вен сетчатки», Санкт-Петербург, 30 мая 2006 г.
Публикации результатов работы. По теме диссертации опубликовано 8
работ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Сочетанное применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и препарата Вессел дуэ ф (сулодексид) позволяет быстро улучшить зрительные функции при окклюзии ретинальных вен, улучшить венозный отток.
Сочетанное использование этих препаратов позволяет применять тромболитик интравитреально однократно, так как Вессел дуэ ф (сулодексид) способствует увеличению выработки эндогенного ТАП и уменьшению его ингибитора PAI-I и тем самым позволяет снизить риск развития возможных осложнений фибринолитической терапии.
Включение в курс лечения больных с тромбозом вен сетчатки рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и препарата Вессел дуэ ф (сулодексид) позволяет сократить сроки лечения.
Роль изменений фибринолитической системы в развитии различных патологических состояний
Многие заболевания сопровождаются изменениями в системе гемостаза и фибринолитической системе и нарушением кровотока в сосудах сетчатки (системная артериальная гипертензия, сахарный диабет и др.). В настоящее время установлено, что эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и, наконец, сосудистый тонус (Шестакова М. В., 2001; Haefliger I. О. et al., 1994). Сформировалось представление о дисфункции эндотелия, под которой понимают дисбаланс между факторами, обеспечивающими все эти процессы (Drexler Н., 1997). Снижение фибринолитической активности в большинстве случаев связано с нарушением образования активаторов и ингибиторов плазминогена при дисфункции эндотелия, а также может быть связано с наследственным дефицитом фХИ, врожденной дисфибриногенемией, конкурентном ингибированием плазминогена в процессе его связывания с тканевым активатором плазминогена (конкурентом является липопротеин (а)- ЛПНП, содержащий аполипопротеин (а)) и др. (Петрищев Н. Н. с соавт., 2003).
В литературе все чаще публикуются материалы, связывающие патогенез атеросклероза и артериальной гипертензии с изменениями фибринолитической активности крови при дисфункции эндотелия.Б. А. Сидоренко и Д. А. Затейщиков (1998) опубликовали результаты проведенного исследования, в котором изучали и сопоставляли параметры эндотелийзависимого гемостаза и сосудодвигательных функций эндотелия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертонией. Определение большинства факторов гемостаза проводилось ими с помощью стандартного клинического теста с венозной окклюзией (Затейщиков Д. А. с соавт., 1992). Во время венозной окклюзии происходит выраженная активация эндотелия вен руки, что выражается в выделении тканевого активатора плазминогена и его ингибитора, а также активация свертывания крови. Фибринолитическая активность крови определялась методом эуглобулинового лизиса по Ковальскому. По различию в ответе плечевой артерии на реактивную гиперемию и нитроглицерин вычисляли степень дисфункции эндотелия. Авторами в ходе исследования была выделена группа с сохраненной сосудодвигательной функцией и группа с измененной функцией. У больных с сохраненной эндотелиальной регуляцией сосудистого тонуса, при исходно одинаковых показателях, после венозной окклюзии была достоверно более высокая фибринолитическая активность крови, чем в группе с дисфункцией эндотелия (64,7 ± 2,17 и 41,0 ± 8,00 соответственно; р = 0,0311); степень увеличения фибринолитической активности крови на венозную окклюзию также была выше в группе без дисфункции эндотелия (28,2 ± 2,98 и 9,5 ± 2,50 соответственно; р = 0,0406). Изменение ингибитора активатора плазминогена при венозной окклюзии совпадало с изменением протеина С и было большим у пациентов с его потреблением, чем без такового (-1,5 ± 0,26 и -0,6 ± 0,15; р = 0,0063).
Этими же учеными была продемонстрирована связь изменений уровня тканевого активатора плазминогена с плохим прогнозом ИБС. В течение трех лет они наблюдали за 134 больными ИБС и оценивали значимость показателей гемостаза в отношении прогноза больных. На первое место по предсказующеи ценности вышел тканевой активатор плазминогена, а на втором оказался фибриноген. Точность прогноза составила 71,83%. При этом более высокий уровень маркера эндотелиальной активности, тканевого активатора плазминогена соответствовал худшему прогнозу (Сидоренко Б.А., с соавт., 1999). Кроме этого, некоторые ученые отмечают, что повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI - I) также ассоциируется с более тяжелым течением ишемической болезни сердца (Чудакова Д. А. с соавт., 2004; Mikkelsson J. et al., 2000). Это доказано ими в работе по изучению полиморфного маркера 4G(-675)5G гена ингибитора активатора плазминогена I типа и системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца и оценке возможной связи аллелей этого гена с основными параметрами эндотелиального и плазменного гемостаза. Механизм такого повышения до настоящего времени не ясен. Одна из возможных гипотез авторов, объясняющих это состояние — его генетическая предрасположенность. Ученые пришли к выводу, что аллель 4G гена PAI -1 в генотипе больных ИБС ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией (Чудакова Д. А. с соавт., 2004).
V. Lahera (2001) в условиях экспериментального атеросклероза у крыс при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II выявил повышение фибринолитической активности крови за счет снижения уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа и повышение уровня тканевого активатора плазминогена. В ряде работ продемонстрирована роль нарушений в системе фибринолиза при дисфункции эндотелия в развитии почечной недостаточности. В исследовании А. П. Реброва с соавт. (2001) при формировании и усугублении почечной недостаточности установлено развитие эндотелиальной дисфункции, выражающейся не только в нарушении вазорегулирующей функции, но и в изменениях фибринолитической и антикоагуляционной активности стенки сосудов. В нейрохирургической практике в последние годы проводятся исследования свертывающей и фибринолитической активности ликвора и плазмы с целью определения их значимости в патогенезе различных патологических состояний. Так после разрыва аневризмы у больных с вазоспазмом выявлено повышение концентрации РАІ - I (Ikeda К. et al., 1997). По мнению ученых, это обусловлено нарушением сосудистой проницаемости, активацией секреции его клетками эндотелия, тромбоцитами, фибробластами и приводит к замедлению растворения сгустков крови в базальных цистернах и прогрессированию вазоспазма Высокий уровень PAI -1 в ликворе может быть важным маркером развития и прогрессирования вазоспазма.
В результате исследований последних лет было показано, что системная активация PAI -1 в плазме после баллонной ангиопластики стенозированных магистральных церебральных артерий или исходно высокий его уровень являются благоприятным прогностическим фактором в предотвращении рестенозов (Chris G. et al., 1999). Напротив, обнаружение в плазме снижения комплекса тромбин-антитромбин III после инфузии ТАП с последующим повышением его концентрации выше исходного уровня может быть прогностическим фактором риска ретромбозов после успешной реканализации.
Во многих современных исследованиях подчеркивается значимая роль изменений системы гемостаза в патогенезе диабетических ангиопатий. При сахарном диабете выраженные гемореологические дефекты отмечаются уже на ранних стадиях заболевания. Поражения сосудистой системы характеризуются повышением вязкости крови и плазмы, агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов, а также фибринолитической активности плазмы (Смиренная Е. В. с соавт., 1996; i) Сд Вреговский В. Б. с соавт., 2000; Экгардт В. Ф., 2001).
Доказано, что у больных сахарным диабетом, особенно при повреждении эндотелиальных клеток, микро - и макрососудистых нарушениях, высокая концентрация компонентов VIII фактора ведет к гипергликемии, увеличению скорости образования тромбина и к росту окклюзирующих поражений сосудов (Аметов А. С. с соавт., 1994; Шестакова М. В., 1999; Мравян С. Р. с соавт., 2001). Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что нарушение системы фибринолиза при дисфункции эндотелия является важным звеном в развитии многих заболеваний. Далее рассмотрим значение этих изменений в патогенезе некоторых заболеваний в офтальмологии, в том числе и в патогенезе тромбоза ретинальных вен.
Состояние общей и местной фибринолитической системы при офтальмопатологии
Исследования фибринолитической активности тканей глаза показали, что в них содержатся активаторы и ингибиторы фибринолиза. С помощью иммуносорбентного метода ТАЛ был обнаружен в различных структурах глаза: в эпителии и эндотелии роговицы, трабекулярном аппарате, хрусталике, периферическом витреуме, увеальном тракте, внутренних слоях сетчатки и в эндотелии всех сосудов (Tripathi В. J. et al., 1987).
Иммуноферментные и цитохимические методы анализа позволили не только установить факт наличия, но и определить концентрацию компонентов системы фибринолиза в структурах глаза. В камерной влаге ТАП впервые был выделен в 1988 г. R. С. Tripathi et al. Авторы забирали внутриглазную жидкость для исследования при экстракции катаракты. Уровень ТАП составлял от 0,6 до 1,1 ng/ml (в среднем 0,8 ±0,17 ng/ml). Исследователи отметили, что соотношение содержания ТАП и белка камерной влаги в 30 раз больше, чем в плазме крови (15 ng/ml ТАП: 70 ng/ml белка в плазме, 0,8 ng/ml ТАП: 0,12 ng/ml белка во влаге передней камеры).
Позднее работы по изучению компонентов фибринолитической системы глаза были продолжены. G. W. Steinkamp et al. (1993) изучали роль ТАП и PAI - І в физиологии переднего сегмента глаза человека. С помощью иммуносорбентного метода они исследовали 54 пациента в возрасте 32 — 87 лет с катарактой и глаукомой. Внутриглазная жидкость забиралась через парацентез роговицы в объеме 50 - 200 мкл. Концентрация ТАП отмечалась от 0,2 до 1,9 ng/ml (в среднем 0,8 ng/ml), PAI - I 0,2 — 1,7 ng/ml (в среднем 0,9 ng/ml). Авторы отмечают, что в норме концентрация ТАП и PAI - І в среднем у мужчин несколько выше, чем у женщин.
Концентрацию естественного ингибитора тканевого активатора плазминогена в камерной влаге на уровне 2,54 ng/ml определили G. Wang et al. (1994). Количество этого ингибитора было значительно меньше, чем в плазме крови. Учеными установлено, что в норме в камерной влаге только 10% ТАП находится в свободном состоянии, остальные 90% - в виде комплексов ТАП- PAI -1. Польские исследователи J. Giedroje et al. (1996) определяли уровень ТАП и активность PAI - I иммуносорбентным методом во внутриглазной жидкости 64 пациентов с сенильной катарактой в возрасте от 59 до 82 лет. Ими установлена концентрация ТАП 0,65 - 1,75 ng/ml, активность PAI - I составила 3,24 - 5,1 AU/ml.
Другие авторы М. Kotschy et al. (1996) изучали активность одновременно ТАП и PAI - I во внутриглазной жидкости и в плазме крови у 24 пациентов с катарактой. В 90% случаев концентрация ТАП в внутриглазной жидкости составляла 1,5-2,7 ng/ml при этом, почти у всех пациентов не определялась активность PAI -1, что по мнению авторов, может быть связано с небольшим числом исследований.
Рядом ученых проводились работы по определению концентрации компонентов системы фибринолиза в слезной жидкости.
К. Hayashi, К. Sueishi (1988) иммуногистохимическим методом определяли активность ТАП в слезе человека. Активность ТАП в слезе составила 5,2 ± 1,3 IU/ml. По данным ученых, наибольшую роль в секреции ТАП в слезу играют клетки эпителия роговицы и клетки эндотелия сосудов конъюнктивы.
A. Berta et al. (1990) спектрофотометрическим методом установили активность ТАП в нормальной слезе человека на уровне 0,06 ± 0,04 IU/ml. По данным этих ученых, при заболеваниях роговицы и конъюнктивы (инфекции, ожоги, язва роговицы, острый кератоконус, меланома, конъюнктивальный пемфигоид и др.) активность ТАП в слезе возрастает до 0,11 - 2,05 IU/ml. J. Tozser, A. Berta (1991) исследовали наличие ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI - І) в слезе пациентов с различными заболеваниями роговицы и конъюнктивы. В нормальных условиях ингибитор ТАП находится в слезе только в виде комплексов с ТАЛ. При патологии синтез его клетками эпителия роговицы и эндотелием сосудов конъюнктивы возрастает. Таким образом, авторы пришли к выводу, что PAI - I обнаруживается в слезе только при наличии дефекта эндотелия сосудов.
ТАП в аваскулярных структурах глаза - роговице, хрусталике, в стекловидном теле млекопитающих изучали в своей работе J. D. Geanon et al. (1987). Иммуносорбентным методом в хрусталике глаза концентрация ТАЛ определялась ими на уровне 9,49 ± 1,5 ng/ml, в роговичном эпителии 1,43 ± 0,29 ng/ml, в стекловидном теле 5,7 ± 0,61 ng/ml. По заключению авторов, ТАП стимулирует миграцию лейкоцитов, активность проколлагеназы, участвует в регуляции ангиогенеза. Высказывается предположение о необходимости участия ТАП в регуляции гидродинамики глаза и регулировании оттока влаги через трабекулярный аппарат (Lantz Е., Andersson А., 1982).
При различных патологических состояниях происходят изменения фибринолитической системы глаза. A. Berta et al. (1991) в эксперименте изучали активность ТАП в ответ на химическое и механическое повреждение роговицы. Ученые установили, что максимальная активность ТАЛ отмечается через 5 часов после механического и через 24 часа после химического повреждений. Нормализация активности фермента происходит одновременно с процессом эпителизации в роговице в течение 1-3 дней и не зависит от характера травмы.
Роль тканевого активатора плазминогена в патогенезе дефекта эпителия роговицы исследовали К. Hayashi et al. (1991). Установлено, что ТАП синтезируется в эпителии и эндотелии роговицы, цилиарном теле. При наличии механического повреждения роговицы с появлением фибрина в зоне дефекта, увеличивается активность ТАП. По мнению авторов, это происходит за счет дополнительного его поступления в кровь из эндотелия лимбальных сосудов. Кроме этого, при образовании фибрина клетки роговицы и трабекулярной сети стимулируются и начинают синтезировать тканевой активатор плазминогена, количество PAI - I при этом остается прежним. Таким образом, увеличивается количество свободного фермента (Park J. К. et al., 1986; Shuman M. A. et al., 1986). Авторы сделали этот вывод после проведенной серии экспериментальных исследований. Выделенные из глазного яблока клетки трабекулярного аппарата обрабатывались цельной кровью или плазмой, то же выполнялось и в условиях in vivo. Было отмечено, что в обоих случаях выделение ТАП увеличивалось в 4 - 5 раз.
У больных с первичной отслойкой сетчатки в субретинальной жидкости обнаружено большое количество ТАЛ, который поступает туда, по-видимому, из клеток пигментного эпителия (Siren V. et al., 1994). У больных инсулинозависимым сахарным диабетом с патологией глазного дна уровень тканевого активатора плазминогена достоверно снижен в периферических отделах сетчатки, а при далекозашедших формах и в сосудистой оболочке (LuttyY.A. etal., 1991).
В 1986 - 87 годах появились работы, в которых при острых нарушениях кровообращения в сосудах сетчатки было установлено снижение фибринолитической активности слезной жидкости (Кацнельсон Л. А. с соавт., 1986; Никольская В. В., 1987). Локальную фибринолитическую активность слезной жидкости определяли на стандартных фибриновых пластинках модифицированным методом Аструпа и Мюллертца (Кацнельсон Л. А. с соавт., 1987).
Фибринолитики в лечении тромбозов вен сетчатки
В настоящее время продолжается разработка методов консервативного лечения внутриглазных кровоизлияний. Известно, что стекловидное тело практически не обладает фибринолитической активностью и рассасывание крови протекает медленно (Forrester J. V. et al., 1974), поэтому патогенетически обоснованным в лечении кровоизлияний является применение ферментов. С этой целью в офтальмологии использовались различные протео - и фибринолитические ферменты: коллализин, урокиназа, стрептокиназа (Чазов Е. Н. с соавт., 1982; Даниличев В. Ф., 1984). Однако нативные ферменты имеют целый ряд существенных недостатков. Так, при местном введении не достигается оптимальная концентрация фермента, необходимая для лизиса крови, увеличение разовой вводимой дозы препарата приводит к рецидивам геморрагии, токсическому воздействию на оболочки глаза. Ферменты нестабильны, быстро выводятся из организма, инактивируются ингибиторами. Многократное их применение ведет к возникновению аллергических реакций (Даниличев В. Ф., 1996; Schumacher М. et al., 1991; Mach R. et al., 1992). В связи с этим идет поиск новых ферментов и проферментов, в частности, тромболитиков. Тромболитические препараты представляют собой активаторы плазминогена, способствующие переходу плазминогена в плазмин, -активную протеазу, способную расщеплять фибрин до продуктов его деградации, выводящихся из организма органами ретикулоэндотелиальной системы (Панченко В. М., 1993).
Разрешены для клинического использования или находятся в стадии клинических испытаний четыре активатора плазминогена - это стрептокиназа, урокиназа или двухцепочечный урокиназный тип активатора плазминогена, проурокиназа или рекомбинантный одноцепочечный урокиназный тип активатора плазминогена, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (ретеплаза) (Максименко А. В., 1999; Максименко А. В. с соавт., 2000).
В современной офтальмологической практике спектр применения тромболитической терапии достаточно широк: гифема, кровоизлияния в стекловидное тело и сетчатку, субретинальное кровоизлияние, фибринозный экссудат в передней камере и стекловидном теле (при увейте), послеоперационная офтальмогипертензия, обусловленная блокадой фистулизирующего отверстия сгустком фибрина.
Тромболитические агенты первого поколения - стрептокиназа и стрептодеказа - обладают лишь средней эффективностью, и их применение сопровождается распространенным нарушением системы свертывания, т. к. они не обладают специфичностью по отношению к фибрину (разрушают также фибриноген).
Стрептокиназа и стрептодеказа являются чужеродными для организма человека белками. Это приводит к появлению местных, а в ряде случаев и общих аллергических реакций. Препараты эти нельзя вводить лицам, имеющим хронические воспалительные заболевания, вызванные В-гемолитическим стрептококком, так как в данном случае пациенты уже сенсибилизированы (Самсонов Г. В., 1982; Кацнельсон Л. А. с соавт., 1983). В меньшей мере этими недостатками обладает препарат целиаза, представляющий собой очищенную и высокоактивную стрептокиназу. Местное использование целиазы для лечения внутриглазных кровоизлияний и окклюзии ретинальных вен изучал в своей работе В. Г. Измайлов (1997). В эксперименте, на основании клинических, гистологических и электрофизиологических исследований, автор установил безопасную для тканей глаза дозу целиазы для введения под конъюнктиву и ретробульбарно в 25 - 50 тыс ЕД, а для интравитреального введения в 2,5 тыс ЕД. В клинической части исследования у 56 больных с тромбозом вен сетчатки применялась следующая схема лечения: ретробульбарно вводилось 0,5 мл дексаметазона, через 1 час после этого тем же способом вводилась целиаза в дозе 25-50 тыс ЕД в 0,5 мл физиологического раствора вместе с 0,5 мл дексаметазона. В последующие дни до повторного введения целиазы 1 раз в сутки (количество введений составило 4-5) производилась инъекция смеси 0,5 мл дексаметазона и 500 - 750 ЕД гепарина. Автор отмечает положительный эффект данной терапии при окклюзии вен сетчатки, однако указывает на наличие осложнений в виде хемоза, гиперемии конъюнктивы, отеке век у 12,5%) пациентов. Причем в 5,4% случаев такая реакция возникла после первой инъекции и в 7,1% случаев после второй, что явилось основанием для прекращения использования целиазы.
Активатор плазминогена урокиназного типа — урокиназа, является аллогенным активатором и, в отличие от стрептокиназы, не обладает выраженными антигенными свойствами. Урокиназа обладает минимальным протеолитическим действием, но значительно уступает тканевому активатору плазминогена по фибринолитической активности (Амелин А. В. с соавт., 2000). Применение же урокиназы в больших дозировках вызывает дегенеративные изменения тканей глазного яблока (Chapman — Smith J. S. et al., 1977). Поэтому в нашей стране в последние годы применение стрептокиназы, стрептодеказы, целиазы и урокиназы в офтальмологии существенно сократилось.
В зарубежной литературе имеются данные о применении урокиназы у больных с тромбозами вен сетчатки. Так в своем исследовании французские ученые J. N. Vallee et al. (2000) сообщают о применении урокиназы у 13 пациентов с неишемическим тромбозом центральной вены сетчатки. Новым представляется способ введения препарата. Урокиназа (300,000 Ш) вводилась с помощью микрокатетера, проведенного через внутреннюю сонную артерию в глазничную артерию. Перфузия урокиназы осуществлялась в течение 40 минут. У всех пациентов после проведенной терапии отмечалось повышение остроты зрения в сроки от одних суток до одного месяца, причем, у 5 пациентов острота зрения повысилась непосредственно сразу после применения урокиназы. Авторы отмечают отсутствие каких-либо технических осложнений данного метода лечения. В работе указывается на наличие одного пациента, которому через 1 месяц было проведено повторное лечение в связи с возникшем у него ретромбозом.
Результаты офтальмологических исследований
Достоверной разницы между средними показателями остроты зрения в группах наблюдения до начала лечения выявлено не было (р 0,05 для t-критерия Стьюдента для независимых выборок). Исходная острота зрения у пациентов I группы в среднем составила 0,05 ± 0,006 (здесь и далее М ± т) при ишемическом и 0,19 ± 0,02 при неишемическом типе окклюзии. Во II группе эти цифры составляли 0,04 ± 0,006 и 0,18 ± 0,02 соответственно. Это позволило считать группы однородными. К концу курса терапии в обеих группах отмечалось увеличение остроты зрения (р 0,05 для t-критерия Стьюдента для зависимых выборок). У пациентов II группы средние показатели остроты зрения после лечения в течение периода наблюдения достоверно превышали показатели I группы (табл. 2). Таблица 2 Динамика средней остроты зрения и ее различия в группах в зависимости от срока наблюдения (М ± т) Тип окклюзии Группы Сроки лечения До 10 дней 1 месяц 6 месяцев - значение р для t-критерия Стыодента для независимых выборок - значение р для критерия U Манна-Уитни Разница между исходными и полученными после лечения данными в обеих группах являлась статистически достоверной (р 0,05). Ни в одном случае не наблюдалось ухудшения или отсутствия положительной динамики функций глаза. У I группы пациентов острота зрения повышалась медленно, равномерно в течение всего периода наблюдения. В среднем, за 6 месяцев острота зрения пациентов с ишемическим тромбозом ЦВС возросла до 0,18 ± 0,02, а при неишемическом тромбозе до 0,47 ± 0,03. Центральное зрение пациентов II группы улучшалось непосредственно на следующий день после интравитреального введения рТАП в среднем на 0,08 ± 0,01 при ишемическом типе тромбоза и на 0,19 ± 0,02 при неишемическом типе тромбоза ЦВС, а к концу периода наблюдения средние показатели остроты зрения составляли 0,31 ± 0,03 и 0,63 ± 0,03 соответственно.
У пациентов с ишемическим и неишемическим типами окклюзии, в лечении которых применялось интравитреальное введение рТАП с курсом вессел дуэ ф (сулодексид), острота зрения после начала терапии достоверно ( p 0,05) превышала показатели группы, в которой вессел дуэ ф (сулодексид) применялся в качестве монотерапии. Данные о динамике остроты зрения в зависимости от типа окклюзии представлены на графиках (рис. 1, 2). 0,35 0, 0,20I 0,15S 0,10 о 0,050,00 J ——группа I - — группа N - Юдн 1 месяц сроки лечения бмесяцев Рис. 1. Динамика остроты зрения у пациентов с ишемическим типом окклюзии 0,700,60 —Ф— групп—группа IIяцее / ------ " Юдн 1 месяц сроки лечения бмес Рис. 2. Динамика остроты зрения у пациентов с неишемическим типом окклюзии Результаты нашего исследования показали, что время начала лечения статистически достоверно влияет на динамику остроты зрения. Нами проводилось множественное сравнение средних значений остроты зрения в разных группах в зависимости от сроков начала лечения (однофакторная ANOVA, метод Шефе). Предварительно проверялась однородность дисперсий.
Статистически достоверные различия в остроте зрения в зависимости от сроков начала лечения выявлялись через месяц после лечения (р 0,05). Анализ полученных данных показал, что наиболее высокие показатели остроты зрения в I и II группах отмечались у пациентов с неполным тромбозом (неишемический тип) при условии начала лечения в первые 3 дня от начала болезни (р = 0,002 для t-критерия Стьюдента для независимых выборок). У этой категории пациентов повышение остроты зрения отмечалось в более ранние сроки по сравнению с пациентами, лечение которых было начато позднее. Острота зрения была выше также у пациентов, в лечении которых применялись вессел дуэ ф (сулодексид) и интравитреальное введение рТАП (р = 0,005 для t-критерия Стьюдента для независимых выборок), что связано с повышением не только общей, но и местной фибринолитической активности. Полученные результаты не противоречат данным литературы и подчеркивают эффективность тромболитическои терапии при "свежем" тромбозе. Изменения остроты зрения в зависимости от давности заболевания отражены на диаграммах (рис. 3,4). 0,250,20,15 острота зрения 010,05 - В исходная острота зрения давность заболевания до 3 днейа давность заболевания 4-7 дней давность заболевания 8-14 дней I II группы Рис. 3. Динамика остроты зрения пациентов с ишемическим типом окклюзии различной давности через месяц после начала лечения ? исходная острота зрения ? давность заболевания до з дней ? давность заболевания 4-7 дней ? давность заболевания 8-14 дней Рис. 4. Динамика остроты зрения пациентов с неишемическим типом окклюзии различной давности через месяц после начала лечения Периметрия (в том числе компьютерная) позволила проследить восстановление зрительных функций в динамике на фоне проводимой терапии. С помощью компьютерной периметрии удалось получить не только качественную, но и количественную характеристику световой чувствительности в каждой точке исследования в децибелах (дБ).
В I группе площадь центральной скотомы к концу лечения уменьшалась в 56% (28) случаев (36% (18) - неишемический, 20% (10) - ишемический тип окклюзии). Через 6 месяцев абсолютные скотомы в 15%о (8) случаев становились относительными, относительные - в 9% (5) исчезали совсем.
Во II группе уже через 10 дней отмечалось уменьшение размеров и плотности скотом в 85% (44) случаев (49% (25) - неишемический, 36% (19) -ишемический тип окклюзии). Через 6 месяцев у 15% (8) больных скотомы исчезали. Лучший эффект наблюдался у пациентов, лечение которых было начато не позднее 7 суток от начала заболевания.
Фовеолярная светочувствительность сетчатки у пациентов с неишемическим типом окклюзии до начала лечения существенно не отличалась у пациентов обеих групп и составляла в среднем 25,43 ± 0,28 дБ (р = 0,76 для t-критерия Стьюдента для независимых выборок). Через 6 месяцев наблюдения у пациентов I группы этот показатель увеличился в среднем до 28,74 ± 0,29 дБ (р 0,001 для t-критерия Стьюдента для зависимых выборок), во II группе до 33,17 ± 0,39 дБ (р 0,001 для t-критерия Стьюдента для зависимых выборок). К концу периода наблюдения различия исследуемого показателя у пациентов I и II групп с неишемическим типом окклюзии были статистически достоверными (р 0,001 для t-критерия Стьюдента для независимых выборок).
У пациентов обеих групп с ишемическим типом окклюзии оценка фовеолярной чувствительности сетчатки на компьютерном периметре становилась возможной лишь через месяц после начала лечения, когда острота зрения становилась достаточной для фиксации центральной метки прибора и различия предъявляемых стимулов. Светочувствительность сетчатки в области центральной ямки у этих пациентов составляла в среднем 13,69 ± 0,40 дБ и в группах достоверно не отличалась (р = 0,89 для t-критерия Стьюдента для независимых выборок). К концу периода наблюдения у пациентов I группы фовеолярная чувствительность достоверно повысилась до 23,13 ± 0,34 дБ (р 0,001 для критерия Т- Вилкоксона), во II группе до 27,48 ± 0,54 дБ (р 0,001 для критерия Т- Вилкоксона). При сравнении этих показателей у пациентов I и II групп после лечения, более значимое повышение светочувствительности сетчатки в центральной зоне отмечалось у пациентов II группы (р 0,001 для критерия U Манна-Уитни).
