Введение к работе
Актуальность темы. Проблема первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) считается одной из приоритетных в офтальмологии в силу высокой медико-социальной значимости. В мире этой патологией страдают от 66 до 105 миллионов человек, а в структуре слепоты и слабовидения доля глаукомы составляет 29% (Волков В.В. 2001; Егоров Е.А. и соавт., 2001; Либман Е.С., Шахова Е.В., 2005; Нестеров А.П., 2008; Quigley H.A., Broman A.T., 2006). У больных с длительным течением глаукомы прогрессивно ухудшаются зрительные функции, а заболевание переходит в более тяжелую стадию. По данным В.Н. Алексеева и О.А. Малеванной (2004), у 86% больных ПОУГ через 10 лет происходит сужение поля зрения.
Одной из причин сложившейся ситуации, по всей видимости, является отсутствие в достаточном объеме сведений о патогенетических звеньях и некоторых факторах, способствующих прогрессированию глаукомного процесса. Таким неучтенным фактором может быть так называемая митохондриальная патология (Вельтищев Ю.Е., Темина П.А., 1998; Мошетова Л.К., Корецкая Ю.М., 2005; Поздняков О.М. и соавт. 2007; Kong G.Y.X. еt al., 2009). Примечательно, что ПОУГ, как и болезнь Альцгеймера, в последнее время относят к нейродегенеративным заболеваниям (Еричев В.П. и соавт. 2012; Bizrah M. еt al., 2011).
ПОУГ характеризуется необратимой гибелью ганглионарных клеток сетчатки и аксонов зрительного нерва (Егоров Е.А. и соавт., 2001). Несомненно, что адекватный контроль ВГД – это важная задача в диагностике и лечении ПОУГ, но даже достижение толерантного ВГД не предотвращает прогрессирования заболевания (Волков В.В. 2001; Алексеев В. Н., Малеванная О.А. 2004; Курышева Н.И. 2006). Поэтому исследователи все чаще ищут альтернативные средства и терапевтические подходы, направленные на нейропротекцию (Астахов Ю.С. и соавт., 2005; Еричев В.П. и соавт., 2005; Нероев В.В. и соавт., 2008; Алексеев В.Н. и соавт., 2011).
Болезни, связанные с нарушением функции митохондрий – это многочисленные нейродегенеративные расстройства, к которым относят атрофию зрительного нерва Лебера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др. ПОУГ имеет ряд схожих особенностей с подобными заболеваниями: рост заболеваемости с возрастом, избранное поражение одного вида нейронов, единый механизм гибели нервной клетки. Количество митохондрий очень велико в диске зрительного нерва, что обусловлено повышенной потребностью в АТФ клеток с высокой метаболической активностью (Barron M.J. et al., 2004). И именно эта часть зрительного нерва наиболее уязвима к воздействию ВГД. В последнее время высказываются предположения, что митохондриальная дисфункция у некоторых людей является предрасполагающим фактором в развитии ПОУГ (Izzotti A. et al., 2010).
Существуют отдельные немногочисленные публикации о значении митохондриальной патологии в развитии и течении ряда детских болезней, заболеваний ЦНС, нервной и мышечной систем организма. Публикации и научные исследования по данному вопросу в области офтальмологии практически не встречаются. Однако сетчатка глаза, зрительные пути и центральные отделы анализатора являются единым целым, то есть можно предположить наличие митохондриальной патологии, усугубляющей течение и развитие не только заболеваний ЦНС, но и заболеваний органа зрения.
Поскольку ПОУГ является хронически текущим неизлечимым заболеванием, при котором, прежде всего, страдают сетчатка и зрительный нерв (а, возможно, и более высокие отделы зрительного пути, вплоть до структур коры головного мозга), особый интерес представляет изучение состояния митохондрий клеток этих отделов и их значения в течении и прогрессировании глаукомного процесса. Данная проблема представляет очевидный научный интерес, что и определяет актуальность настоящего научного исследования.
Цель: клинико-экспериментальное обоснование значения митохондриальной дисфункции в патогенезе глаукомной оптической нейропатии и концепции нейропротекторной терапии.
Задачи:
1. Провести анализ течения глаукомного процесса у больных первичной открытоугольной глаукомой.
2. Изучить этапы формирования нейродегенеративных изменений в проводящих путях и центральных отделах зрительного анализатора у больных первичной открытоугольной глаукомой, используя клинические, морфологические и иммуногистохимические методы исследования.
3. Исследовать функциональные особенности митохондрий у больных первичной открытоугольной глаукомой по активности перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и уровню лактата в крови.
4. Обосновать влияние ультраструктурных особенностей митохондрий у больных первичной открытоугольной глаукомой на формирование и прогрессирование глаукомной оптической нейропатии, используя электронно-микроскопическое исследование.
5. Провести морфологическое и иммуногистохимическое исследования проводящих путей зрительного анализатора (зрительного тракта, хиазмы, зрительного пути, зрительных бугров) и коры затылочной доли головного мозга на экспериментальной модели адреналин-индуцированной глаукомы с оценкой нейродегенеративных изменений.
6. Изучить ультраструктурные особенности митохондрий клеток проводящих путей, подкорковых и корковых центров зрительного анализатора на экспериментальной модели адреналин-индуцированной глаукомы используя электронно-микроскопическое исследование.
7. Обосновать концепцию нейропротекции, направленную на коррекцию митохондриальной дисфункции при глаукоме.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Первичная открытоугольная глаукома – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.
-
При первичной открытоугольной глаукоме изменениям подвержены не только ганглионарные клетки сетчатки и аксоны зрительного нерва, но и проводящие пути зрительного анализатора вплоть до коры головного мозга.
-
В патогенезе и прогрессировании глаукомной оптической нейропатии значимую роль играют митохондриальная дисфункция и -амилоид.
-
На экспериментальной модели адреналин-индуцированной глаукомы установлен факт развития нейродегенерации проводящих путей и центральных отделов зрительного анализатора, в основе, которой лежит митохондрильная дисфункция.
Научная новизна. Дана клиническая, морфологическая, электронно-микроскопическая и иммуногистохимическая оценка изменений различных структур проводящих путей зрительного анализатора (от слоев нервных волокон сетчатки, зрительного нерва, зрительного пути, хиазмы, латеральных коленчатых тел, до зрительной коры) при первичной открытоугольной глаукоме.
Доказано, что первичная открытоугольная глаукома – это нейродегенеративное заболевание, поражающее не только сетчатку и зрительный нерв, но и все отделы зрительного пути вплоть до коры головного мозга.
Впервые выявлено, что в процессе нейродегенерации при ПОУГ определенное значение имеет митохондриальная дисфункция и -амилоид.
На экспериментальной модели адреналин-индуцированной глаукомы впервые установлено, что дегенеративные изменения, связанные с митохондриальной дисфункцией, не ограничиваются только слоем нервных волокон сетчатки и зрительным нервом у экспериментальных животных, а распространяются на подкорковые структуры на протяжении всего зрительного тракта. Выраженность данных изменений напрямую зависит от длительности глаукомного процесса.
Выявленный фактор митохондриальной дисфункции в патогенезе глаукомной оптической нейропатии позволил обосновать концепцию нейропротекции при ПОУГ.
Практическая значимость. При длительном наблюдении за пациентами с ПОУГ установлено, что даже на фоне нормализованного уровня офтальмотонуса, происходит прогрессирование глаукомной оптической нейропатии, что обосновывает необходимость изменить тактику диспансерного введения больных глаукомой. На основе математико-статистического способа предложена формула расчета времени от момента обследования до начала прогрессирования ПОУГ.
В результате исследования выявлены факторы развития и прогрессирования глаукомной оптической нейропатии, не учитываемые в настоящее время при терапии глаукомных больных, – митохондриальная дисфункция и -амилоид.
Митохондриальная дисфункция проявляется в истощении энергетических ресурсов нервной клетки, что возможно диагностировать при помощи биохимических анализаторов. Это позволяет определить приоритетные направления в диагностике и прогнозировании течения глаукомной оптической нейропатии. В целях прогнозирования риска прогрессирования ПОУГ предложено определять уровень снижения аэробного окисления.
Также клинически и морфологически выявлено, что при ПОУГ изменениям подвергаются и проводящие пути зрительного анализатора вплоть до коры головного мозга. Это обусловливает целесообразность пересмотра тактики ведения и лечения больных ПОУГ. В комплексной терапии ПОУГ необходимо учитывать особенности метаболизма клеток головного мозга и фармакокинетики препаратов при прохождении через гематоэнцефалический барьер.
На основе полученных результатов разработана концепция нейропротекторной терапии в комплексном лечении больных ПОУГ с учетом коррекции митохондриальной дисфункции.
Теоретическая значимость. Впервые при комплексном обследовании больных ПОУГ выявлены нейродегенеративные изменения в проводящих путях зрительного анализатора вплоть до коры головного мозга.
На основе клинико-лабораторных данных впервые определена патогенетическая роль митохондриальной дисфункции и -амилоида в развитии и прогрессировании глаукомной оптической нейропатии.
Все данные, полученные в клинических исследованиях, были аналогичными при экспериментальном воспроизведении глаукомы на кроликах.
Медикаментозная коррекция митохондриальной дисфункции в сочетании с гипотензивным и комплексным медикаментозным лечением больных ПОУГ может быть рассмотрена в качестве нового перспективного направления исследований.
На изучение патогенеза глаукомы Российским глаукомным обществом в 2011 г. присужден грант имени академика А.П. Нестерова.
Реализация и апробация работы. Основные результаты работы были доложены на научно-практических конференциях офтальмологов с международным участием «Филатовские чтения», Одесса, 2011, 2012; заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества офтальмологов, 2011; научно-практических конференциях «Российская глаукомная школа. Глаукома: теория и практика», Санкт-Петербург, 2011, 2012, 2013; Х, ХI и ХII Всероссийских школах офтальмолога, Москва, Снегири, 2011, 2012, 2013; IX и Х международных конференциях «Глаукома: теория, тенденции, технологии. HRT Клуб России», Москва, 2011, 2012; ХIV российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2011; научно-практической конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад», Уфа, 2012; IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения», Москва, 2012; 10-м конгрессе Европейского глаукомного общества (10th European Glaucoma Society Congress), Копенгаген, 2012; научной конференции офтальмологов «Невские горизонты», Санкт-Петербург, 2012; Всероссийском конгрессе с международным участием «Глаукома на рубеже веков», Казань, 2013; юбилейной конференции «Современные технологии диагностики и лечения при поражениях органа зрения», Санкт-Петербург, 2013.
Внедрение результатов исследования. Материалы исследования включены в «Национальное руководство по глаукоме» (2013). Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии № 1 ГБОУ ВПО СЗГМУ имени И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) и кафедре офтальмологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ (г. Уфа), а также на других смежных кафедрах ГБОУ ВПО БГМУ.
Публикации. По данным диссертационного исследования опубликовано 48 статей, из них 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов работы по докторской диссертации, а также монография.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 59 рисунками, содержит 17 таблиц. Общий объем составляет 240 страниц. Список литературы содержит 358 библиографических источников, из них 86 отечественных и 272 иностранных.
Отдельные частные разделы проблемы разрабатывались совместно с соискателем его коллегами с кафедры офтальмологии № 1 ГБОУ ВПО СЗГМУ имени И.И. Мечникова Минздрава России доцентом, к.м.н. Мартыновой Е.Б., Лаута В.Ф., Никитиным Д.Н, д.м.н., заведующим отделом общей и частной морфологии лаборатории функциональной морфологии центральной и периферической нервной системы ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН Д.Э. Коржевским, д.м.н., профессором центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО СЗГМУ имени И.И. Мечникова Минздрава России В.Ф. Ивановой. Всем им автор выражает глубокую признательность и сердечную благодарность.
