Содержание к диссертации
Список сокращений 5
Введение 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Диабетическая нейропатия: основные клинические формы
и современная классификация 18
-
Патогенетические основы развития диабетической полинейроптии 23
-
Роль факторов роста в развитии и прогрессировании диабетической неройпатии и других хронических осложнений сахарного диабета 31
-
Нарушение функции автономной нервной системы при сахарном диабете 35
-
Нейропатическая боль при сахарном диабете 44
-
Медикаментозная терапия дистальной диабетической полинейропатии 54
-
Медиокальциноз артерий ншних конечностей и остеолиз костных сруктур стопы при диабетической дистальной полинейропатии 60
-
Патофизиология хронического раневого процесса при сахарном диабте 65
-
Хроническая ишемия конечности и дистальная полинейропатия 78
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
-
Клиническая характеристика больных 91
-
Метотды исследования 92
-
Методы исследования сенсомоторной функции периферической нервной системы 92
-
Методы оценки автономной нервной функции 96
-
Методы исследования состояния магистрального (артериального) и микроциркуляторного кровотока 98
-
Определение нитритов, нитратов плазмы крови, активности NO-синтаз и ТФР-01 в биопатах кожи и грануляционной ткани...99
-
Исследование распределения давления опорной поверхности стопы 101
2.3. Методы статистического анализа 102
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ.
3.1. Частота диабетической полинейроптии анализ характера и тяжести
симптоматической формы диабетической полинейропатии 103
-
Структура лечения болевой формы диабетической полинейропа тіш в общемедицинской практике 111
-
Комплексная оценка эффективности лечения болевой формы диабетической полинейропатии 119
3.4. Оценка эффективности и безопасности лечения адыовантными
анальгетиками болевой формы диабетической нейропатии 131
ГЛАВА 4. МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ, АМПУТАЦИИ КОНЕЧНОСТИ И ЛЕТАЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.
-
Анализ факторов, определяющих прогноз развития синдрома диабетической стопы 140
-
Влияние автономной нейропатии на состояние микроциркуляции нижних конечностей 147
4.3. Влияние нейропатии на биомеханическую функцию стопы 154
ГЛАВА 5. МЕТАБОЛИЗМ L-АРГИНИНА И МОДУЛИРУЮЩАЯ РОЛЬ
ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА У БОЛЬНЫХ
С НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ 158
ГЛАВА 6. ХРОНИЧЕСКАЯ ИШЕМИЯ КОНЕЧНОСТИ И ДИСТАЛЬНАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ. ВОЗМОЖНОСТИ МЕЖДИСДИПЛИНАРНОГО ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НЕЙРО-ИШЕМИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ.
-
Особенности течения хронического облитерирующего атеросклероза у больных с дистальной диабетической полинейропатией 167
-
Оценка результатов междисциплинарного подхода при лечении больных с нейро-ишемической формой синдрома диабетической стопы 170
-
Состояние периферической нервной системы у больных
с хронической ишемией конечности 174
ГЛАВА 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 180
Выводы 197
Практические рекомендации 200
Список литературы 202
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЧТБА - Чрескожная транслюминальная баллонная ангиопластика
ШСН (TSS) - Шкала симптомов нейропатии (Total Symptom Score) ШНР (NDS) - Шкала неврологических расстройств (Neuropathy Disability
Score) ШНН (NIS) - Шкала нейропатических нарушений (Neuropatliy Impairment
Score)
ALADIN - Alfa Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy
DCCT - Diabetes Control and Complication Trial
UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study
Введение к работе
Актуальность проблемы
Диабетическая симметричная полинейропатия является одним из самых частых среди хронических осложнений сахарного диабета. Наличие диабетической нейропатии определяет высокий риск летальности, развития болевой симптоматики, образования язвенных дефектов стоп и ампутаций нижних конечностей (43).
Данные о частоте поражений периферической нервной системы при сахарном диабете варьируют в зависимости от диагностические методов, используемых для верификации диагноза ДПН и обследованной популяции больных от 15 до 90% (4, 236). В клинической практике, ДПН может быть диагносцирована с использованием специальных методов обследования, оценивающих состояние периферической нервной системы «у постели больного». Большое значение в постановке диагноза ДПН играет учет симптоматики (характера, тяжести, интенсивности, продолжительности). Вместе с этим, многие пациенты предъявляют субъективные симптомы, не всегда, связанные с ДПН, что ведет к переоценке симптоматической формы, необоснованному и неэффективному назначению медикаментозного лечения. В связи с этим представляется актуальным исследование частоты и тяжести неврологической симптоматики у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, с использованием специально разработанных методов неврологического обследования, включая шкалы неврологических симптомов и нарушений.
В ходе исследований DCCT и UKPDS получены убедительные данные о роли состояния углеводного обмена на течение микрососудистых осложнений сахарного диабета. Вместе с этим, число исследований, оценивающих влияние контроля гликемии на клинические проявления диабетической нейропатии, крайне мало. Нет также достаточных сведений о сравнительной эффективности препаратов тиоктовои кислоты в зависимости от уровня гликированного гемоглобина и тяжести неврологической симптоматики. Отсутсвие системного подхода в ведении больных с проявлениями нейропатической боли ведет к ншкой продуктивности лечения данной категории больных.
Периферическая нейропатпя является ведущей причиной формирования синдрома диабетической стопы. Исследование порога вибрационной чувствительности, температурной и болевой чувствительности в той или иной мере позволяют прогнозировать образование язвенных дефектов и ампутаций нижних конечностей (177). Исследование моторной функции периферических нервов с использованием нейрофшиологических методов часто используется для их динамической оценки, в то время как прогностическая роль нейрофшиологических переметров в отношении развития синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей мало шучена.
Язвенные дефекты стоп у больных сахарным диабетом представляют оргомігую медицинскую и социально-экономическую проблему в связи с высокой частотой ампутаций нижних конечнсоетй, летальностью и большими-ми финасовыми затратами на ведение данной категории больных. Наличие взаимосвязи между ранними проявлениями микроциркуляторных нарушений и поражением автономной нервной системы, представленной симпатическими адренергическими нервными волокнами в системе артериол и артериоло-венулярных шунтов, позволяет рассчитывать на получение ценной информации о ранних признаках поражения путем измерения парциального давления кислорода в мягких тканях.
Снижению чувствительности и нарушению микроциркуляции сопутст-> вуют биомеханические нарушения со стороны подошвенной поверхности стопы, что определяет типичную локализацию язвенных дефектов при ней-ропатической форме синдрома диабетической стопы (49). Измерение пикового давления на подошве стопы стало неотъемлемой частью комплексного обследования больных сахарным диабетом. Вместе с этим, большинство исследований приводят пороговые значения давления на области плюснефа-ланговых суставов, хотя показано, что по мере прогрессирования нейропатии уменьшается нагрузка на пяточные отделы стопы и повышается на области плюснефаланговых суставов (16). Это ставит вопрос о целесообразности использования показателя соотношения пороговых значений пердних и задних отделов стопы с целью выявления больных группы высокого риска образования язвенных дефектов стоп и поиска возможных путей коррекции данных нарушений.
Изучение патофизиологических механизмов, влияющих на процесс формирования и течение репаративных процессов при нейропатической форме синдрома диабетической стопы, привели к концепции о хронизации раневого процесса при сахарном диабете. Роль метаболизма аминокислоты L-аргинина в процессе нормального заживления повреждений кожи у лиц без нарушения углеводного обмена является установленным фактом (129). Вместе с тем, вклад нарушения метаболшма амнинокислоты L-арпшин и его регуляция цитокинами в замедлении процесса заживления у больных сахарным диабетом является малоизученной проблемой.
За последние 10 лет число больных с нейро-ишемической формой синдрома диабетической стопы неуклонно растет. При этом эта форма поражения является наиболее опасной, с точки зрения риска высокой ампутации конечности. Число оперативных вмешательств у больных сахарным диабетом, направленных на восстановление кровотока, возросло с 2 до 10% (71). Увеличение числа реваскуляршаций произошло в основном за счет значительного увеличения частоты проводимых ангиопластических оперативных вмешательств с 0 до 8%. Восстановление кровотока сказывается на состоянии мягких тканей, что позволяет восстановить их жизнеспособность. Вместе с этим возможность сохранения конечности определяется во многом и состоянием периферической нервной системы. Динамика функционального состояния нервных структур нижних конечностей в ответ на восстановление кровотока по магистральным артериям требует тщательного шучения, учитывая весомый вклад нейропатии в патогенезе синдрома диабетической стопы. Относительный риск ампутаций, сопряженный с нарушением функции периферической нервной системы сопоставим с риском, связанным с состоянием критической ишемии конечности. Оценка краткосрочных и долгосрочных результатов восстановления кровотока у больных с нейроишемическими формами поражения представляет интерес с точки зрения разработки комплексного подхода, сочетающего ангиохирургические и консервативные методы лечения. Это могло бы существенным образом повлиять на снижение чатоты ампутаций у больных с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы.
Цель исследования
Изучение клинических, метаболических и нейрофизиологических особенностей течения дистальной полинейропатии у больных сахарным диабетом; разработка алгоритма лечения болевой формы диабетической нейропа-тии и оценка эффективности медикаментозного лечения; выявление взаимосвязи дистальной полинейропатии, диабетической макроангиопатии и мик-роангиопатии.
Задачи исследования
Исследовать распространенность периферической полинейропатии среди взрослых пациентов сахарным диабетом.
Выявить частоту, тяжесть и структуру неврологической симптоматики в популяции больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.
Определить показания медикаментозного лечения болевой формы диабетической нейропатии и оценить сравнительную эффективность лечения адъювантными анальгетиками и препаратами липоевой кислоты.
Исследовать взаимосвязь между данными педобарографии, отражающими биомеханические особенности стопы и тяжестью диабетической нейропатии.
Изучить состояние микроциркуляции и состояние оксигенации тканей у больных с высоким риском развития синдрома диабетической стопы.
Оценить прогностическое значение различных методов исследования периферической нервной и сосудистой систем в развитии синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом.
Исследовать влияние метаболизма L-аргигина, оксида азота, трасформнруїощего фактора роста р 1 на развитие нейропатической формы синдрома диабетической стопы.
Изучить динамическое состояние периферической нервной системы на фоне критической ишемии, вызванной диабетической макроангио-патией до и после реваскулярширующих операций на артериях нижних конечностей.
Провести количественное определение степени тяжести и локализации облитерирующих и стенотических поражений артерий нижних конечностей у больных сахарным диабетом по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена.
Исследовать влияние сопутствующей дистальной диабетической полинейропатии на клиническое течение, локализацию, исходы облитери- рующих поражений артерий нижних конечностей у больных сахарным диабетом.
11. Исследовать результаты консервативного и хирургического лечения больных с нейро-ишемической формой синдрома диабетической стопы на проспективной основе.
Научная новизна
Впервые проведено исследование по выявлению частоты развития диабетической нейропатии согласно степени тяжести неврологических проявлений. Дана клиническая характеристика различных вариантов течения болевой формы ДПН с оценкой выраженности болевой симптоматики. Выявлены факторы, влияющие на интенсивность и частоту возникновения болевых ощущений у больных сахарным диабетом.
Впервые на основании многолетнего опыта проведена оценка эффективности лекарственной терапии болевой формы ДПН. Проведен анализ структуры лечения больных с болевой формой нейропатии в общемедицинской практике. Разработан алгоритм диагностики и систематизированы рекомендации по лекарственной терапии диабетической полинеропатии с учетом наличия нескольких классов препаратов.
Впервые, на протяжении 5 летнего периода наблюдений, показана прогностическая роль различных параметров, отражающих состояние периферической нервной и сосудистой системы в образовании язвенных дефектов стоп, ампутаций нижних конечностей и летальности больных сахарным диа- бетом. Наиболее достоверными показателями, предсказывающими образование нового язвенного дефекта являются показатели скорости распространения возбуждения по двигательному нервному волокну; значимым предиктором ампутаций нижних конечностей является медиокальциноз сосудов нижних конечностей.
Впервые получены показатели соотношения пикового давления плюс-нефаланговой и пяточной частей стопы, отражающие значительные биомеханические нарушения, вызванные диабетической полинейропатией.
Впервые проведено шучение мстаболшма аминокислоты L-аргинина у больных сахарным диабетом с длительно незаживающими язвенными дефектами стоп. Доказана важная роль трансформирующего фактора роста pi (ТФР— pi), участвующего в регуляции метаболгома L-аргинина, в хрониза-ции репаратнвных процессов у больных с нейропатической формой синдрома диабетической стопы.
Проведено изучение функционального состояния периферических нервных волокон у пациентов с критической ишемией. Показано, что нарушение функции нерва более значимо на стороне с большей степенью ишемии по сравнению с контралатералыюй конечностью. Установлено, что восстановление кровотока не сопровождается значимым улучшением функции нерва, вне зависимости от вида сосудистой реконструкции, тяжести ишемии и нейропатии.
Впервые прослежены ближайшие (через 4 недели) и отдаленные результаты (до 12 месяцев) балонной ангиопластики и стентирования по сравнению с комплексным консервативным лечением больных сахарным диабетом и критической ишемией конечности. Разработаны алгоритм и критерии выбора лечения методом балонной ангиопластики, доказана клиническая эффективность устранения критической ишемии у больных сахарным диабетом.
Практическая значимость
На основании изучения клинико-метаболических и нейрофизиологических критериев предложена система ранней диагностики диабетической по-линейропатии. Разработаны критерии оценки эффективности и безопасности применения лекарственной терапии.
При лечении больных с нейропатической болью, связанной с ДПН, следует дифференцированно относиться к тактике выбора препарата в зависимости от исходного состояния углеводного обмена, степени выраженности болевой симптоматики согласно визуальной шкале неврологической симптоматики.
Результаты, полученные на основании анализа данных компьютерной педобаррографии, предполагают использование соотношения пикового подошвенного давления плюснефаланговой части и пятки стопы как один из факторов, определяющих высокий риск развития язвенного дефекта. Этот показатель может также быть использован для оценки эффективности ортопедической коррекции, а также объективным показанием к удлинению ахил- лового сухожилия с целью коррекции распределения давления на подошвенной поверхности стопы.
Полученные данные о роли трансформирующего фактора роста pi и L-аргинина в регуляции репаративных процессов позволяют оптимизировать ведение больных с нейропатической формой синдрома диабетической стопы, прогнозировать сроки заживления.
Отсутствие динамики нейрофизиологических параметров и ухудшение функционального состояния периферической нервной системы у больных с критической ишемией конечности после реконструктивных хирургических операций диктует необходимость интенсификации динамического контроля данной категории больных.
Полученные данные позволяют оптимизировать тактику ведения больных сахарным диабетом с критической ишемией, что значительно снижает необходимость ампутации нижних конечностей на уровне бедра.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции ГУ Эндокринологического научного центра Российской Академии медицинских наук.
Представленные в диссертации результаты докладывались на I и II Российском диабетологическом конгрессе Москва, 1998 г., 2002 г., ежегодной объединенной конференции Нейродиаб и Рабочей группы по изучению диабетической стопы при EASD (Италия 2000 г., Венгрия 2002 г.), IX между- народной конференции "Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине" (Сочи, 2002 г.), X Конгрессе Международной Федерации Диабета (Париж 2003 г.), Международном симпозиуме «Диабетическая стопа» (Москва, 2005 г.), конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при EASD (Шотландия 2001 г., Германия 2004 г., Греция 2005 г.).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в виде 45 печатных работ в отечественных и зарубежных научных гаданиях. Издано 3 методические рекомендации для практического здравоохранения, 3 научно-практических пособия (1998, 2003, 2005 гг.) 2 главы в руководстве для врачей (2003 г.).
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 235 страницах машинописного текста и включает следующие главы: введение, обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 249 источник (из них 17 отечественных и 232 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и содержит 36 таблиц.
Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.
Всем коллегам, внесшим огромный вклад в выполнении данной работы, автор приносит глубочайшую признательность.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы применяются при лечении больных в отделении диабетической стопы ГУ ЭНЦ РАМН, отделений диабетической стопы региональных диабетологических центров РФ, используются в лекционном курсе для курсантов кафедры детской эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.
Работа выполнена в период 1993-2005 год.
