Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ - проблема коморбидности 15
1.1.1. Распространённость АГ и её влияние на прогноз у больных ХОБЛ 16
1.1.2. АГ у больных ХОБЛ и концепция фенотипирования ХОБЛ 18
1.2. Связующие патогенетические механизмы АГ и ХОБЛ 22
1.2.1. Роль системного воспаления низкой градации в патогенезе АГ и ХОБЛ 22
1.2.2. Роль оксидативного стресса и дисфункции эндотелия в патогенезе АГ и ХОБЛ 26
1.2.3. Влияние гипоксии и РААС на развитие АГ у больных ХОБЛ 29
1.3. Органы - мишени при сочетании АГ и ХОБЛ 31
1.3.1. Поражение сердца при сочетании АГ и ХОБЛ 31
1.3.2. Состояние сосудистой стенки при сочетании АГ и ХОБЛ 34
1.3.3. Поражение почек при сочетании АГ и ХОБЛ 36
1.4. Современные аспекты антигипертензивной терапии у больных АГ и ХОБЛ 38
1.4.1. Лечение АГ у больных ХОБЛ – необходимость пересмотра 38
1.4.2. Новые возможности применения ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ и ХОБЛ 39
1.4.3. Преимущества применения антагонистов кальция у больных АГ и ХОБЛ 42
1.4.4. Проблемы применения бета-адреноблокаторов у больных АГ и ХОБЛ 44
ГЛАВА 2. Материалы и методы 47
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 47
2.2. Методы исследования 52
2.2.1. Суточное мониторирование артериального давления, холтеровское мониторирование ЭКГ 52
2.2.2. Исследование центральной гемодинамики 52
2.2.3. Методы исследования тканевого микрокровотока 53
2. 2.4. Исследование функции внешнего дыхания 55
2.2.5. Исследование маркёров системного воспаления и дисфункции эндотелия 55
2.2.6. Исследование маркёров оксидативного стресса и антиоксидантной защиты 55
2.2.7. Определение показателей функции почек 56
2.2.8. Суточная пульсоксиметрия 57
2.3. Статистическая обработка результатов 57
ГЛАВА 3. Клинико-функциональные ипатофизиологические характеристики у больных артериальной гипертонией, хронической обструктивной болезнью лёгких и их сочетанием 59
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 59
3.2. Клинические и функциональные параметры у больных исследуемых групп 61
3.2.1. Показатели СМАД у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 61
3.2.2. Показатели центральной гемодинамики у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 65
3.2.3. Показатели функции почек у больных АГ и сочетанием АГ и ХОБЛ 69
3.2.4. Показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, реологии крови и микроциркуляции у больных АГ и сочетанием АГ и ХОБЛ 71
3.3. Патофизиологические характеристики у больных исследуемых групп 75
3.3.1. Показатели системного воспаления у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 75
3.3.2. Маркёры дисфункции эндотелия у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 77
3.3.3. Показатели оксидативного стресса и антоксидантной защиты у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием 78
3.4. Заключение 80
ГЛАВА 4. Особенности клинико-функциональных и патофизиологических характеристик у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких II и III стадии 82
4.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 82 4.2. Особенности клинических и функциональных параметров у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 83
4.2.1. Показатели СМАД у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 83
4.2.2. Показатели центральной гемодинамики у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 85
4.3. Особенности системного воспаления, системыоксиданты/антиоксиданты и функции эндотелия у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 88
4.4. Корреляционный и регрессионный анализ 91
4.5. Заключение 96
ГЛАВА 5. Антигипертензивная терапияантагонистами ангиотензиновых рецепторов у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких 98
5.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 98
5.2. Клиническая эффективность лечения эпросартаном 100
5.3. Влияние эпросартана на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 102
5.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии эпросартаном 102
5.3.2. Влияние эпросартана на показатели центральной гемодинамики 105
5.4. Динамика показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии эпросартаном 108
5.5. Динамика клинических и патофизиологических параметров у больных АГ и ХОБЛ на фоне терапии эпросартаном в зависимости от степени тяжести ХОБЛ 112
5.5.1. Влияние эпросартана на показатели СМАД и центральной гемодинамики у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 112
5.5.2. Влияние эпросартана на показатели системного воспаления, функцию эндотелия, систему оксиданты/антиоксиданты у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 117
5.6. Заключение 119
ГЛАВА 6. Антигипертензивная терапия ингибиторами апф у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких 122
6.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 122
6.2. Клиническая эффективность лечения хинаприлом 124 6.3. Влияние хинаприла на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 125
6.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии хинаприлом 125
6.3.2. Влияние хинаприла на показатели центральной гемодинамики 128
6.3.3. Влияние хинаприла на показатели реологии, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и микроциркуляции 130
6.4. Заключение 135
ГЛАВА 7. Антигипертензивная терапияантагонистами кальция у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких 137
7.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 137
7.2. Клиническая эффективность лечения амлодипином 139
7.3. Влияние амлодипина на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 141
7.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии амлодипином 141
7.3.2. Влияние амлодипина на показатели центральной гемодинамики 144
7.3.3. Влияние амлодипина на маркёры поражения почек 147
7.3.4. Влияние амлодипина на параметры микроциркуляции 149
7.4. Динамика показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии амлодипином 151
7.5. Заключение 153
ГЛАВА 8. Комбинированная антигипертензивная терапия ингибиторами апф и антагонистами кальция у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких 156
8.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 156
8.2. Клиническая эффективность лечения трандолаприлом/верапамилом 157
8.3. Влияние трандолаприла/верапамила на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ 159
8.3.1. Динамика показателей СМАД на фоне терапии трандолаприлом/верапамилом 159
8.3.2. Влияние трандолаприла/верапамила на показатели центральной гемодинамики 163 8.4. Динамика показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии трандолаприлом/верапамилом 166
8.5. Динамика клинических и патофизиологических параметров у больных АГ и ХОБЛ на фоне терапии трандолаприлом/верапамилом в зависимости от степени тяжести ХОБЛ 168
8.5.1. Влияние трандолаприла/верапамила на показатели СМАД и центральной гемодинамики у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 168
8.5.2. Влияние трандолаприла/верапамила на показатели системного воспаления, функции эндотелия, систему оксиданты/антиоксиданты у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии 172
8.6. Заключение 175
ГЛАВА 9. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью лёгких 177
9.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 177
9.2. Клиническая эффективность и динамика показателей СМАД на фоне лечения бисопрололом у больных c сочетанием АГ и ХОБЛ 179
9.3. Безопасность применения бисопролола у больных c сочетанием АГ и ХОБЛ 182
9.4. Заключение 184
ГЛАВА 10. Обсуждение 185
10.1. Особенности течения АГ у больных ХОБЛ 186
10.1.1. Особенности СМАД у больных c сочетанием АГ и ХОБЛ 186
10.1.2. Поражение органов-мишеней у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 191
10.2. Сочетание АГ и ХОБЛ как отдельный фенотип 196
10.3. Новые возможности антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ 199
10.3.1. Применение препаратов, блокирующих РААС, у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 199 10.3.2. Применение антагонистов кальция у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 205
10.3.3. Применение комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 209
10.3.4. Применение бета-адреноблокаторов у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ 212
10.4. Заключение 213
Выводы 215
Практические рекомендации 217
Список сокращений 219
Список литературы 223
- Роль оксидативного стресса и дисфункции эндотелия в патогенезе АГ и ХОБЛ
- Суточное мониторирование артериального давления, холтеровское мониторирование ЭКГ
- Показатели СМАД у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием
- Влияние эпросартана на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ
Роль оксидативного стресса и дисфункции эндотелия в патогенезе АГ и ХОБЛ
Современная трактовка ХОБЛ включает в себя не только положение о том, что это заболевание, характеризующееся прогрессирующим, малообратимым, хроническим ограничением скорости воздушного потока, локализовано только в лёгочной ткани. Одним из ключевых положений является утверждение о коморбидности как неотъемлемой черте данного заболевания [111, 112, 139, 170]. В настоящее время достаточно очевидно, что на развёрнутой стадии ХОБЛ у больных манифестируют определённые заболевания, которые негативно влияют на течение ХОБЛ, ухудшают качество жизни, увеличивают количество госпитализаций и риск смерти. Тем не менее, проблема коморбидности у больных ХОБЛ, представляющая большой научно-практический и социально экономический интерес, является недостаточно изученной.
Лидирующее положение по распространённости и влиянию на прогноз ХОБЛ занимают сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, среди которых наиболее часто встречается АГ [25, 34, 40, 76, 137, 159, 170]. Установлено, что заболевания сердечно-сосудистой системы составляют 25% смертельных исходов у больных ХОБЛ и по данным крупных популяционных исследований риск кардиоваскулярной смертности у пациентов с ХОБЛ повышен в 2-3 раза [105, 152, 153, 235, 268, 280].
С другой стороны, в настоящее время общепризнано, что ХОБЛ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, в пользу чего свидетельствуют результаты The Lung Health Study, в котором участвовали больные ХОБЛ. В данном исследовании было установлено, что в течение 5 лет наблюдения 10%-ное уменьшение ОФВ1 увеличивало общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую – на 28%, риск развития ИБС – на 20% [210]. Доказано, что ХОБЛ негативно влияет на выживаемость больных ИБС, которым были проведены чрескожные коронарные вмешательства и на прогноз пациентов, перенесших ИМ, особенно, при наличии ХСН [129, 156, 177]. С этой точки зрения вопросы особенностей патогенеза, течения и лечения АГ у больных ХОБЛ представляют особую актуальность и требуют дальнейшего изучения.
По данным различных авторов частота АГ у больных ХОБЛ варьирует в широких пределах, в среднем превышая 50% [11, 25, 36, 76, 137, 159, 170, 287]. В поперечном исследовании Echave J.M. et al. изучалась частота сопутствующей патологии у 977 больных ХОБЛ различными стадиями по GOLD (средний возраст – 70,1±9,8; 87,4% мужчин). При использовании индекса коморбидности Charlson у 65,7% исследуемых выявлены коморбидные состояния, из которых 57,7% составила АГ [137].
Аналогичные результаты получены Crisafulli E. et al. при проведении обсервационного исследования, включившего 316 больных различными стадиями ХОБЛ и коморбидной патологией, с целью выявления наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний и оценки их влияния на результаты реабилитационных программ у больных ХОБЛ. При анализе общей структуры коморбидной патологии у 55,6% больных ХОБЛ выявлено наличие метаболического синдрома. Анализ нозологического состава коморбидной патологии показал, что доминирующим заболеванием являлась АГ, которая присутствовала у 35,2% обследованных [159].
По результатам исследования WHO LARES у пациентов, имевщих диагноз хронического бронхита и эмфиземы, одним из наиболее частых сопутствующих заболеваний являлась АГ [256]. Результаты Kaiser Permanente Medical Care Program продемонстрировали большую частоту встречаемости АГ, стенокардии, ИМ, нарушений ритма, сахарного диабета, гиперлипидемии, инсульта, ХСН у больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ [140]. Согласно данным, полученным Holguin F. et al., наличие ХОБЛ при сочетании с АГ, ИБС, ХСН и сахарным диабетом значительно увеличивает частоту госпитализаций и уровень смертности [136].
Mannino D.M. et al. изучили распространённость и влияние сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета и АГ на частоту госпитализаций и риск смерти у 20296 больных ХОБЛ с различными стадиями по GOLD, выбранных из баз данных Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) и Cardiovascular Health Study (CHS) [236]. Группа наблюдения из ARIC состояла из 15341 участника в возрасте от 45 до 64 лет, когорта пациентов из CHS - из 4955 мужчин и женщин старше 65 лет.
У 10009 участников выявлены различные стадии ХОБЛ (от 0 до 4 по GOLD), что составило 49,3% от общего количества обследованных лиц, при этом распространённость АГ варьировала от 40,4 до 51,1% и превышала аналогичные показатели других сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета.
В результате проведённого мультивариационного регрессионного анализа выявлено повышение риска развития АГ в 1,6 раза на более поздних стадиях ХОБЛ (3 и 4 по GOLD). В течение 5 лет наблюдения 1202 (5,9%) участника исследования умерли. При оценке данных выявлено 20-кратное возрастание риска смерти у пациентов, страдавших 3 или 4 стадиями ХОБЛ в сочетании с АГ, кардиоваскулярной патологией и диабетом по сравнению с лицами, не имевшими нарушений показателей лёгочной функции и коморбидную патологию.
Исследователями проведён анализ частоты госпитализаций в течение 5 лет наблюдения за больными ХОБЛ с различной степенью нарушения показателей лёгочной функции и наличием АГ, кардиальной патологии и сахарного диабета. Сочетание данных коморбидных заболеваний или изолированное присутствие каждого из них в равной степени увеличивало риск госпитализаций. При этом выявлялась значимая положительная взаимосвязь между функциональными лёгочными нарушениями, коморбидными заболеваниями и частотой госпитализаций для всех моделей (р 0,05). Важными выводами из данного исследования являются сведения о том, что наличие у больных ранней стадии ХОБЛ (0 по GOLD) является таким же фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, как и более поздние стадии заболевания (3 и 4 по GOLD). Начиная со 2 стадии ХОБЛ возрастает риск развития АГ, которая тесно связана с манифестацией сердечно-сосудистых заболеваний. Последний факт крайне важен с точки зрения объяснения потенциальных механизмов взаимосвязи и взаимообусловленности между ХОБЛ и кардиоваскулярной патологией.
Таким образом, высокая распространённость АГ у больных ХОБЛ, полученные доказательства взаимного влияния на течение и прогноз этих заболеваний определяют актуальность дальнейших исследований данной коморбидной патологии.
Суточное мониторирование артериального давления, холтеровское мониторирование ЭКГ
СМАД проводилось с использованием портативных мониторов системы АВРМ-04 фирмы Meditech Ltd. (Венгрия). В период проведения СМАД больные регистрировали виды физической и умственной активности, прием пищи, кофе, лекарств, курения, время отхода ко сну и время пробуждения, качество сна, наличие симптомов повышенного давления и плохого самочувствия. Оценивались средние значения АД, полученные в течение суток, дня, ночи [43].
Холтеровское мониторирование ЭКГ регистрировалось с использованием портативных комбинированных приборов Astracard.
Эхокардиографическое исследование проводилось в двухмерном, М-модальном и допплеровском режимах, на универсальном эхокардиографе Vivid 7 Expert фирмы GE Medical Systems. Определялись показатели систолической функции ЛЖ, объемы полостей сердца в конце систолы и диастолы оценивались в В-модальном режиме по модифицированному методу Simpson, ИКДО рассчитывался как отношение КДО ЛЖ к площади поверхности тела. ФВ ЛЖ определялась по формуле: ФВ= (КДО-КСО)/КДО. КДР и КСР ЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу оценивались в М-модальном режиме ЭХО-КГ. Индекс относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ определяли по формуле A. Ganau: индекс ОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР. Расчет массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) проводили по формуле «площадь-длина» Simpson. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле D. Dobios.
На основании значений ИММЛЖ и ОТС выделяли следующие типы геометрии ЛЖ: нормальная геометрия – ИММЛЖN, ОТС 0,45; концентрическое ремоделирование – ИММЛЖN, ОТС0,45; концентрическая гипертрофия – ИММЛЖ N, ОТС0,45; эксцентрическая гипертрофия – ИММЛЖ N, ОТС 0,45
Площадь поверхности тела определялась по формуле D. Dobios. КДР ПЖ и толщина передней стенки ПЖ определялись в В-режиме в парастернальной позиции по короткой оси. Оценка СДЛА производилась по методу Kitabataka.
Для изучения диастолической функции ЛЖ и ПЖ рассчитывались соотношение максимальных скоростей кровотока в фазу быстрого наполнения (VE) и в систолу предсердия (VA): VE/VA ЛЖ – диастолическая функция ЛЖ (норма 1,0-1,5 ед), VE/VA ПЖ – диастолическая функция ПЖ (норма 1,0-1,5 ед). Также определяли время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, isovolumic relaxation time).
Для измерения ТКИМ сонных артерий, использовался метод ультразвукового дуплексного сканирования по методике P. Pignoli.
Методы исследования тканевого микрокровотока Исследование тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Агрегация тромбоцитов изучалась на лазерном агрегометре НПФ БИОЛА 230 турбодиметрическим методом по Борну, оценивалась величина относительного среднего радиуса агрегатов (отн.ед.) и светопропускание (%). В качестве индуктора агрегации использовались растворы аденозиндифосфата (АДФ).
Исследование реологических свойств крови. Для определения реологических свойств крови и плазмы использовался ротационный вискозиметр АКР – 2. Измерение вязкости крови проводилось с применением скоростей сдвига 200 1/сек, 100, 20 и 10 1/сек. Измерение вязкости плазмы проводилось при скорости сдвига 100 1/сек. Определялись ИАЭ, характеризующий агрегацию эритроцитов (201/сек/1001/сек) и ИДЭ, свидетельствующий о способности эритроцитов к деформации в потоке (2001/сек /1001/сек).
Исследование микроциркуляции. Состояние микроциркуляции оценивали методом ЛДФ с помощью аппаратов ЛАКК-О1 и -О2. После регистрации исходной ЛДФ-граммы в состоянии покоя проводились дыхательная и окклюзионная пробы [48, 81]. Изучались статистические параметры ЛДФ-сигнала: 1. Показатель микроциркуляции (ПМ), величина которого пропорциональна скорости движения эритроцитов, величине гематокрита и количеству функционирующих капилляров; 2. Пассивные факторы модуляции тканевого кровотока – пульсовые волны(Amax/M в сердечном диапазоне) и дыхательные волны (Amax/M в дыхательном диапазоне) 3. Активные факторы модуляции тканевого уровотока – миогенные колебания (Amax/M в миогенном диапазоне), колебания в нейрогенном диапазоне (Amax/M в нейрогенном диапазоне), эндотелиальные колебания (Amax/M в эндотелиальном диапазоне)
Определяли внутрисосудистое сопротивление (Amax/M в сердечном диапазоне/ПМх100%), индекс, характеризующий эффективность микроциркуляции (ИЭМ), определяющий соотношение пассивных и активных механизмов регуляции микроциркуляции. При проведении частотного анализа и амплитуды колебаний определялись показатели: М = Мср (усредненный показатель за 10-15 минут), (среднее квадратичное отклонение) и коэффициент ковариации Кv, отражающий суммарную амплитуду колебаний кровотока (Кv = /М 100%).
Показатели СМАД у больных АГ, ХОБЛ и их сочетанием
В качестве маркёра системного воспаления изучены динамика СРБ в процессе терапии эпросартаном. До лечения значения этого показателя превышали нормальные, приём эпросартана привёл к достоверному снижению уровня концентрации СРБ на 18,6% (р 0,001), средние величины данного параметра приблизились к нормальным величинам. Учитывая ключевую роль системного воспаления в патогенезе ХОБЛ, признание СРБ независимым фактором риска развития АГ, полученные результаты, свидетельствующие о снижении концентрации СРБ на фоне терапии эпросартаном, представляют определённые перспективы в патогенетическом лечении данной коморбидной патологии.
В нашем исследовании установлено, что поражение сосудистой стенки при АГ в сочетании с ХОБЛ характеризуется высоким уровнем VCAM-1. В процессе лечения эпросартаном экспрессия VCAM-1 снизилась на 23,6% (р 0,001), не достигнув контрольных значений (р=0,014).
Полученные результаты свидетельствуют о наличии у больных АГ и ХОБЛ цитокинопосредованного механизма воспаления. Сосудисто-клеточная молекула адгезии и СРБ являются маркёрами и модуляторами эндотелиальной дисфункции и определяют прогрессирование заболевания. Динамика этих показателей позволяет говорить об опосредованном противовоспалительном действии исследуемого препарата.
Степень активности окислительных реакций оценивали по содержанию АГП. Сравнивая концентрации АГП у пациентов с АГ и ХОБЛ с содержанием оксидантов у лиц контрольной группы (Таблица №33), было обнаружено статистически значимое увеличение их концентрации (p 0,001). На фоне антигипертензивной терапии отмечено снижение содержания АГП в сыворотке крови на 17,1% (p 0,001) при отсутствии достижения показателей контрольной группы.
Полученные данные позволяют предполагать активное участие продуктов перекисного окисления в патогенезе как АГ, так и ХОБЛ. Выявленное позитивное влияние антигипертензивной терапии эпросартаном, реализуемое путем подавления интенсивности ПОЛ, возможно, свидетельствует об уменьшении прооксидантных негативных влияний АТII. Этот эффект препарата вместе с описанным выше противовоспалительным действием может способствовать уменьшению повреждения эндотелия.
Исходные значения сывороточной концентрации СОД у исследуемой группы пациентов не отличались от показателей условной «нормы». Лечение эпросартаном способствовало увеличению содержания СОД на 39,1% (р 0,001), полученные значения превышали нормальные показатели (р 0,001). При исследовании эритроцитарной активности СОД отмечено достоверное увеличение данного показателя на 30,2% (р 0,001) при отсутствии достижения нормального уровня. по
Таким образом, увеличение активности и концентрации СОД свидетельствует о косвенном антиоксидантном эффекте исследуемого препарата, направленном на усиление антирадикальной защиты в условиях хронической гипоксии и повреждающего влияния курения на дыхательные пути и эндотелий.
При оценке исходного уровня активности ГПО были обнаружены существенные различия в сравнении с контрольной группой (р=0,035). Проведенная 24-недельная терапия эпросартаном показала значимое повышение активности ГПО эритроцитов на 31,6% (р 0,001), превысившее контрольные показатели (р=0,024).
Следовательно, терапия эпросартаном способствует более выраженному темпу снижения окислительного стресса за счет увеличения активности ГПО для подавления гиперпродукции перекисей.
Исходные величины ОААС в исследуемой группе больных, характеризующие общий антиоксидантный статус, превышали контрольные показатели (р 0,001). В результате приёма эпросаратана этот параметр повысился на 17,4% (р=0,002), превысив показатели группы сравнения (р 0,001). Полученные данные сопоставимы с увеличением активности ферментативных звеньев защиты - концентрации и активности СОД и ГПО. Показатель ОААС является многокомпонентной лабильной системой, представленной интегральной величиной, её увеличение не позволяет с точностью определить доминирующий компонент противорадикальной защиты.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют в пользу определённого противовоспалительного эффекта эпросартана у больных АГ и ХОБЛ, демонстрируют вазопротективное влияние и положительное воздействие на дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты с активацией уровня антиоксидантной защиты.
Динамика клинических и патофизиологических параметров у больных АГ и ХОБЛ на фоне терапии эпросаратаном в зависимости от степени тяжести ХОБЛ. 5.5.1. Влияние эпросартана на показатели СМАД и центральной гемодинамики у больных АГ и ХОБЛ II и III стадии.
Все пациенты с АГ и ХОБЛ были разделены на две группы в зависимости от степени обструктивных нарушений, соответствующие II и III стадии ХОБЛ. В 1 группу вошли 27 больных АГ и ХОБЛ II ст., 2 группу составили 16 пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ Ш ст. (Таблица № 34). Обе группы не имели значимых различий по возрасту, длительности АГ и ХОБЛ.
Исходные значения показателей СМАД (среднесуточные, дневные, ночные величины САД, ДАД и ЧСС), показатели нагрузки давлением в 1 и 2 группах пациентов были полностью сопоставимы. В процессе лечения, независимо от выраженности обструктивных нарушений, в каждой из групп терапии был достигнут достаточный гипотензивный эффект и нормализация изначально повышенных индексов времени (ИВСАД, ИВДАД) и площади (ИПСАД, ИПДАД). 112 Показатели вариабельности АД претерпели значимые изменения у больных обеих групп (Таблица №35). При этом следует отметить, что у больных АГ и ХОБЛ II ст. исходные показатели ВарСАД были повышены у 15 (55,6%) пациентов, ВарДАД – у 13 (48,2%) больных.
Влияние эпросартана на клинико-функциональные характеристики у больных АГ и ХОБЛ
Неуклонный динамичный рост числа коморбидных заболеваний, являющийся одной из главных проблем современной медицины, определяет необходимость пересмотра традиционных принципов оценки клинической симптоматики, совершенствования существующих и активной разработки новых терапевтических стратегий. Достаточно очевидно, что необходимо оценивать клиническую картину как целостный, суммарный результат сосуществования нескольких заболеваний, негативно влияющий на прогноз больных с коморбидной патологией.
Сочетание АГ и ХОБЛ, являющееся одной из частых клинических ситуаций, наглядно демонстрирует актуальность данной проблемы. Коморбидность признана неотъемлемой чертой ХОБЛ, одним из лидирующих сопутствующих заболеваний по распространённости и влиянию на прогноз лёгочной патологии является АГ [112, 139, 170, 236]. В свете увеличивающегося числа доказательств системного характера ХОБЛ с развитием полиорганной патологии вопросы, касающиеся сосуществования АГ и ХОБЛ, приобретают более сложное и неоднозначное содержание.
Следует отметить, что ранее при обсуждении проблемы АГ у больных ХОБЛ одним из главных предметов для дискуссии являлось наличие или отсутствие причинно-следственной связи. Существовали две основные взаимоисключающие гипотезы – автономное, независимое существование двух заболеваний и признание «пульмогенного», вторичного характера АГ, развитие которой обусловлено гипоксическими нарушениями в рамках ХОБЛ [11, 13, 25, 41, 49, 55, 60, 64, 77, 80].
В настоящее время, с учётом ряда проведённых научных исследований более логичным и оправданным представляется признание комплексного, взаимосвязанного и взаимообусловленного характера сосуществования АГ и ХОБЛ с формированием определённых клинико-функциональных особенностей данной патологии .
Признание наличия взаимосвязей и взаимовлияния АГ и ХОБЛ определяет необходимость пересмотра антигипертензивной терапии у данной категории больных с целью поиска потенциальных плейотропных эффектов традиционных антигипертензивных препаратов.
Особенности течения АГ у больных ХОБЛ 10.1.1. Особенности СМАД у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ При обсуждении особенностей течения АГ у больных ХОБЛ более рациональным представляется отступление от некоторых механистических подходов, которые превалировали в работах отечественных исследователей, начиная с 70-90-х г.г. прошлого века [11, 25, 41, 49, 60, 77]. Концепция вторичного, симптоматического, «пульмогенного» характера АГ у больных ХОБЛ не получила всестороннего признания и имеет ряд принципиальных недостатков [13, 64, 80]. Одновременно с этим, необходимо признать, что положенная в основу данной теории роль гипоксии, как индуцирующего фактора развития АГ, в настоящее время имеет чёткое научное обоснование [92, 113, 114, 167, 193, 197].
Контраргументами в дискуссии со сторонниками диаметрально противоположной концепции автономного, независимого характера АГ у больных ХОБЛ являются современные данные о негативном влиянии АГ на течение и прогноз лёгочного заболевания, а также возрастание риска развития АГ по мере прогрессирования степени тяжести ХОБЛ [34, 40, 136, 137, 140, 170, 236].
Отсутствие единого мнения по этому вопросу отражается и в результатах научных работ отечественных исследователей, проведённых в течение последних 10 лет. В диссертационной работе Вильчинской Н.В. отрицается причинная роль ХОБЛ в развитии АГ на основании отсутствия корреляционной связи между степенями тяжести заболеваний и снижения АД при регрессировании обострения ХОБЛ [13]. Одновременно с этим выводом отмечается более выраженная частота нарушений суточного профиля АД, липидного обмена и поражения органов-мишеней по сравнению с больными изолированной АГ, что является некоторым противоречием с отрицанием этиопатогенетических связей.
В диссертационной работе Сергеевой В.А. получены данные, позволяющие отнести ХОБЛ к факторам риска развития АГ, который возрастает по мере снижения спирометрических показателей и прогрессирования нарушений функции эндотелия [75].
В нашем исследовании проведёно сравнительное изучение ряда клинических, функциональных и патофизиологических показателей у больных изолированными АГ, ХОБЛ и их сочетанием. В результате выявленных межгрупповых различий установлено достоверное повышение показателей вариабельности АД в течение суток и в ночные часы, нагрузки давлением и скорости утреннего подъёма АД у больных с сочетанной патологией по сравнению с больными изолированной АГ при отсутствии значимых отличий среднесуточных параметров АД. В группе пациентов с коморбидной патологией обнаружено значительное преобладание нарушений суточного профиля АД – non dippers и night - peakers в сравнении с больными АГ.
Характерные для больных с сочетанием АГ и ХОБЛ нарушения СМАД в виде отсутствия снижения или повышение АД в ночные часы [13, 32, 33, 40, 41, 42, 55], повышенной вариабельности и скорости утреннего подъёма АД значительно увеличивают степень риска сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что в настоящее время повышенная вариабельность АД является основным мощным независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложненений и во многом зависит как от степени снижения АД в ночные часы, так и от величины и скорости утреннего подъема АД, которые также, в свою очередь, ассоциированы с поражением органов-мишеней и сердечно-сосудистым риском [39, 120, 198, 239, 241].
