Содержание к диссертации
Введение
Глава I Диабетическая ретинопатия - современные аспекты этиопатогенеза и лечебной тактики (обзор литературы) 14
1.1 Микроневризмы сетчатки 15
1.1.1 Морфология и развитие 16
1.1.2 Этиология и патогенез 17
1.2 Некоторые закономерности патогенеза диабетической ретинопатии 23
1.2.1 Диабетическая ретинопатия и близорукость 28
1.2.2 Анатомо-физиологические особенности стекловидного тела в патогенезе диабетической ретинопатии 29
1.2.3 Продукция внутриглазной жидкости и характер движения в стекловидном теле 31
1.3 Осмотическое давление, как основа жизнедеятельности клетки 35
1.4 Движение тканевой жидкости в наружных отделах сетчатки 41
1.5 Роль электрофизиологических методов исследования в оценке функционального состояния сетчатки 44
1.6 Лазеркоагуляция в лечении диабетической ретинопатии 45
Глава II Группы наблюдения и методы исследования 52
II. 1 Клиническая характеристика обследуемых 52
II.2 Методы исследования 64
II.2.1 Клинико - лабораторные исследования 64
II.2.2 Морфологические исследования сетчатки 64
II.3 Методы математического моделирования 66
II.4 Методы статистической обработки результатов 66
Глава III Результаты собственных исследований и их обсуждение 68
III. 1 Сравнительный анализ выраженности нарушений микроциркуляторного русла сетчатки в зависимости от стадии диабетической ретинопатии по данным биоимиджинга при помощи программы ImageJ 68
III.2 Сравнительный анализ показателей электроретинографии в зависимости от стадии диабетической ретинопатии 88
III.3 Оценка показателей гомеостаза крови и внутриглазной жидкости в зависимости от стадии диабетической ретинопатии 92
Глава IV Математическое моделирование 97
IV. 1 Влияние однонаправленного тока тканевой жидкости на патогенез диабетической ретинопатии 100
IV. 1.1 Математические аспекты течения внутриглазной жидкости в стекловидном теле 100
IV. 1.2 Движение тканевой жидкости в наружных слоях сетчатки 111
IV. 1.3 Взаимосвязь диаметра микрососуда и трансмурального давления 114
IV.2 Гидродинамика и напряженное состояние сосудов микроциркуляторного русла сетчатки 122
IV.2.1 Техника проведения вычислений 126
IV.2.2 Результаты расчетов 126
IV.3 Расчетные показатели безопасности теплового воздействия «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции сетчатки 138
IV.3.1 Техника проведения вычислений 143
IV.3.2 Начальные и граничные условия 147
IV.1 Резюме 148
Глава V Оценка клинической эффективности вариантов комбинированной терапии диабетической ретинопатии различных стадий 151
V. 1 Сравнительный анализ результатов панретинальной и «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции при непролиферативной диабетической ретинопатии 151
V.2 Сравнительный анализ результатов комбинированной терапии при препролиферативной диабетической ретинопатии 163
V.3 Сравнительный анализ результатов комбинированной терапии при пролиферативной диабетической ретинопатии 175
Заключение 186
Выводы 193
Практические рекомендации 195
Список используемой литературы 196
- Некоторые закономерности патогенеза диабетической ретинопатии
- Сравнительный анализ выраженности нарушений микроциркуляторного русла сетчатки в зависимости от стадии диабетической ретинопатии по данным биоимиджинга при помощи программы ImageJ
- Взаимосвязь диаметра микрососуда и трансмурального давления
- Сравнительный анализ результатов комбинированной терапии при пролиферативной диабетической ретинопатии
Введение к работе
Актуальность проблемы
В современной офтальмологии один из научно-познавательных акцентов связан с изучением патогенетических процессов в гемо- и гидродинамике заднего отдела глазного яблока, лежащих в основе сосудистых заболеваний сетчатки, которые занимают лидирующее место среди причин слепоты и слабовидения. В первую очередь, это относится к диабетической ретинопатии, тромбозам ретинальных вен, глаукомной оптической нейропатии, макулодистрофии и другим патологическим процессам. Для данной патологии характерен широкий спектр необратимых изменений, ухудшающих результаты лечения и значительно затрудняющих проведение хирургических вмешательств (В.В. Нероев, В.С. Лысенко, 2003, 2004; Ю.С. Астахов, И.С. Крылова, Ф.Е. Шадричев, 2006; И.В. Воробьева, 2005; S. Beatty, H. Koh, M. Phil, D. Henson, 2000; J. Griggs, J. N. Skeper, G.A. Smith, K.M. Brindle, 2002; et al).
Проблема изучения патогенетических механизмов развития ангиопатии и ретинопатии особенно актуальна в клиническом аспекте. Это связано с качеством предиктивной оценки, определением характера и объема лечебных вмешательств, с контролем за эффективностью лечения, а также с прогнозированием дальнейшего развития патологического процесса.
О сложности и многогранности проблемы патогенеза диабетической ретинопатии (ДР) свидетельствует тот факт, что в последние годы изучение механизмов развития и формирования диабетической ангиопатии, роли гематоофтальмического барьера в этих процессах привлекает внимание не только офтальмологов, но и ученых иного профиля – морфологов, патофизиологов. Такой широкий подход обеспечивает необходимую фундаментальность проводимым исследованиям, а также открывает перспективу иных концептуальных построений (А.Е. Егоров, Д.В. Кац, Н.Н. Товстенко, 2006; И.В. Запускалов, О.И. Кривошеина, 2007; M. Nour, A.B. Quiambao et al., 2007).
Сахарный диабет (СД) является одной из ведущих причин слепоты в развитых странах, причем на диабетическую ретинопатию приходится до 70% случаев. Считается, что у подавляющего большинства пациентов потерю зрения, связанную с диабетической ретинопатией, можно предотвратить. Сахарный диабет 2 типа составляет почти 90% от общего числа больных диабетом. Его распространенность постоянно растет в связи с увеличением продолжительности жизни, распространением «диабетогенного» образа жизни (гиподинамия, высококалорийное питание, ожирение), а также совершенствованием методов диагностики диабета. Часто у больных СД 2 типа ретинопатия обнаруживается в момент установления основного диагноза, а иногда вначале регистрируется поражение сетчатки, а затем и диабет. Примерно у 2/3 больных СД 2 типа признаки ретинопатии выявляются через 15 – 20 лет после начала заболевания, при этом у пятой части пациентов – уже в пролиферативной стадии (Е.С. Скоробогатова, Е.С. Либман, 2005; Ю.С. Астахов, А.Г. Залевская, И.А. Карпова, Ю.Ю. Сивас, 2005; Klin Oczna, 2005; J.S. Penn, G.W. McCollum, J.M. Barnett, 2006).
Проблема патогенеза поражений сосудов глазного дна при сахарном диабете и поиск новых подходов к терапии этого страдания остаются самыми актуальными в диабетологии. Общепризнанной является метаболическая гипотеза развития диабетических микроангиопатий (А.С. Ефимов, 1989; А.П. Нестеров, 1994; И.В. Воробьева, 2005; R.N Frank, 1997; J. Conrath, R. Giorgi, B. Ridings, D. Raccah, 2005; L.P. Aiello, A. Clermont, V. Arora, M.D. Davis, 2006). В последнее десятилетие опубликованы работы, в которых приоритетное значение в развитии сосудистых осложнений СД отдается осмотическому стрессу, воздействие которого, в первую очередь, рассматривается на уровне межклеточных и клеточных взаимодействий (S. Yamagishi, T. Matsui, K. Nakamura, H. Inoue, 2005; A.B. El-Remessy, M. Al-Shabrawey, Y. Khalifa, 2006; J. Hoffmann, Y. Feng, F. vom Hagen, A. Hillenbrand, 2005; T. Pannicke, I. Iandiev, A. Wurm, O. Uckermann, 2006).
При сахарном диабете патологически изменяются гемореологические и гемоагрегационные свойства крови и локальная гемодинамика. Микроциркуляторное русло глаза представляет собой функциональную подсистему, которая с одной стороны является частью специфической биосистемы органа зрения, а с другой – частью общей системы кровообращения, что позволяет рассматривать проблему патогенеза с позиций функционального состояния крови.
В этом контексте первоочередной задачей определено: разработка системных подходов в хирургии патологии стекловидного тела и сетчатки на основе использования последних достижений операционной и эндоскопической оптики, лазерных технологий, аппаратного и медикаментозного обеспечения. Изучение местного и общего гомеостаза, патофизиологических процессов в тканях глаза при сахарном диабете для совершенствования лечебных технологий с целью повышения качества жизни пациентов. Интенсивное развитие лазерной и витреоретинальной хирургии тесно связано с клинико-морфологическими исследованиями гемо- и гидродинамики глаза, чему посвящены многие работы отечественных и зарубежных авторов (С.Н. Басинский, А.Л. Штилерман, 2003; Л.А. Кацнельсон, Т.А. Форофонова, А.Я. Бунин, 1990, 1998; И.Ю. Марченко, Л.В. Степанова, Г.М. Сычев, 2004; D. Arend, S. Wolf F. Jung, 1991; J. Ambati, C.S. Canakis, J.W. Miller, 2000; J. Cai, M. Boulton, 2002).
Однако, на наш взгляд, имеющиеся знания не позволяют с исчерпывающей полнотой патогенетически обосновать механизмы лечебного воздействия лазеркоагуляции сетчатки и витрэктомии, следовательно, остаются открытыми вопросы о прогнозировании исходов лечения, дальнейшем развитии патологического процесса, влияющего на качество жизни. Неясным остается вопрос о комплексном воздействии осмотического давления крови на сосудистую стенку в условиях однонаправленного тока тканевой жидкости. В связи с этим представляется актуальным изучение морфологических, биохимических и физико-химических аспектов гемо- и гидродинамики глаза у больных сахарным диабетом, имеющих нарушения осмотического статуса крови.
Цель исследования - разработать критерии эффективности лечения диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа с позиции новых взглядов на основные звенья патогенеза.
Задачи исследования:
Обосновать формирование нарушений микрососудистой архитектоники сетчатки при различных стадиях диабетической ретинопатии, используя принципы вычислительной биологии.
Разработать математическую модель оценки квазиравновесного состояния кровотока и напряженно деформированной стенки сосудов микроциркуляторного русла сетчатки.
Оценить влияние трансмурального давления и осмотического гомеостаза на формирование и прогрессирование изменений микрососудистого русла сетчатки при диабетической ретинопатии.
Обосновать безопасность теплового воздействия применяемых параметров лазерного излучения при проведении «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции сетчатки у больных СД.
Оценить эффективность использования «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции при всех стадиях диабетической ретинопатии.
Провести анализ эффективности субпороговой лазеркоагуляции с традиционной панретинальной лазеркоагуляцией, как «золотым» стандартом лечения ДР.
Оптимизировать алгоритм лечения диабетической ретинопатии при различных стадиях с учетом выявленных новых аспектов патогенеза.
Научная новизна результатов исследования
Впервые применена компьютерная программа ImageJ для получения количественных данных и проведения морфометрического анализа изображений глазного дна, что способствует объективизации оценки различных стадий ДР.
Проведен корреляционный анализ осмотического гомеостаза плазмы крови и внутриглазной жидкости в зависимости от стадии ДР. Показано, что изменение ионного состава может являться предиктором развития диабетической ретинопатии.
На основании разработанной комплексной математической модели движения тканевой и внутриглазной жидкостей в стекловидном теле и слоях сетчатки доказана роль различий осмотического и трансмурального давлений в формировании нарушений микрососудистой архитектоники сетчатки при ДР.
Рассчитан уровень теплового воздействия «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции при ДР, что позволяет оценивать применяемые параметры лазерного излучения, как безопасные для всех структур сетчатки.
На основании полученных данных разработана модель формирования нарушений микрососудистой архитектоники в сетчатке при СД и патогенетически обоснован алгоритм лечения различных стадий ДР.
Доказана необходимость и функциональная безопасность методики "щадящей" (субпороговой) лазеркоагуляции при непролиферативной стадии ДР.
Патогенетически обоснована и доказана клиническая эффективность методики "щадящей" (субпороговой) лазеркоагуляции при преппролиферативной и пролиферативной стадиях ДР.
Патогенетически обосновано и внедрено в практику применение нового осмотического диуретика Полиосм.
Практическая значимость
Проведенное исследование позволило разработать и внедрить в клиническую практику методику «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции сетчатки у больных с ДР, значительно повысившую эффективность офтальмологической и социальной реабилитации больных.
Результаты исследования позволяют рекомендовать предлагаемую методику лазеркоагуляции для широкого использования в клинической практике.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В формировании нарушений микрососудистой архитектоники в сетчатке при ДР значительную роль играют различия осмотического и трансмурального давления в биологических жидкостях.
2. Изменения осмотического гомеостаза плазмы крови и внутриглазной жидкости являются предиктором развития диабетической ретинопатии.
3. Проведение у больных ДР комплексного лечения с учетом показателей гомеостаза позволяет стабилизировать функциональное состояние сетчатки.
4. Применение методики «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции является необходимым и безопасным для функционального состояния сетчатки способом лечения диабетической ретинопатии, значительно повышающим эффективность офтальмологической и социальной реабилитации больных.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции Урала (1999); Томской областной конференции офтальмологов (1999, 2001, 2003, 2005, 2008, 2010 г.г.); международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2003); на научно-практической конференции «Терапевтические методы лечения в офтальмологии» (Саратов, 2003); научно-практической конференции в Kresge Eye Institute of Wayne State University (Детройт, США, 2004), научно-практической конференции по актуальным вопросам офтальмологии (Томск, 2004, 2011); Российской конференции по лазерной и рефракционной хирургии (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научной конференции с международным участием «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» (Санкт-Петербург, 2006); на международном симпозиуме офтальмологов ARVO (США, 2004, 2011).
Внедрение в практику
Разработанная методика «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции сетчатки при диабетической ретинопатии внедрена в клиническую практику офтальмологической клиники ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития РФ.
Результаты исследования используются при обучении врачей - офтальмологов и эндокринологов на циклах повышения квалификации, сертификационных циклах, а также в ходе подготовки клинических ординаторов на кафедре офтальмологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития РФ.
Публикации
По материалам исследования опубликовано 39 научных работ, из них 12 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, получен 1 патент на изобретение № 2265425 (зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской федерации, 10 декабря 2005 г.). Весь материал получен, обработан и проанализирован лично автором.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 214 отечественных и 149 иностранных источников. Работа изложена на 239 страницах компьютерного текста. Работа иллюстрирована 42 таблицами, 34 фотографиями, рисунками и графиками.
Некоторые закономерности патогенеза диабетической ретинопатии
Диабетическая микроангиопатия и (в последующем) ретинопатия развиваются на фоне как аутоаллергии, так и иммунодефицита по S-антителам. Считают, что обнаружение S-антител в слезной жидкости больных сахарным диабетом является признаком поражения сетчатки. Понижение титров в динамике отражает развитие иммунодефицита и способствует прогрессирова-нию диабетической ретинопатии [138, 244, 269]. Авторами показано, что наиболее выраженные иммунные и микроциркуляторные расстройства выявлялись у больных пролиферативной диабетической ретинопатией. Иммунный статус такого рода пациентов характеризовался значительной Т-лимфопенией, высоким индексом СД4/СД8 и уровнем ЦИК с преобладанием среднемолекулярных фракций [191]. Циркуляция в крови средне- и мелкомолекулярных ЦИК, которые длительно не элиминируются и не фагоцитируются сопровождается их отложениями в интиме микрососудов, на форменных элементах крови и приводят к замедлению и стазу кровотока, депонированию крови в венозном отделе микрососудистого русла, централизации кровообращения посредством сброса крови по артериовенозным анастомозам. Это в свою очередь способствует развитию гипоксии тканей, нарушению метаболизма и поддержанию иммунопатологических реакций. Таким образом, иммунные сдвиги у больных диабетической ретинопатией могут инициировать микроциркуляторные нарушения, которые в свою очередь способны усугубить иммунологические расстройства [43].
У больных с длительной декомпенсацией сахарного диабета отмечается резкое расширение вен сетчатки, что, по мнению ряда авторов объясняется артериальной гипоксемией, которая приводит к тканевой гипоксии [43, 229, 292, 330]. В некоторых исследованиях измеряли относительное потребление кислорода слоями сетчатки у больных диабетом без ретинопатии при условии нормальной гликемии и гипергликемии. Было выявлено, что оксигенация венозной крови значительно уменьшалась в течение острой гипергликемии, тогда как пациенты с более длительным течением диабета имели более значительное насыщение венозной крови кислородом [294, 297].
Состояние местной гемодинамики у пациентов с СД изучали в основном зарубежные авторы. Ретинальный и ретробульбарный кровоток активно исследовался с целью составления гемодинамическои модели патогенеза диабетической ретинопатии. Установлено, что больные СД с минимальной ретинопатией или ее отсутствием уже страдают от нарушения функции крупных сосудов, питающих глаз. Измерения показали отчетливую взаимосвязь между тяжестью ДР и замедлением скорости кровотока, в особенности в ЦАС [219, 224, 287, 302, 328].
Некоторые авторы указывают на изменения как ретинального, так и хориоидального кровотока у больных СД без ДР и у больных с фоновой ДР [19, 80, 161, 205, 263, 273, 332]. У пациентов с СД отмечено не только замедление скорости кровотока в глазничной артерии, а также отрицательное влияние его на зрительный тракт и зрительные потенциалы [8, 79, 108, 189]. Измерения кровотока в глазничной артерии позволяют обнаружить макроан-гиопатию у больных СД, появляющуюся в виде каротидных атером и артерио - атеросклероза глазных артерий и их ветвей. Установлено, что объем и кровоток значительно снижены у больных с пролиферативной ДР [93, 127, 312].
Существует мнение, что возникновение диабетической ретинопатии объясняется генетически обусловленным повреждением сосудов глаза [91, 132, 137, 144] и модифицируется другими метаболическими и гемодинамическими факторами [300]. Экспериментальные и клинические исследования указывают также на важность локальных изменений гомеостаза с развитием метаболического ацидоза, обусловленного активацией свободно-радикальных процессов, интенсификацией перекисного окисления липидов. Продукты метаболизма, накапливаясь в витреальной полости, оказывают повреждающее действие на клеточные структуры внутренних оболочек глаза [34, 97, 111, 135, 170, 219, 225, 236].
Считают, что функция системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников оказывает влияние на возникновение ангиопатий, в частности ретинопатии. Многими авторами ставится в связь с усиленной функцией коры надпочечников увеличение в сыворотке крови больных сахарным диабетом с диабетической ретинопатией содержание глюкозамина, полисахаридов, глобулинов, липопротеидов и повышение хрупкости капилляров. По данным других авторов, при диабетической ретинопатии не установлено повышения адренокортикальной функции [120].
В патогенезе диабетической ретинопатии придается значение гиперфункции гипофиза. Установлено, что у больных со стационарным состоянием ретинопатии содержание гормона роста в плазме нормальное, при ухудшении состояния глазного дна его содержание значительно повышается [31, 72]. Но не все авторы согласны с тем, что гиперфункция гипофиза влияет на возникновение и течение ретинопатии. Таким образом, данные о роли системы гипоталямус-гипофиз-кора надпочечников в возникновении ретинопатии противоречивы. Следует согласиться с мнением, что возникновение диабетической ретинопатии связано со сложным гормональным воздействием [9, 45, 62, 65].
Макулярная область вовлекается в процесс в результате появления ги-поксических очагов рядом с ней путем распространения отека, экссудации, разрастания новообразованных сосудов и возникновения геморрагии [11, 32, 36, 43, 55, 68, 72, 76, 94, 256, 345, 346].
Изучение течения диабетической ретинопатии включает использование флюоресцентной ангиографии сетчатки, что позволяет оценить наличие ава-скулярных зон, дилатации капилляров, артериолярных нарушений, нарушений ретинального пигментного эпителия, просачивание флюоресцеина [23, 49, 61, 84, 327, 333]. Также считают, что наличие микроаневризм в сетчатке и интраретинальные отклонения, выявляемые при ФАГ, эквивалентны по площади и соответствуют друг другу. Кроме того, при диабете капиллярная обструкция может происходить фокально внутри сетчатки и быть связанной с вазодилатацией микрососудов в соседних зонах [23, 50, 96].
В последние годы многие исследователи приходят к выводу, что причиной развития макулярного отека, ретинопатии с неоваскуляризациеи при диабете является наличие эндотелиальных факторов роста в хориоидее и сетчатке, которые инициируют неоваскуляризацию и пролиферацию [173, 218, 220, 259, 265, 269, 342, 349, 350, 351, 352].
Большинство авторов в обсуждении патогенеза диабетической ретинопатии основным пусковым моментом развития этого страдания считают хроническую гипергликемию, которая сопровождается митохондриальной дисфункцией и продукцией реактивных специфических компонентов окислительного стресса [34, 239, 261, 280, 282, 315]. Доказано, что у пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы крови на протяжении многих лет не появляются изменения в сетчатке. Поздние диабетические изменения вызваны эффектами гипергликемии в различных путях метаболизма. Эти пути могут отличаться полностью или частично в различных органах и тканях. Быстрое развитие изменений или их длительное отсутствие может быть связано с вариацией генетических или других причин в активации этих путей [91, 112, 132, 144, 193, 239, 294, 354].
Не вызывает сомнений, что длительность сахарного диабета является одним из основных факторов риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии [8, 10, 30, 65, 127, 167, 272]. Очевидно, что распространен 27 ность ретинопатии у больных с артериальной гипертензией выше, чем в группе больных с нормальными цифрами артериального давления. Подавляющее большинство авторов признают влияние артериальной гипертонии на возникновение и прогрессирование диабетической ретинопатии [17, 52, 136]. В некоторых работах авторы отмечают, что снижение систолического артериального давления на 10 мм рт.ст. при СД 2 типа может привести к значительному уменьшению риска ретинопатии [162].
Очень важными являются результаты WESDR и UKPDS, поскольку в них исследовалась взаимосвязь артериальной гипертонии с тяжестью диабетической ретинопатии. В то же время, если сравнивать результаты WESDR и UKPDS, то они существенно различаются. По данным WESDR, как систолическое, так и диастолическое артериальное давление имеют большое прогностическое значение в плане прогрессирования изменений сетчатки только у пациентов с СД 1 типа, в то время как у больных с СД 2 типа влияние артериального давления несущественно. По WESDR, артериальное давление в большей степени является индикатором риска, чем фактором риска развития и прогрессирования ДР. По данным UKPDS, наличие и степень тяжести ретинопатии у пациентов, страдающих СД 2 типа, были четко взаимосвязаны с высоким уровнем артериального давления [43, 184].
В возникновении диабетической ретинопатии придается большое значение увеличению проницаемости капилляров. Высказывается мнение, что повышенная проницаемость сосудов, микроаневризмы и нарушение гемато-офтальмического барьера вызывают развитие множественных фокусов гипоксии ткани сетчатой оболочки [160, 226, 251, 284, 344].
Поражения сосудов сетчатой оболочки сопровождаются кровоизлияниями. При этом, мелкие точечные кровоизлияния рассматриваются как специфические диабетические поражения [43, 104, 116, 129, 361]. На сегодняшний день не вызывает сомнений зависимость между уровнем гликированного гемоглобина и риском развития поздних осложнений сахарного диабета.
Сравнительный анализ выраженности нарушений микроциркуляторного русла сетчатки в зависимости от стадии диабетической ретинопатии по данным биоимиджинга при помощи программы ImageJ
Качество врачебных решений характеризуются большим количеством составляющих, затрагивающих все аспекты медицинской деятельности, начиная от знаний о причинах и патофизологических механизмах заболеваний, клинического опыта, интуиции, и заканчивая умением корректно и эффективно спланировать и оценить надежность результатов клинических исследований. При этом необходимо оценить и отобрать лишь те результаты, которые обладают наибольшей доказательностью по отношению к конкретной клинической ситуации. Наибольшей доказательностью обладают результаты рэндомизированных контролируемых исследований. Однако, данные, полученные в других исследованиях («случай — контроль», когортных) являются основным источником формирования научных гипотез о патогенезе, прогнозе и лечении заболевания [187].
Мы оценивали офтальмоскопическую картину глазного дна у обследованных пациентов с использованием биоимиджинга при помощи программы ImageJ, как основного критериального параметра, применяемого для достижения принципов доказательности в медицинских исследованиях.
Офтальмоскопическая картина была весьма разнообразна. Для постановки клинического диагноза мы использовали в работе классификацию Е. Kohner и М. Porta (рекомендации ВОЗ, 1991 год).
В группе пациентов с ДР I выявлено расширение вен, достоверно отличающееся от показателей контрольной группы.
Калибр вен I порядка оказался на 10,3% шире такового в группе контроля (р 0,05), калибр вен второго порядка имел лишь тенденцию к расширению, превышая показатель группы контроля на 3,2% (рис. 3, табл. 4).
Артериальное русло имело калибр, достоверно не отличавшийся от значений калибра артерий группы пациентов без ДР. Морфологическая картина глазного дна у пациентов с ДР I достоверно отличалась по всем рассмотренным показателям от картины больных без ДР. Так, в группе больных с ДР I выявилось в среднем 5,5±2,1 микроаневризмы (рис.4, табл. 4), которые были в основном единичными и располагались в заднем полюсе и вдоль со 70 судистых аркад. Мы сочли интересными данные исследований А.А. А1-Ghamdi с соавторами (2004), которые предположили, что количество и развитие микроаневризм в заднем полюсе в начальной стадии ДР ассоциировано с длительностью СД и повышенным уровнем гликозилированного гемоглобина в крови. Кроме того, авторы предположили, что подсчет количества микроаневризм может явиться прогностическим моментом и быть предиктором для диагностики прогрессирования ДР [234].
В работе R. Klein и соавторов (2008) отмечено, что увеличение калибра артериол и венул у пациентов с СД 2 связано с прогрессированием ДР и обусловлено основным заболеванием и патофизиологическими изменениями в организме на фоне СД [325, 343]. Расширение калибра артерий и вен у пациентов с ДР по сравнению с таковыми у пациентов с СД, но без ДР отмечено также F. Koerner и соавт. (2009) [291].
В основном, отмечаемые увеличенные калибры артерий и вен соответ-свуют стадии ДР тяжелее непролиферативной, поскольку авторы называют калибры артерий и вен на уровне 180,0±15,0 и 273,3±28,0 микрон соотвест-венно. Авторы последних двух указанных работ предполагают связь увеличения калибра сосудов глаза с риском развития диабетической ретинопатии. Однако такая связь не предполагается им очевидной [323, 326].
У наблюдавшихся нами пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией выявлено 43,6±2,9 мелких петехиальных кровоизлияния на одного больного (рис. 5), располагавшихся в основном в заднем полюсе. Сливных кровоизлияний при анализе изображений глазного дна пациентов с ДР I не обнаруживали. Частотная характеристика выявления петехиальных кровоизлияний составляла 1,9 % (8 человек).
В доступной литературе не встречалось частотной характеристики петехиальных кровоизлияний при ДР I, тем не менее есть прецеденты использования количества точечных кровоизлияний в качестве критериальной характеристики при формировании групп пациентов для изучения эффективности лечения ДР [292]. Были выявлены экссудаты, среднее групповое число их на одного пациента не превышало 4, которые располагались в заднем полюсе в виде крупных поверхностных белых очагов и вдоль сосудистых аркад в 19,4 % (у 13 человек), формируя опоясывающий ретинит, который мог быть интраре-тинальным, сопровождать сосудистые аркады, иметь ячеистую структуру (рис. 6, табл. 4).
Анализ изображений глазного дна пациентов с ДР II при помощи программы для анализа изображений ImageJ показал, что калибры венозного и артериального русла были изменены по сравнению с аналогичными показателями состояния глазного дна пациентов контрольной группы, и различия достигали более высокого уровня значимости, нежели у пациентов группы с ДР I (табл. 5).
Так, средний калибр вен 1 порядка в группе больных с ДР II был на 16% шире такового в группе контроля (рис. 7, табл 5). калибр вен 2 порядка превышал контрольные значения на 13,7%. Исследователи отмечают, что усиление патологических изменений глазного дна по мере развития ДР сопровождаются изменением калибра сосудов сетчатки, прогрессированием ИРМА, появлением различных форм пролиферации [8, 10, 43, 46, 241, 253].
В отношении калибра артерий, как I, так и II порядков нами был выявлен феномен увеличения калибра последних при наличии ДР II по сравнению с показателями у пациентов без ДР (рис. 7, табл. 5). При этом оказалось, что сужение артерий 1 порядка у пациентов с ДР II имело характер флуктуации и не сопровождалось статистической значимостью различий, которые составляли 17,8%). Калибр артерий 2 порядка у пациентов с ДР II был на 25,4% уже контрольных значений этого показателя (р 0,01). Ряд авторов предпоагают, что увеличение венозного калибра и неизменный калибр артерий глазного дна, либо его сужение, связано с угрозой развития пролиферативной ретинопатии [245].
При анализе изображений глазного дна пациентов с ДР II были выявлены микроаневризмы, петехиальные и сливные кровоизлияния (рис. 8), экссудаты (рис. 9).
Частота обнаружения петехиальных мелких и сливных кровоизлияний достоверно не различалась и составляла 43,5% (40 человек) и 56,5% (52 человека) соответственно (табл. 5). Чаще всего они выявлялись в макулярной и парамакулярной зонах, а также в парафовеальной области и у диска зрительного нерва.
Следует отметить, что офтальмоскопическая картина экссудатов у пациентов с ДР II отличалась от таковой у пациентов с ДР I. Локализация их была различна: у ДЗН, вдоль сосудистых пучков у макулярной зоны (в виде лучей и крупных полей). Они могли быть единичными и множественными, мелкими и крупными, в виде лодочки, крошкоподобные, штрихоподобные. Фокусы экссудатов не имели ячеистую структуру. Чаще всего они располагались у диска зрительного нерва и у макулярной зоны. Обнаруживали круп 77 ные и мелкие экссудаты в виде точек, полосок, штрихов, лучей и опоясывающего ретинита. Располагались экссудаты интра- и субретинально.
Ряд авторов склоняется к тому, что выделение препролиферативной стадии (ДР II) нецелесообразно, поскольку она говорит о начальной пролиферации и может рассматриваться как ее предиктор [43]. Наше исследование отчасти соотвествует представлению зарубежных авторов, однако полученные численные характеристики изменений сосудов глазного дна позволяют выделить ДР П.
Взаимосвязь диаметра микрососуда и трансмурального давления
В силу однородности стенок капилляра возможен упрощенный подход к прочности капилляра по отношению к избыточному давлению в нём.
Задача по расчёту напряжений в толстостенной трубе относится к разряду классических: задача Ламе-Гадолина. В этой задаче рассматривается зависимость механических напряжений от давлений внутри и вне трубы. Нас же интересует зависимость диаметра цилиндрического сосуда от избыточного давления в нём. В теории сопротивления материалов очень редко интересуются большими деформациями, так как основные конструкционные материалы (металлы и сплавы) работают в области малых относительных деформаций, не превышающих 1%.
Нами рассмотрены большие деформации цилиндра и сферы, состоящие из однородного материала, подчиняющегося закону Гука [102].
Материал подчиняется закону Гука, коэффициент Пуассона равен Vz (материал несжимаем). Несмотря на кажущуюся натянутость последнего допущения, заметим, что для резины (высокоэластичный полимер) коэффициент Пуассона равен 0.48, что весьма близко к Vi.
Как известно (задача Ламе-Гадолина), связь между параметрами толстостенного цилиндра и давлением записывается так где Е —модуль Юнга , а —внутренний диаметр цилиндра (сосуда) ,Ъ — внешний диаметр цилиндра, р — трансмуральное давление (превышение внутреннего давления над внешним).
В силу несжимаемости площадь поперечного сечения стенок сосуда будет постоянной
Эти переменные можно трактовать следующим образом: /? - относительный внешний диаметр - это внешний диаметр сосуда при давлении р по отношению к внешнему диаметру в нормальном состоянии; а — относительный внутренний диаметр - это внутренний диаметр сосуда при давлении р по отношению к внешнему диаметру в нормальном состоянии; /30 - отношение внутреннего диаметра к внешнему в нормальном состоянии; ц - отношение толщины стенок при давлении р к толщине стенок в нормальном состоянии; у — относительное давление.
Заметим, что величины а, /?, при у = 0 обращаются в единицу, то есть имеет место нормальное состояние сосуда при отсутствии избыточного давления.
Решение для сферы при тех же предположениях, что и для цилиндра.
Как известно, связь между параметрами толстостенного цилиндра и давления записывается так
Критическое давление для сферы в два раза больше, чем для цилиндра, что отражает, что сфера в два раза крепче цилиндра при тех же конструкционных характеристиках.
Учитывая условие несжимаемости (45), для внутреннего диаметра сосуда а получим
Приведём графики зависимости относительного внешнего диаметра /? и относительной толщины стенок ц от относительного давления у для цилиндра и сферы (рис. 20, рис. 21).
Обе диаграммы приведены для значения начального относительного диаметра /?о= 0,75. На каждой диаграмме приведены два графика: сплошной линией показаны внешние диаметры цилиндра или сферы, треугольничками-толщина стенок, отложенная по правой вспомогательной шкале. При приближении к критическому давлению видно, что диаметр резко возрастает, а толщина стенок стремится к нулю, причём скорость убывания толщины стенок в зависимости от диаметра гораздо больше для сферы, чем для цилиндра, что очевидно из геометрических соображений.
Реальная картина появления микроаневризмы в капилляре выглядит так: на одном из участков стенки капилляра вследствие биохимических процессов, происходящих при сахарном диабете в гликокаликсе [341], эндотелии и базальной мембране сосудистой стенки [301, 303, 359], в частности, потери эндотелиальных клеток и перицитов, фактически превращающих капилляры в свободные от клеток «трубки», появляется пятно с ослабленными упругими характеристиками (модуль Юнга Е уменьшается, а безразмерное давление у = р/Е возрастает). При нестабильном течении сахарного диабета, сопровождающемся значительными колебаниями уровня глюкозы в крови в течение суток, резко изменяется осмотическое давление крови. Например, увеличение гликемии на 100 мг% (5,55 ммоль/л) повышает осмолярность крови приблизительно на 5,5 мосм/л, что соответствует 86 мм рт. ст. Это приводит к локальному выпячиванию стенки и, следовательно, к уменьшению её толщины. С развитием процесса толщина стенки всё более уменьшается (Рис.22) и при приближении к критическому давлению происходит катастрофическое уменьшение толщины стенки при быстром увеличении диаметра микроаневризмы с неизбежным прорывом.
Итак, нами показано, что при определенных условиях деформации стенок капилляров сетчатки принимают катастрофический характер. Сделаны оценки давления и прочностных параметров микрососуда, при которых деформации стремительно нарастают, приводя к разрыву стенок капилляра. Тем на менее, иногда рост микроаневризм останавливается за счет включения упругости сжимающих сил эластического каркаса самой сетчатки.
Сравнительный анализ результатов комбинированной терапии при пролиферативной диабетической ретинопатии
При пролиферативной ретинопатии для ликвидации гемофтальма и фиброваскулярной пролиферации в стекловидном теле вначале производилась закрытая задняя витрэктомия на аппарате Ocutome, а затем у 43 человек -«щадящая» аргонлазеркоагуляция с применением препарата Полиосм, а у 41 пациента - стандартная ПРК.
После оперативного лечения у пациентов с ДР III, которым было проведено комбинированное лечение, регистрировалось снижение частоты выявления макулярного отека и площади центральной скотомы, как по отношению к исходному уровню, так и по отношению к показателям у больных группы сравнения (табл. 33).
Остальные показатели клинической картины не обнаружили достоверных различий в зависимости от вида проведенного лечения.
Показатели ЭРГ у пациентов с ДР III после оперативного лечения сохраняли значимые отличия от контрольных значений, вместе с тем отмечалась разница при сравнении показателей ЭРГ с исходным уровнем в зависимости от типа лечения (табл. 34). Она касалась отношения амплитудных характеристик а- и Ь-волн, а также показателей амплитуды в различных зонах цветового спектра: красном и зеленом. Следует отметить, что выявленные различия показали лучшее состояние показателей ЭРГ, а, следовательно, и функциональной активности сетчатки после комбинированного лечения, нежели после ПРК, при том, что оба вида лечения приводили к улучшению показателей ЭРГ по отношению к исходным значениям.
По истечении 1 месяца после проведенного лечения была проведена оценка показателей состояния органа зрения у пациентов с ДР III в зависимости от типа лечения. Наметилась тенденция повышения остроты зрения в группе пациентов, перенесших комбинированное лечение по отношению к аналогичному показателю у больных сравниваемой группы (табл. 35).
Выявлено достоверно более высокое значение этого показателя после комбинированного лечения по отношению к исходному уровню. У пациентов этой же группы сохранилась значимо более низкая частота выявления маку 178 лярного отека и более низкая величина площади центральной скотомы, как по сравнению с исходными значениями, так и по сравнению с показателями у — пациентов, перенесших только. ПРК (табл. 35).
Изучение данных ЭРГ - исследования позволило сделать вывод, что через 1 месяц после операции функциональная активность сетчатки у пациентов, перенесших комбинированное лечение, отличалась от. исходного уровня в сторону улучшения в значении амплитудных характеристик и латентносте, а также оставалась выше, чем у пациентов, перенесших ПРК в по казателях амплитуды красной _ и зеленой частей спектра и_латентности в красной части спектра. При этом значения показателей ЭРГ у пациентов сравниваемых групп наблюдения, перенесших оперативное лечение, достоверно хуже, чем показатели этих диагностических тестов у пациентов без ДР (табл. 36).
Через 6 месяцев после операции у пациентов с ДР III сохранялись черты клинической картины, выявленной при их обследовании через 1 месяц после операции. Так, острота зрения у пациентов, получавших комбинированное лечение, оставалась достоверно выше исходного уровня, чего не наблюдалось у больных, перенесших ПРК (табл. 37).
Межгрупповые различия в зависимости от типа лечения носили характер флуктуации, позволявший говорить о тенденции повышения остроты зрения у пациентов после комбинированного лечения. На наш взгляд, это могло быть обусловлено большим разбросом индивидуальных показателей внутри групп, различавшихся по виду лечебного воздействия. По-прежнему обнаруживались достоверные различия в частоте выявления макулярного отека и величине площади центральной скотомы, показавшие, что состояние сетчатки после комбинированного лечения можно оценить, как лучшее, нежели таковое после ПРК (табл. 37).
Через 6 месяцев после операции амплитудные характеристики показателей ЭРГ пациентов с ДР III оставались достоверно более высокими по сравнению с .показателями до операции, чего не всегда удавалось наблюдать у пациентов, перенесших ПРК. Сравнение показателей ЭРГ в зависимости типа лечения показало, что комбинированная терапия позволяет через 6 месяцев после операции поддерживать более высокие значения всех амплитудных характеристик, чем лечение с использованием только ПРК. В области значений латентности межгрупповых различий в зависимости от типа лечения через 6 месяцев после операции у пациентов с ДР III не было выявлено (табл. 38).
Оперативное лечение, дополненное осмотерапией, через 1 год позволило наблюдать сохранение остроты зрения у пациентов с ДР III на более высоком уровне не только по отношению к исходным показателям, но и по срав 182 нению с аналогичным показателем у пациентов, которым была проведена только ПРК: 0,06±0,01 против 0,03±0,01; р=0,035 (табл. 39).
Сохранялись межгрупповые различия в зависимости от типа лечения в отношении частоты выявления макулярного отека и величины площади центральной скотомы: оба показателя были достоверно ниже после комбинированного лечения.
Через 1 год после оперативного лечения показатели большинства амплитудных характеристик ЭРГ у пациентов, которым было проведено ком-—бинированное-лечение,,оставались,достоверно выше, чем у больных, перенесших только ПРК. При этом только при комбинированном лечении показатели всех амплитудных характеристик сохранялись на достоверно более высоком уровне по сравнению с показателями до оперативного лечения. Показатели латентности ЭРГ у пациентов с ДР III через года после операции достоверно отличались от показателей пациентов без ДР, но межгрупповых различий, как и различий по отношению к исходным показателям через 1 год после операции выявлено не было (табл. 40).
![Иммуномодуляторы тимактид и ликопид в комплексном лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4415/188391.png "Иммуномодуляторы тимактид и ликопид в комплексном лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го типа [Электронный ресурс] Ветров Юрий Дмитриевич")
![Транскутанное магнитолазерное облучение крови в лечении диабетической ретинопатии [Электронный ресурс]](/i/i/4249/194829.png "Транскутанное магнитолазерное облучение крови в лечении диабетической ретинопатии [Электронный ресурс] Светличная Ирина Васильевна")
