Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Рак желудка – современное состояние проблемы и роль молекулярно-генетических факторов в улучшении результатов лечения рака желудка 14
1.1.Современные подходы в лечении рака желудка .14
1.2. Основные принципы комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка 17
1.3. Морфогенез рака желудка 24
1.4.Молекулярно генетические аспекты канцерогенеза при раке желудка .26
1.5.Генетические факторы, определяющие эффективность химиотерапии 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 37
2.1.Характеристика группы исследования 37
2.2.Классификации, использованные в работе 42
2.3.Характеристика методов обследования .46
2.4. Характеристика методов лечения больных 47
2.4.1.Предоперационная подготовка больных 47
2.4.2.Способы оперативного лечения больных 48
2.4.3.Химиотерапия в послеоперационном периоде 53
2.5. Послеоперационный мониторинг больных 53
2.6.Молекулярно-генетические маркеры, изучаемые в работе 54
2.7.Исследование полиморфизмов гена TYMS и полиморфизмов гена ТР53 у
больных местно-распространенным раком желудка 55
2.8. Статистический анализ .57
ГЛАВА 3. Результаты хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка .59
3.1. Непосредственные результаты хирургического лечения больных местно- распространенным раком желудка 59
3.1.1. Характеристика объема оперативного вмешательства на желудке 61
3.1.2.Анализ объема лимфаденэктомии .62
3.1.3.Анализ комбинированных оперативных вмешательств .63
3.1.4. Осложнения в послеоперационном периоде 65
3.1.5.Анализ частоты развития послеоперационных осложнений в зависимости от объема оперативного вмешательства .76
3.2.Отдаленные результаты хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка 86
3.2.1.Объем оперативного вмешательства и отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком желудка 88
3.2.2.Клинико-морфологические характеристики опухоли и отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком желудка 94
ГЛАВА 4. Результаты изучения взаимосвязи клинических характеристик опухоли и эффективности лечения местно- распространенного рака желудка с полиморфизмами генов tyms и тр53 .107
4.1.Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов генов TYMS и ТР53 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и с рецидивированием рака желудка 107
4.2. Использование многомерного разведочного анализа для определения прогностической значимости клинико-морфологических факторов и полиморфизмов гена TYMS ,. 123
4.3.Отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком желудка с учетом молекулярно-генетических особенностей опухоли .130
Заключение .143
Выводы .152
Практические рекомендации .154
Список сокращений .155
Список литературы 157
- Основные принципы комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка
- Характеристика методов лечения больных
- Характеристика объема оперативного вмешательства на желудке
- Использование многомерного разведочного анализа для определения прогностической значимости клинико-морфологических факторов и полиморфизмов гена TYMS
Основные принципы комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка
Рак желудка во всем мире продолжает оставаться в центре внимания медицинской науки и практики и является одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем [16,54].
На состоявшемся в ноябре 2008 г. пленарном заседании в рамках XII Российского онкологического конгресса было предложено разделить рак желудка на 3 категории: ранний, местно-распространенный и генерализованный [38]. Ранний рак желудка (Тis,T1) подлежит хирургическому лечению, выживаемость без дополнительных методов противоопухолевого воздействия весьма высока, как правило более 90%. В лечении генерализованного рака желудка (M1), как и любого другого диссеминированного онкологического заболевания, основным методом является химиотерапия и/ или таргетные препараты. Однако, несмотря на явный прогресс, результаты лечения все еще далеки от приемлемых. Что касается местно-распространенных форм, то они, конечно, представляют весьма разнородную по распространенности и прогнозу группу опухолей (Т2-4N0-3M0).
Проблема улучшения результатов хирургического лечения рака желудка, как непосредственных, так и отдаленных, возникла с момента выполнения первых резекций желудка и гастрэктомий, что обусловлено высокой частотой заболеваемости, агрессивным течением и, как следствие этого, высокой смертностью. Улучшение непосредственных результатов лечения осуществляется посредством комплекса пери- и интраоперационных мероприятий, направленных на профилактику возможных осложнений. Особенно высоки риски развития послеоперационных осложнений у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, что зачастую вынуждает выполнять таким больным меньшие по объему оперативные вмешательства, которые носят либо циторедуктивный, либо паллиативный характер, что, в свою очередь, приводит к плохим отдаленным результатам, или вовсе отказывать им в оказании хирургического лечения [48].
Отдаленные результаты хирургического лечения местно распространенного рака желудка нельзя признать удовлетворительными в связи с тем, что более половины пациентов с диагнозом рака желудка поступают на лечение с III или IV стадией заболевания, когда хирургическое лечение не достаточно эффективно. Причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения данной категории пациентов является прогрессирование заболевания: местный рецидив и генерализация процесса [75,16]. Так, 5-летняя выживаемость снижается с 65-80% у больных IВ стадией до 10-24% у больных IIIВ и до 0-13% с IV (М1) стадией; с 48-60% при рТ2 до 10-22% при рТ4; с 63-90% в случае отсутствия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов до 25-45% при их наличии. Наряду с уменьшением показателя 5-летней выживаемости, при увеличении категорий рТ, рN и стадии резко снижается и медиана выживаемости, что говорит о значительно более раннем развитии рецидивов и метастазов [55,59].
Учитывая, что в настоящее время «золотым стандартом» лечения больных раком желудка остается хирургическое вмешательство, основными требованиями, выдвигаемыми современными хирургическими критериями для достижения успеха лечения является, прежде всего, максимально раннее выявление опухоли, а также ее резектабельность [158,165]. В свою очередь от стадии заболевания зависит характер выполненного оперативного вмешательства (радикальное – R0 или паллиативное – R1, R2), что непосредственно влияет на прогноз больных в послеоперационном периоде. R0 – полное удаление опухоли и зон ее лимфогенного метастазирования, R1 - микроскопическая остаточная опухоль, элементы опухоли по линии резекции, R2 - макроскопическая остаточная опухоль [54]. К другим неблагоприятным прогностическим факторам относятся: метастатическое поражение лимфатических узлов и прорастание серозной оболочки, что в свою очередь в 2-3 раза ухудшает результаты лечения, а также определенные гистологические формы опухоли, такие как перстневидно-клеточный рак и недифференцированный рак, имеющие наиболее агрессивный характер роста [16,66,109].
В связи с тем, что большая часть больных поступает на лечение с местно распространенными или генерализованными формами опухолевого процесса, радикальный характер операций во многих случаях носит условный характер. Поэтому, несмотря на то, что операция остается основным методом лечения местно-распространенного рака желудка, для улучшения отдаленных результатов требуется применения различных вариантов дополнительного противоопухолевого воздействия – то есть комбинированного лечения. Для улучшения результатов лечения применяют лучевую и химиотерапию. Последняя, в свою очередь, может являться единственным методом лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим раком желудка.
Однако на сегодняшний день вопрос об эффективности этих методов в комбинированной терапии рака желудка остается открытым, в связи с наличием большого количества методик и схем. Результатом является отсутствие стандартизированного подхода в лечении, а также не учитываются в достаточной мере объективные показатели прогноза заболевания и молекулярно-генетические особенности опухоли [44,137].
В связи с этим большой интерес представляет изучение молекулярно-биологических маркеров, изменения которых находят в опухолевой клетке. Они несут дополнительную информацию о способности опухоли к пролиферации, инвазии, метастазированию, а также могут предсказывать индивидуальную чувствительность к химиотерапии [32].
Характеристика методов лечения больных
Больной Ц., 64 лет, находился на обследовании и лечении в КФХ им. Н.Н. Бурденко ГБОУ ВПО ПМГМУ имени И.М. Сеченова с диагнозом: рак антрального отдела желудка c прорастанием в головку поджелудочной железы, T4bN0M0, III B стадия (UICC 2009 г.), инфильтративно-язвенная форма, перстневидно-клеточный рак. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии. Рубцовая деформация луковицы 12-ти перстной кишки. Пилоропластика, селективная проксимальная ваготомия по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в 1991 г.
Жалобы при поступлении на тошноту не связанную с приемом пищи, голодную боль и боль ночью в верхней половине живота, нарушение сна. Анамнез. Настоящее ухудшение отмечает в течение последнего года, когда стала беспокоить боль в верхних отделах живота. При амбулаторной ЭГДС выявлены умеренные признаки гастродуоденита, постъязвенные рубцы антрального отдела желудка, деформация привратника и луковицы 12-ти перстной кишки. По результатам биопсии в одном из кусочков гистологическая картина подозрительная на перстневидно-клеточный рак.
В КФХ им. Н.Н. Бурденко пациент был дообследован. Рентгенологическое исследование пищевода, желудка и 12-п. кишки: отмечается деформация стенки желудка по малой кривизне в области угла желудка. Рельеф слизистой в антральном отделе представлен отечными утолщенными складками с наличием мелкоточечных бариевых депо (эрозии). Привратник широкий, проходим. Эвакуация своевременная. Луковица двенадцатиперстной кишки деформирована. Пассаж по двенадцатиперстной кишке не нарушен, рельеф слизистой ее и начального отдела тощей кишки не изменен. КТ органов брюшной полости: стенка желудка в области антрального и пилорического отделов циркулярно неравномерно утолщена, больше по задней стенке до 9 мм, с изъязвлением размером 9мм. Стенка нечетким наружным контуром и тяжистым уплотнением парагастральной клетчатки. Протяженность поражения около 40 мм, стенка неравномерно накапливает контрастный препарат, перистальтика в этой зоне снижена. Опухоль на протяжении 2 см интимно прилежит к головке поджелудочной железы, нельзя исключить прорастание. Отдаленных метастазов не выявлено.
16.11.2010 г. выполнена операция: субтотальная дистальная резекция желудка по Бильрот- I, плоскостная резекция головки поджелудочной железы, лимфаденэктомия D 2,5, принципиальная холецистэктомия. При ревизии асцита, отдаленных метастазов нет. В антральном отделе желудка, преимущественно по задней стенке определяется инфильтративная опухоль размером 4х5 см в диаметре, плотно-эластической консистенции, прорастающая в головку поджелудочной железы. Определяются увеличенные до 12 мм мягко-эластической консистенции лимфатические узлы по ходу печеночно-двенадцатиперстной связки, а так же околопилорические лимфатические узлы. Привратник и луковица двенадцатиперстной кишки уплотнены и деформированы после ранее выполненной пилоропластики. Гистологическое исследование: опухоль имеет строение перстневидно-клеточного рака, прорастающая серозную оболочку. В ткани поджелудочной железы опухолевые клетки. В лимфатических узлах метастазов не обнаружено. В краях резекции клеток опухоли не обнаружено.
В послеоперационном периоде проводилась интенсивная терапия, направленная на коррекцию электролитных и протеинемических нарушений, антибактериальную, спазмолитическую, противовоспалительную, противопанкреатическую терапию, состояние больного оставалось стабильным с тенденцией к улучшению. Отрицательная динамика отмечена с 22.11.2010 г., когда усилился болевой синдром в правой половине живота. При УЗИ и МСКТ отмечено в ограниченное скопление жидкости под левой долей печени (абсцесс) и в области головки поджелудочной железы, контуры поджелудочной железы нечеткие, неровные, имеется воспалительная инфильтрация парапанкреатической и забрюшинной клетчатки, данных за несостоятельность анастомоза не получено. В анализах выявлен повышенный уровень амилазы крови и мочи. 22.11.2010 г. больному выполнена мало инвазивная операция: дренирование абсцесса под контролем УЗИ и РТВ. В дальнейшем пациенту проводилась инфузионная, противопанкреатическая, спазмолитическая терапия, коррекция электролитных, ионных и протеинемических нарушений. Была произведена смена антибактериальных препаратов в соответствии с чувствительностью. Проводимая терапия имела положительный эффект. Отмечена положительная динамика по данным УЗИ, лабораторных показателей. Больной переведен на самостоятельное питание, стул ежедневный. Рана зажила первичным натяжением. Все швы сняты. Консультирован онкологом. Рекомендовано проведение химиотерапии по схеме: кселода (капецитабин) 1250 мг/м2 2 раза в сутки с 1 по 14 день, каждые 3 недели.
Характеристика объема оперативного вмешательства на желудке
В КФХ им. Н.Н. Бурденко больной был дообследован. При КТ брюшной полости метастатического поражения брюшной полости не выявлено. Консультирован кардиологом: рекомендации даны, противопоказаний к оперативному лечению не получено. 17.06.2010 г. выполнена предельно субтотальная дистальная резекция желудка с формированием анастомоза по Бильрот-I, лимфаденэктомия D2. При ревизии асцита, отдаленных метастазов не выявлено. В антральном отделе по малой кривизне с переходом на переднюю стенку определяется инфильтративная опухоль, размерами до 9 см, прорастающая серозную оболочку. Регионарные лимфоузлы не увеличены. Гистологическое исследование: опухоль имеет строение умереннодифференцированной аденокарциномы, прорастающей все слои стенки желудка. В краях резекции опухолевого роста не выявлено. В группах лимфатических узлов опухолевых клеток не выявлено.
В послеоперационном периоде находился в ОРИТ, где проводилась интенсивная терапия, направленная на коррекцию водно-электролитных нарушений, обезболивающая, противопанкреатическая, антикоагулянтная, антибактериальная, антиаритмическая терапия. УЗИ - контроль органов брюшной полости и грудной клетки. При стабилизации состояния переведен для дальнейшего лечения в общую палату. На 4 сутки при рентгенологическом исследовании с водорастворимым контрастом эвакуация из культи желудка своевременная, затеков последнего за пределы гастродуоденоанастомоза не выявлено. Больной переведен на питание через рот. Рана зажила первичным натяжением. Послеоперационный период протекал без осложнений. Выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение хирурга и онколога по месту жительства.
Больной не получал адъювантной химиотерапии. При последнем контрольном обследовании в январе 2013 г. данных за развитие рецидива заболевания не получено. На момент окончания исследования больной жив. Время наблюдения (безрецидивный период) составило 39 месяцев.
Несмотря на локализацию опухоли в антральном отделе желудка, размеры опухоли были достаточно большие – 9 см, а также имелся инфильтративный тип роста, что являлось показанием к расширению объема операции до гастрэктомии. Однако, в связи с тем, что у больного в сопутствующих заболеваниях гипертоническая болезнь высокого риска, мы выполнили предельно субтотальную дистальную резекцию желудка в пределах здоровых тканей (R0), сократив при этом время операции, степень интраоперационной травмы, снизив, тем самым, вероятность развития послеоперационных осложнений. Выполнение данного объема оперативного вмешательства в пределах здоровых тканей, наличие опухоли умеренной степени дифференцировки, позволили нам добиться в данном примере хороших отдаленных результатов - безрецидивный период составил 39 месяцев, т.е. отсутствие рецидива за все время наблюдения.
Клинический пример №6. Больной Ш., 49 лет, находился на лечении в КФХ им. Н.Н. Бурденко ГБОУ ВПО ПМГМУ имени И.М. Сеченова с диагнозом: рак тела желудка с прорастанием в брыжейку поперечно-ободочной кишки, Т4bN0M0, III B (UICC 2009), инфильтративно-язвенная форма, перстневидно-клеточный рак. Хронический бескаменный холецистит. Первичное неосложненное варикозное расширение вен. Хронический комбинированный геморрой II ст.
Поступил с жалобами на недомогание, появление тянущей боли в области желудка с иррадиацией в правую половину грудной клетки в утренние часы. Анамнез. Вышеописанные жалобы отмечает с декабря 2010 г. В декабре 2010 г. прошел амбулаторное обследование. ЭГДС: от нижней трети тела желудка до дна желудка слизистая по малой кривизне и задней стенке инфильтрирована массивной опухолью, покрытой некротическим налетом. Гистологическое исследование: перстневидно-клеточный рак. КТ органов брюшной полости: отмечается утолщение задней стенки желудка и стенки по малой кривизне от 13 до 22мм с накоплением контрастного препарата.
В КФХ им. Н.Н. Бурденко больной был дообследован. Рентгенологическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки: по малой кривизне желудка, начиная с кардиального отдела до пилорического, определяется инфильтрация стенки; привратник проходим; эвакуация контраста из желудка своевременная; луковица и петля двенадцатиперстной кишки рентгенологически не изменены. КТ органов грудной клетки: объемные образования и участки патологической плотности в паренхиме легких и средостении не выявлены.
20.01.2011 г. выполнена операция: гастрэктомия с резекцией абдоминального отдела пищевода, наложением эзофагоэнтероанастомоза по Ру, лимфаденэктомия D 2,5, резекция мезоколон, принципиальная холецистэктомия, установка внутрибрюшного катетера для последующей химиоинфузии. При ревизии асцита, отдаленных метастазов не выявлено. В желудке, начиная от кардии до антрального отдела, определяется опухоль, распространяющаяся по малой кривизне и задней стенке, размерами 12 х 7 см. Опухоль прорастает серозный покров желудка, врастает в брыжейку поперечно-ободочной кишки. Определяются увеличенные до 1.5 см плотно эластической консистенции лимфоузлы в области левой желудочной артерии, печеночно-двенадцатиперстной связки. Гистологическое исследование: картина перстневидно-клеточного рака, прорастающего все слои стенки желудка. В брыжейке поперечно-ободочной кишки ткань прорастающей опухоли. Лимфоузлы с явлениями гиперплазии лимфоидной ткани. В краях резекции опухолевого роста не обнаружено.
Использование многомерного разведочного анализа для определения прогностической значимости клинико-морфологических факторов и полиморфизмов гена TYMS
Рак желудка – вторая по частоте причина смерти от злокачественных новообразований в мире. В структуре онкологической заболеваемости рак желудка по России занимает второе место, уступая лишь раку легкого у мужчин и раку молочной железы у женщин [16]. 5-летняя выживаемость при I стадии составляет 58-89%, II – 34%, IIIA – 20 %, IIIB-IV – 7 – 14 % [55].
Основным и практически единственным методом радикального лечения рака желудка на сегодняшний день является хирургическое вмешательство, которое в ряде случаев позволяет добиться полного излечения.
Для улучшения непосредственных результатов лечения существует комплекс пери- и интраоперационных мероприятий, направленных на профилактику возможных осложнений. Особенно высоки риски развития послеоперационных осложнений у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, что зачастую вынуждает выполнять таким больным меньшие по объему оперативные вмешательства, которые носят либо циторедуктивный, либо паллиативный характер, что, в свою очередь, приводит к плохим отдаленным результатам, или вовсе отказывать им в оказании хирургического лечения. Улучшение как непосредственных, так и отдаленных результатов хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка с высоким периоперационным риском является важным аспектом и связано с разработкой определенной хирургической тактики и более пристальным наблюдением за такими пациентами в послеоперационном периоде [47, 48].
Улучшение отдаленных результатов лечения больных раком желудка связывают с выполнением максимально радикальных операций в объеме R0 и расширением объема лимфаденэктомии [18].
Однако неудовлетворительные результаты хирургического лечения при раке желудка связаны с высокой частотой развития рецидива опухолевого процесса за первые годы наблюдения в виде развития местного рецидива, генерализации процесса или имплантационного метастазирования (канцероматоз). Связано это с тем, что более половины пациентов с диагнозом рака желудка поступают на лечение с III или IV стадией заболевания, когда хирургическое лечение не достаточно эффективно [16,75]. Поэтому улучшить результаты лечения больных местно-распространенным раком желудка пытаются за счет комбинированного лечения, включающего, помимо хирургических методов, еще и химиотерапию. Адъювантная химиотерапия рака желудка обычно основана на производных фторпиримидинов. Пациентам проводится либо монотерапия 5-ФУ либо комбинация 5-ФУ или препаратов на его основе с другими препаратами. Выбор схем химиотерапии основывается на интуитивном подборе, без достаточного учета объективных показателей прогноза заболевания, молекулярно-генетических особенностей опухоли. В результате, у больных, получающих адъювантную химиотерапию, имеется лишь небольшое преимущество в выживаемости перед хирургическим лечением [42]. Улучшение результатов лечения рака желудка связывают не только с улучшением хирургических методов, но и поиском факторов, позволяющих осуществлять индивидуализированный подход в выборе схем химиотерапии.
Всего в период с декабря 2009 г. по декабрь 2011 г. в клинике КФХ им. Н.Н.Бурденко на лечении находилось 205 больных раком желудка. Из них для исследования были отобраны 80 больных местно-распространенным раком желудка со стадиями заболевания IB – IIIC, среди которых пациентов с III стадией оказалось большинство 42 (53%). Всем больным выполнено радикальное оперативное вмешательство в объеме субтотальной дистальной резекции желудка, предельно субтотальной дистальной резекции желудка либо гастрэктомии с гистологически подтвержденными чистыми краями резекции (R0). 58 больным по показаниям в послеоперационном периоде проводили системную химиотерапию на основе 5-ФУ: у 51 больного – монотерапия препаратами фторпиримидинового ряда, у 7 – по схеме XELOX. 14 больным с гистологически подтвержденным перстневидно-клеточным раком проводили в дополнение к системной химиотерапии внутрибрюшную инфузию препаратов платины в послеоперационном периоде.
Нами проанализированы непосредственные и отдаленные результаты лечения у всех 80 больных.
Гастрэктомия выполнена 46 (57%) больным, субтотальная дистальная резекция - 15 (19%), предельно субтотальная дистальная резекция желудка выполнена 19 (24%) больным. Что касается объема лимфаденэктомии, то D1 выполнена в 3 (4%) случаях, в объеме D2 выполнялась в половине случаев – 41 (51%), достаточно часто приходилось расширять объем до D2.5 по А.А. Чернявскому в связи с распространенностью процесса – 32 (40%), до D3 - у 4 (5%) больных.
Комбинированные оперативные вмешательства произвели у 43 (54%) больных: 36 больным выполнена принципиальная холецистэктомия (45%), резекция пищевода - 30 больным (37%), резекция ножек диафрагмы – 8 больным (10%), спленэктомия - 8 больным (10%), резекцию поджелудочной железы - 5 больным (6%), резекция мезоколон – у 3 (4%) пациентов, резекция поперечно-ободочной кишки – в 1 случае (1%) случае, атипичная резекция печени – в 1 (1%), адреналэктомия слева – в 1(1%).
В связи с тем, что большинство больных поступали на лечение с достаточно распространенным раком желудка, с выраженными нутритивными, белковыми и электролитными расстройствами, дефицитом массы тела, с тяжелыми сочетанными заболеваниями, мы старались минимизировать объем оперативного вмешательства для уменьшения хирургической агрессии, выполняя при возможности субтотальную либо предельно субтотальную дистальные резекции желудка с соблюдением принципов онкологического радикализма (R0).
![Тактические подходы к хирургическому лечению базально-клеточного рака кожи век [Электронный ресурс]](/i/i/4436/196401.png "Тактические подходы к хирургическому лечению базально-клеточного рака кожи век [Электронный ресурс] Казанцева Елена Евгеньевна")
