Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Исследование характеристик в моделях с компенсаций разладки 23
1.1. Постановка задачи о компенсации разладки 23
1.2. Определение среднего момента остановки процесса с компенсацией разладки при условии риска пересечения верхней границы 27
1.3. Одна задача о компенсации 28
1.4. Доказательство теорем и следствий главы 1 30
Глава 2. Оптимальное управление в системе энергетического обмена 37
2.1. Описание структуры системы энергетического обмена 39
2.2. Определение оптимального уровня компенсации разладки в системе энергетического обмена 46
2.3. Задача оптимизации для процесса размножения и гибели в случае компромисса двух показателей 51
Глава 3. Задачи оптимизации для моделей смертности Mediterranean Fruit Flies . 55
3.1. Оптимальный режим наступления репродуктивной зрелости в экспериментах с Mediterranean Fruit Flies 55
3.2. Нахождения оптимального режима питания в экспериментах с Mediterranean Fruit Flies 60
Глава 4. Баланс между отбором и мутациями в задачах смертности гетерогенных популяций 68
4.1. Математическая модель популяции в условиях неустойчивой окружающей среды 69
4.2. Нахождение максимальной продолжительности жизни 74
4.3. Анализ математической и имитационной моделей 78
Заключение 82
Литература
- Определение среднего момента остановки процесса с компенсацией разладки при условии риска пересечения верхней границы
- Определение оптимального уровня компенсации разладки в системе энергетического обмена
- Нахождения оптимального режима питания в экспериментах с Mediterranean Fruit Flies
- Нахождение максимальной продолжительности жизни
Введение к работе
Введение
Одним из методов исследования медико-биологических процессов является построение математических моделей, включающих стохастическое описание и компьютерную имитацию (см., например, [1, 47, 56,65]). Модели такого типа позволяют улучшить методы диагностики и лечения различных заболеваний и, вследствие этого, увеличивать продолжительность жизни. В биологических системах происходят существенные нарушения, которые со временем могут быть компенсированы с помощью различных адаптивных реакций или внешних воздействий.
В математических моделях физиологическим нарушениям соответствуют разладки, а единомоментную адаптивную реакцию можно назвать компенсацией. Компенсации нарушений в живых организмах увеличивают продолжительность жизни, поэтому важной задачей является нахождение оптимальных моментов компенсаций и их уровней. Исследования процессов, с изменяющимися в случайные моменты времени характеристиками (например, в моменты разладки), проводятся во многих работах (см., например, [27, 28, 42, 45, 55]), но компенсации (особенно для описания биологических объектов) до этого момента изучены недостаточно.
В данной диссертации рассмотрены модели с компенсациями разладок различных биологических объектов, а именно, на примере энергетической системы человека, на примере режимов питания и режимов размножения фруктовых мух, на примере гетерогенных популяций с разладками. Так в системе энергетического обмена у живого организма (одной из основных систем метаболизма) энергетический стресс может рассматриваться как разладка. Со временем организм адаптируется к нему (т. е. происходит компенсация). При этом момент компенсации наступает, когда аллостатическая нагрузка ([74]) превышает пороговый уровень.
Введение
Разладкой в живом организме также могут считаться существенные изменения режимов питания или внешних условий. Так из экспериментов с фруктовыми мухами следует, что в случае, если происходит разладка без компенсации, то продолжительность жизни уменьшается.
В моделях гетерогенных популяций компенсации разладок приводят к балансу между отбором и мутациями. Скачкообразные изменения у показателя внешней среды соответствуют разладкам в популяции, а моменты уменьшения интенсивности смертности — компенсациям. В настоящее время известно много работ, посвященных исследованиям гетерогенных популяций (предполагающих и отбор, и мутации ([66, 70] и др.). В модели, построенной и исследованной в данной диссертации, популяции существуют как за счет мутации, так и за счет отбора. Следует отметить, что настоящая модель применима не столько к популяциям животных, сколько к быстро изменяющимся «популяциям» клеток в одном отдельно взятом организме (в частности, популяциям эритроцитов, тромбоцитов и др.)
В диссертационной работе проводится изучение компенсаций разладок процессов (в особенности протекающих в медико-биологических объектах) для задач увеличения продолжительности жизни. При этом создаются и исследуются новые математические и компьютерные модели биологических систем, в которых наблюдаются разладки и их компенсации. Программы, реализующие данные модели, написаны на языках высокого уровня (Borlan C++, Borland Delphi).
Описания систем приведены в семимартингальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы, (см., например, [23, 39]).
Выбор параметров в моделях с фруктовыми мухами осуществляется исходя из лабораторных данных ([69]). В модели энергетического обмена параметры определялись на основе известных опубликованных экспериментальных данных. При этом ряд параметров определялся
Введение
решением оптимизационных задач. При изменении параметров моделей гетерогенных популяций выявляются различные поведения популяций.
Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения - формулировок утверждений и их доказательств, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов.
Все основные результаты настоящей диссертации являются новыми. Доказаны новые теоремы об основных средних значениях в процессе с компенсацией разладки. Доказано утверждение об оптимальных уровнях компенсации в системе энергетического обмена. В диссертационной работе предложены новые имитационные и математические модели в семимартингальных терминах для биологических объектов, в течение жизни которых происходят разладки (скачкообразные нарушения в жизненных процессах) и компенсации (единомоментная нейтрализация нарушений).
Работа имеет теоретический характер. Её научная ценность определяется тем, что в ней предложены новые модели: с энергетическим обменом, модели с режимами наступления репродуктивной зрелости и режимами питания, с гетерогенной популяцией, в которой учитывается и баланс, и отбор. В диссертации изучено такое явление, как компенсации разладок для биологических объектов.
Диссертационные исследования проводились при поддержке гранта РФФИ, проект № 06-01-00338.
Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:
Пятый всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Кисловодск, 2004 г.)
XI Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам и V Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (Сочи, 2004 г.)
Введение
Шестой всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Санкт-Петербург, 2005 г,)
XII Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам и VII Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (Сочи-Дагомыс, 2005 г.)
Восьмой всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Кисловодск, 2006 г.)
Семинары в Институте демографических исследований Макса-Планка (Германия, г. Росток 2004 г.)
Шестая международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Россия, г. Ульяновск 2005 г.)
Международная научно - практическая конференция. «Моделирование. Теория, методы и средства» (г. Новочеркасск, 2006г.)
XIII-XVI ежегодная научная конференция молодых ученых Ульяновского государственного университета (г. Ульяновск 2003-2006 гг.)
По теме диссертации опубликовано 20 работ [6-20, 34, 35, 50,51, 58]. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 83 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 105 страниц. Она также включает три приложения, три схемы и две таблицы.
Во введении показана актуальность темы, определены цели и задачи диссертационной работы, сформулированы научная новизна и практическая значимость проводимых исследований, перечислены положения, выносимые на защиту, дана общая характеристика работы.
Первая глава состоит из 4 параграфов. Она посвящена исследованию и построению математической модели «с компенсацией разладки».
Введение
В параграфе 1.1 приведена постановка задачи. Модель с компенсацией разладки является модифицированной моделью разладки для винеровского процесса (см., например,[55]).
Пусть на стохастическом базисе (р, F, F = (F) > р) с обычными
условиями Деллашери (см., например, [32]) задан некоторый непрерывный процесс с разладкой для винеровского процесса X = (ХЛ. > ft
(физиологический показатель), который записывается в виде:
dXi^=a-I(t>&)dt + a-dWr XQ=0 (0.1)
где а - интенсивность роста, а>0, в - детерминированный или
распределенный по какому-либо закону момент разладки (#є[0,со)),
W = № j - стандартный винеровский процесс. Предполагается, что
величина 9 и винеровский процесс W независимы. Определим момент компенсации разладки : Определение 1.1. Пусть X = {Xf)li0 — процесс с разладкой для
винеровского процесса, є - показатель «риска» пересечения верхней границы, тогда момент компенсации равен:
$ = ш/[: t>0, Xt >р-є j (0.2)
Процесе с компенсацией разладки Y = \^t 1>q записывается как:
dYt=dXt-yYt-dNvz Г0=0, (0.3)
где у - уровень компенсации (fe(0;l]), N. - процесс с одним скачком определяемым индикаторной функцией: N(=I(t>Q. В случае, если у = \ происходит полная компенсация.
Момент остановки %У для процесса гЦгДч.д записывается как:
Ty = mf{t:t>Q,Yt>fi} (0.4)
Введение
Предполагается, что /?>0 является константой. В данном параграфе находится среднее значение момента компенсации:
Теорема 1.1. Среднее значение момента компенсации, определенного по формуле (2), для процесса Y= (^1>п равно
-є
Е = Р-Л+в-а-\{в-х)№^йе 2х ах (0.5)
е .. .&
а " Пюг
о 7:
В параграфе 1.2 приведена теорема 1.2., в которой находится среднее значение момента остановки, вызванного достижением некоторого уровня /? > 0 процессом с компенсацией разладки Y = (Ff L*.
Теорема 1.2. Для процесса с компенсацией разладки (0.3), где среднее значение момента компенсации определяется по формуле (0.5) из
Теоремы!. 1., а момент остановки г^ по формуле (0.4), выполняется
ЕтУ' = 1- + Е, (0.6)
где 4=(0-*ХМ.
В этом параграфе вводится также целевая функция
ф(е) = ЕтУ^
где /(є) - непрерывная монотонно возрастающая функция риска, /(є) > 0.
Максимум целевой функции можно найти методами имитационного моделирования.
В параграфе 1.3 рассматривается частный случай модели с компенсацией разладки: «задача с компенсацией». В процессе с компенсацией К = (К, )(г0 момент компенсации ( определяется также как и
в параграфе 1.1. Момент остановки т определяется как момент пересечения процессом K = {Kt)(>Q некоторого уровня /7>0.
Введение
Во веденных выше обозначениях справедлива теорема 1.3. и следствие 1.1.
Следствие 1.1. Для процесса с компенсацией К = (Kt)li0 имеет место
равенство
ЕТК=Й±ЇЬК (0.7)
Следствие 1.2. Пусть /3 - случайная величина с показательным
распределением:
Fl =
1-е **, прих>0,Я>0
0, при х<0
Тогда для процесса с компенсацией K = (K[)lif) выполняется соотношение
г Е V
^1,4) = ^)-^, (0.8)
Л) а-Я а
( 1Л гдеє є 0; —
\ Л.
Целевая функция определяется так же, как в параграфе^!.2. Тогда задача оптимизации имеет вид:
ф{е) = ЕтК~-> max (0.9)
f\e) є є (0; /?)
Если в целевой функции /(є) = —, то справедлива
Лемма 1.1. Предполагается, что f{e) - непрерывная, монотонно
возрастающая функция, больше нуля. Тогда, при f(e) = — задача (9) имеет
решение
»-=,Р^ (о-'»)
Введение
В параграфе 1.4 приводятся доказательства теорем, следствий, лемм параграфов 1.1.-1.3.
Вторая глава состоит из трех параграфов. Она посвящена разработке модели энергетического обмена. В модели определяются оптимальные уровни компенсаций в задаче старения организма. Также построены математическая и имитационная модель энергетического обмена. Математическое описание дано в семимартингальных терминах.
В параграфе 2.1. предоставляется описание структуры системы компонентов метаболизма. В модель входят следующие компоненты энергетического обмена объекта: концентрация триглицеридов, вырабатываемая энергия организмом, энергетические ресурсы, концентрация свободных радикалов, уровни стресса, пороговая функция для аллостатической нагрузки.Пусть процесс g = (g,),40 является процессом, характеризующим вырабатываемую объектом энергию в единицу времени. Предполагается, что g ~ (g, ),г0 процесс типа Орнштейна - Уленбека:
dg^fiig-g^Q^t+c^dw;, go=ot (o.ii)
где fi- параметры модели, <ух определяет величину дисперсии случайного возмущения и W] =(^'),w - стандартный винеровский процесс, 0 = (Д>О -
пороговая функция для аллостатической нагрузки, которая будет описана ниже.
Изменение нормированного количества энергетических ресурсов в течение жизни (п' = («' )/г0) записывается как процесс:
",'=",-(Щ), (0-12)
процессы n = (nt) и / = (/,),^, будут описаны ниже.
Введение
В данной модели г^<оо Р-пя., где г^ определяется как время, когда вырабатываемой энергии больше, чем имеется энергетических ресурсов:
т = mmU:t>0; ,-яП>
В модели предполагается, что в момент т^ объект переходит в стрессовое состояние (т.е. у объекта произошла разладка). Накопление аллостатической нагрузки (т.е. «аккумуляция» вызванных стрессами
изменений) наступает, когда /
8Гп\
>3
В моменты, когда
аллостатическая нагрузка превысит пороговое состояние, объекту необходимо или исключить «стресс», или адаптироваться к этой ситуации. При адаптации в организме может, например, существенно измениться поведение некоторых физиологических процессов (см., например, [26], [49]). В настоящей работе адаптация происходит скачкообразно в форме изменения уровней вырабатываемой мощности и концентрации триглицеридов. Предполагается, что процесс 0=(,),їо ~ пороговая функция
для аллостатической нагрузки (впервые встретившийся в формуле (0.11)), определяется как:
,=в0+д/(г>г,.),
(0-13)
+
>8
и т,~ это
,:t>r
>8. і
2 -П bS S
где т. = inf
Л"-і
момент, когда организм адаптируется к стрессу, вызванному недостаточностью энергии (индекс / = 1,2,3,...., коэффициенты Д -параметры модели). Таким образом, в момент xt уровень вырабатываемой энергии снижается на величину Д.
Введение
Предполагается, что уровень стресса / = (/Д40 определяется в форме:
/=rfe,-«:)/&-*;>*) (о.н)
где коэффициент у - индивидуальный параметр объекта, который характеризует реакцию организма на стресс, вызванный недостаточностью энергетических ресурсов.
Нормированное количество митохондрий - процесс п = (nt) (впервые
встретившийся в формуле (0.12)) записывается как:
dn, =-ntrtdt+ojitrtdW*t щ = 1, (0.15)
где fP:=(^2)(M - стандартный винеровский процесс (не зависящий от vwrao)» характеризует подключение к работе новых митохондрий или случайное отключение старых (коэффициент а2 - параметр модели).
Концентрация свободных радикалов г = (г()(а0 записывается как:
r^p'.g.+p'-f.+p'-l,, (0.16)
Коэффициент ре характеризует среднее время задержки реакции организма на энергетические потребности организма, коэффициент pf - на стресс, коэффициент р' - на окисление триглицеридов.
Динамика концентрации триглицеридов ' = ('Дао (впервые
встретившаяся в формуле (0.12)), которая с момента наступления і-й стрессовой ситуации, связанной с недостаточностью энергетических ресурсов, растут с коэффициентом a, (/ = 1,2,3,...):
dl, = f>, l(rt
i=i
Под компенсацией разладки в модели подразумевается адаптация организма к изменениям процессов метаболизма. Возможны три ситуации: или изменение уровня триглицеридов, или снижение уровня вырабатываемой энергии, или два предыдущих метода одновременно.
Введение
В параграфе 2.2. рассматривается следующая задача оптимизации. Пусть в течение жизни объект вырабатывает энергию (процесс g-{g,)liQ)-Рассмотрим случай: сколько объект вырабатывает энергии, столько он и затрачивает. Предполагается, что существует эволюционно обусловленная целевая функция, по которой осуществляется оптимизация энергетической системы организма:
G = E\ [gds ^-max, (0.18)
U ) a-a>-
где т — момент смерти.
В поставленной задаче оптимизации объект увеличивает продолжительность жизни, но не за счет уменьшения энергетических ресурсов, а за счет управления параметрами компенсации.
Смерть наступает по двум причинам: если энергетические ресурсы ниже порогового состояния тп - inf{?: п\ < п[} или, если уровень триглицеридов превышает некоторый критический уровень г, = inf {t: lt > /д}
r = min{rn,r,}.
В случае, если предположить, что / = 1,2, то справедливо
утверждение 2.1:
Утверждение 2.1. Для системы (0.11)-(0.17) со значениями коэффициентов, выбранными на основе демографического исследования,
максимум G-E
\g,ds существует (и достигается при
Я, «1.1 и Хг, »0.2j.
По экспериментальным данным в момент наступления первого энергетического стресса динамика концентрации триглицеридов (у мужчин) растет, а в момент наступления второго «энергетического стресса», не только не повышается, но и снижается (см.например, [30]) В результате имитационного моделирования установлено, что оптимальный режим
Введение
соответствует как раз наблюдаемой в медицинской практике ситуации динамики концентрации триглицеридов.
В параграфе 2.3 путем имитационного моделирования решается задача оптимизации численности популяции.
В третей главе предпринимается попытка нахождения неизвестной целевой функции, а также соответствующего оптимального управления в системе (Mediterranean fruit flies).
В параграфе 3.1. рассматривается анализ изменений в кривых дожития при различных режимах соединения фруктовых мух, самцов с самками (Restriction in mating). Исследование данной работы подтверждает компромисс между средней продолжительностью жизни и средним временем проведения самцов с самками в одной ячейке.
Данная модель основана на экспериментальных данных J. Carey, которые отражают следующие режимы соединения мух: virgin males; самцов сажают в одну ячейку с самками с периода полового созревания (females kept with one male from the beginning of adulthood (early mated)); самцов сажают в одну ячейку с самками в моменты, когда им 20 дней отроду и 40 дней (females mated when they were 20-d old and 40-d old, held either with the male with which they had been mated). Изучение фруктовых мух проводилось в лаборатории при 25 + 2 С, 65 + 5% R.H и 14:10 (L:D), с питанием standard mixture of yeast hydrolysate, сахар и вода. Первые мухи собирались на фруктовых полях. Мухи из группы virgin females держались в индивидуальных ячейках. Эти эксперименты детально описаны Carey et al, 1998.
Обозначим г - продолжительность жизни, Т - индивидуальное время в спаренном состоянии. Величины т и Т - случайные, их средние значения обозначим как г=Ег и 7т=Е7,(здесь и далее символ Е означает
математическое ожидание).
В работе предполагается, что целевая функция имеет вид
Введение
z(T)=z+a-T+b-f(T), (0.19)
где а и Ь - весовые коэффициенты, z - некоторая константа, не влияющая на решение задачи оптимизации, не равная нулю и возникающая при нахождении линейного приближения относительно Тит. Задача оптимизации имеет вид:
EZ(r;r)->max (0.20)
Предполагается, что «выбор» целевой функции (выбор коэффициентов а и b) осуществляется Природой либо в экспериментах Экспериментатором. Кривая дожития популяции особей G(t) сформирована из кривых дожития
GT(t) для каждого отдельного значения Т. Модельная кривая, построенная по такому принципу, будет соответствовать кривой дожития в естественных условиях:
гМАХ
G(t)=G(t;a,b)= JGT(t)-z(T)dT
(0.21)
с выполненным условием нормировки
\z{T)dT = \.
(0.22)
При выполнении условия (21) получаем:
+а
гМАХ
+
G(t;a,b)=
ттах
\GT{t)dT
уЛШ"
гМАХ
(уМАХ
\GT(.tYTdT--^r- JGT(t)dT- jfdT
+
+ъ
гМАХ
fjiAAX
JG^&^df--^- JGf(t)df- jr{f)df
n inn
*
Для идентификации целевой функции необходимо найти только коэффициенты а и Ь, значение z однозначно определяется из условия
Введение
нормировки. При выборе коэффициентов а и b модельная кривая дожития должна быть близка к кривой дожития контрольной группы. Значения коэффициентов а и b оцениваются методом наименьших квадратов, который реализуется как решения задачи минимизации:
YiG{w,b)-GC0NT(T))2 ->тт (0.23)
mm z(f)>0,
OS?*?*"*
где суммирование производится по всем номерам / особей с их экспериментальными продолжительностями жизни т-г Контрольной группой
в эксперименте является группа, где самки и самцы мух, спарены с периода полового созревания (females kept with one male from the beginning of adulthood (early mated)) (эти условия близки к естественным).
По итогам идентификации целевой функции оказалось, что
й=0.3-10"5, 6=0.07-1(Г5. Значение нормированной невязки
< «=79 равно 0,07 (по построению величина а является усредненной
вероятностной характеристикой - показателем достоверности
аппроксимации).
В рассматриваемом эксперименте оказалось, что а>0 и 6>0, это
означает, что отбор направлен как на повышение репродуктивной зрелости, так и на увеличение продолжительности жизни.
В параграфе 3.2. рассматривается анализ совместных изменений в кривых дожития и репродукции мух при различных режимах питания. Исследование данной работы подтверждает компромисс между средней продолжительностью жизни и уровнем репродукции.
Модель (также как в параграфе 3.1.) основана на математической модели и экспериментальных данных J. Carey, которые отражают следующие
Введение
режимы питания: протеин был доступен в питании мух в каждый 2-й день, либо 4-й, 6-й, 11-й или в 21-й (кодируемые как 1:1, 1:3, 1:5, 1:10 and 1:20, соответственно; т.е. второе число обозначает количество дней, в течение которых мухи имели только углеводную диету после одного дня полной диеты - с белковым питанием); также проводился эксперимент, в котором мухам давался протеин 1 день, затем 30 дней - углеводная диета, после которой следовала либо диета 1:3, либо 1:10; ad libitum углеводная диета; ad libitum полная диета. Эти эксперименты детально описаны в (Carey et al., 2002).
Природная целевая функция Z(T) a priori не известна, но в работе
рассматривается лишь ее линейное приближение, и в соответствии, с предположением существования компромисса между репродуктивностьго самок и их продолжительностью жизни, целевая функция имеет вид:
z^z+a-Ф+Ь-т, (0.24)
где а и b - весовые коэффициенты, иг- некоторая константа, не влияющая на решение задачи оптимизации, но, вообще говоря, не равная нулю и возникающая при нахождении линейного приближения относительно Фиг целевой функции общего вида Z(T)=Z(0; f), т.е. при решении задачи
идентификации целевой функции. Функция (24) 2=г(Ф; т) линейна по
Ф=Ф(Т) и Т = (Т)=ЕТ[т], которые зависят от Т.
Предполагается, что «выбор» целевой функции (в рамках
рассматриваемого здесь приближения - выбор этих коэффициентов а и Ь)
осуществляется природой, либо в экспериментах с управляемыми режимами
- экспериментатором, формулирующим свои цели только в терминах
средней продолжительности жизни и физиологического показателя -
фертильности. Все эти задачи формулируются как
г(Г) -> max (0.25)
Рассмотрим несколько возможных вариантов соотношений
Введение
коэффициентов а и Ъ в этой задаче. Если одновременно а>0 и 6>0, то в
ходе эволюционного отбора (или условий эксперимента) выигрывают те особи, которые откладывают большее количество яиц (слагаемое Ф(Г)) в
течение долгой жизни г (слагаемое т{Т)). Если же а>0, но 6<0, то
предполагается, что предпочтительнее те особи, которые откладывают большее количество яиц, но меньше живут. Если а>0, а 6=0, то
предполагается, что в ходе отбора выигрывают те особи, которые откладывают большее количество яиц, а продолжительность жизни т (и ее среднее т(Т)) для эволюционного отбора безразличны. Если я<0,а6>0,то экспериментально более предпочтительны особи с большей продолжительностью жизни, и одновременно с меньшей плодовитостью. Если и д<0, и 6<0, то экспериментатор заинтересован в формировании условий питания особей, приводящих как к более короткой жизни, так и к меньшей плодовитости. Когда рассматривается случай й<0, но 6=0, то экспериментатора интересует режим питания, приводящий к уменьшению плодовитости, а продолжительность жизни безразлична Случай а=0 и 6=0 представляется для эксперимента вырожденным, а в случае природы -означает наличие иных факторов, определяющих эволюционный отбор рассматриваемой популяции существеннее, чем средняя продолжительность жизни или плодовитость.
По итогам идентификации целевой функции оказалось, что
—5 —3
а=0.32-10 , 6=-0.17-10 . Значение нормированной невязки а при п=50
равно 0,079643.
Это означает, что отбор направлен на повышение репродукции с одновременным сокращением средней продолжительности жизни.
Четвертая глава состоит из трех параграфов. В этой главе представлена математическая модель популяций, состоящих из двух субпопуляций, и эволюционирующих в условиях резких редких скачков показателей внешней
Введение
среды (на фоне слабых постоянных возмущений). В системе предполагается существование отбора по соответствию показателей субпопуляций показателю среды и наличие мутаций, обеспечивающих «переходы» рождающихся членов популяции из одной субпопуляции в другую. Скачкообразные изменения у показателя внешней среды соответствуют разладкам в популяции, а моменты уменьшения интенсивности смертности -компенсациям. Математическое описание дано в семимартингальных терминах. Имитационное компьютерное моделирование позволяет рассмотреть зависимости, характеризующие продолжительность существования популяций при различных уровнях мутаций и отбора.
В параграфе 4.1. представлена математическая модель гетерогенных популяций при различных уровнях мутаций и отбора. Модель состоит из
двух субпопуляций, с параметрами дисперсии изменчивости аа, а . Численности субпопуляций а и Ь определяются как:
I К/ I t
Nb=Nb + Ab-Db
(0.26) (0.27)
с компенсаторами N и N?. Их дифференциалы равны:
dAat = (ра N + qb Nb)dt + єа>і( N + Nb = o)dt dDa = j3-\xa-Y\ -№dt
dAb = (pb Nb + q N)dt + sb-l( N + Nb = o)dt
(0.28)
dDb = f3-(xb-Yj -Nbdt
(0.29)
Введение
Показатель внешней среды Y'— \Y} рассматривается со
стохастическим дифференциалом:
dYt =--[Yt -Kt^t + odlVr YQ=K0. (0.30)
При этом процесс Y -\Y j «0СЦИЛЛИРУет>> вокруг процесса
телеграфного типа [К ) :
о о
где К~ = 0 либо Кг. = 1.
Характеристики субпопуляций эволюционируют как процессы:
dX^ =-<р-{хв -Y\t + Ga -Ji^dwv
(0.32)
dXbf - -<р - (V - Y У + a6 - ^<№Ь
гдеХ0^^ = Г0
Момент смерти в модели определяется как:
r = inf
t:t>0, N^+Nht=0\. (0.33)
В параграфе 4,2 вводится и рассматривается имитационная модель для случая симметрии популяций. В ходе имитационного моделирования для случая симметрии выявилась следующая закономерность при изменении ра от 0 до 1, математическое ожидание имеет максимальное значение при рй = 0.65.
В параграфе 4.3. анализируется математическая и имитационная модель гетерогенных популяций, В результате работы установлено, что существуют только четыре случая поведения популяций: с «вымиранием», со стационарным режимом, с «бесконечным ростом», переход друг в друга случаев с «вымиранием» и «бесконечного роста».
Введение
В выводах и заключении перечислены основные результаты диссертационной работы, подчеркнута их новизна и значимость, В Приложениях представлены результаты моделирования. Автор приносит глубокую благодарность своему научному руководителю профессору АА. Бутову за внимание, проявленное к работе.
Определение среднего момента остановки процесса с компенсацией разладки при условии риска пересечения верхней границы
Одной из задач геронтологии является увеличение средней продолжительности жизни, т.е. увеличение среднего значения момента остановки. На рис 1Л. видно, что в задаче увеличения продолжительности жизни из-за того, что компенсация в данной модели производится только один раз, её нужно произвести, когда значение процесса -( 1 о будет отличаться от /? на величину є. Определим «плату» за риск пересечения верхней границы как -. Функция риска f(s) является непрерывной монотонно возрастающей и f(e) Q. Чем меньше величина є (больше точность измерений), тем больше плата за риск. Оптимальный уровень риска А-є можно найти из задачи оптимизации: Ф(є)=ЕтУ - max (1.7) f(e) єф90) где Ф(є) - целевая функция.
Среднее значение момента остановки находится в теореме 12л Теорема 1 2. Для процесса с компенсацией разладки (1.4), где среднее значение момента компенсагщи определяется по формуле (1.6) из Теоремы! J tf а момент остановки т по формуле (1.5), справедливо Ету = l- + E, (L8) а где f3x = (p-8){\-r).
Доказательство теоремы 1.2, приведено в параграфе 1А настоящей главы.
Максимум целевой функции Ф(я), определенной по формуле (1.7), где Ет" определяется по формуле (1.8), можно найти методами имитационного моделирования.
Глава L Исследование характеристик в моделях скомпеисаииеи разладки 28 1,3- Одна задача с компенсацией Пусть на стохастическом базисе (Л,F,F = (Ff)( л "Р) с обычными і условиями Деллашери задан непрерывный процесс Z - (Z ) со стохастическим дифференциалом: dZt=a-dt + a-dWt, ZQ = 0 (1.9) где W = W\ „ - стандартный винеровский процесс (что аналогично бы было процессу с разладкой в начальный момент времени). Пусть С - момент компенсации, который определяется как C = mf :t Q9Ztzp-s}9 (ЇЛО) где є характеризует уровень риска, ($ - детерминированная верхняя граница. Пусть процесс К = ($,) 0-- процесс с компенсацией: і dKt=dZt-yKt .dNvK O, (1.11) где N{ - процесс с одним скачком, определяемым индикаторной функцией:
Момент остановки г определяется как момент пересечения процессом K = (Kt) 0 некоторого уровня у? 0. Граница /7 может быть как константой, так и случайной величиной распределенной по определенному закону. гК =mf\t:t 0,Kt p\ (1.12)
В случае, если необходимо увеличить среднее значение момента остановки, но в то же время уменьшить риск пересечения верхней границы, тогда задача оптимизации записывается как; г А Ф{є}=ЕтК— -х-» max (1.13) № єф,0) Среднее значение гл приводится в следствие! Л. Глава I. Исследование характеристик в моделях скомпенсацией разладки If Следствие 1Л. Пусть выполняются условия (1.9)-(1.12), тогда Етк „Ки-г)-у (1Л4) а Доказательство следствия 1 Л. приведено в параграфе Ї А настоящей главы. Подставим (1Л4) в (1ЛЗ) и найдем оптимальный выбор уровня риска є, при условии, если /( ) = -, Предполагается, что коэффициент А константа, А индивидуальный показатель риска. Решение частного случая задачи (1ЛЗ) представлено в утверждение 1Л. Утверждение 1.1. Предполагается, что f(s) - непрерывная монотонно возрастающая функция, больше нуля. Тогда, если fis)-—, то А задача (1ЛЗ) имеет решение где А - константа. Доказательство утверждения 1Л. приведено в параграфе 1.4 настоящей главы.
Определение оптимального уровня компенсации разладки в системе энергетического обмена
В предыдущем параграфе упоминалось об адаптации к стрессовой ситуации: либо снижение выработки энергии, либо повышение динамики концентрации триглицеридов. Возможен вариант, когда и триглицериды и выработка энергии изменяются. В этом случае, предполагается, что коэффициенты а, и Д связаны линейной функцией: a c-fr+k, (2.15) где с и к константы. Этот случай представлен на рис. 2,6.
В течение жизни (как выше было описано) объект вырабатывает энергию с мощностью - процесс g = (g, )ja0. Предполагается, что, вырабатываемая энергия совпадает с энергией потребляемой организмом. Законченные теоретические результаты в общей схеме в области оптимизации квадратичных стохастических целевых функций были получены в работе [64]. Предполагается, что чем больше объект вырабатывает энергии, тем эффективнее он функционирует- Поэтому, предполагается, что существует эволюционно обусловленная целевая функция, по которой осуществляется оптимизация энергетической системы организма: G = m)g,ds)- ma&, (2.16) W J где т - момент смерти. Смерть наступает по двум причинам: если выработка энергии ниже порогового состояния тн = inf[t:п[ Іп } или если уровень липидов превышает некоторый критический уровень г, = inf{t:1( 1А} т = тіп{гд,тf). . Значения целевой функции для случая двух критических ситуаций представлены на рис. 2.5. Утверждение 2.1. Для системы (2.1)-(2,8) со значениями коэффициентов, приведенными в таблице 1, максимум G = Е\ \gsds достигается при JL »1.1 и JL & 0.2, (/ = 1,2)
Исследование функции G осуществлено методом компьютерного имитационного стохастического моделирования (результат представлен нарис. 2.5.).
Выбор параметров в модели осуществлялся на основе демографических исследований. Часть значений коэффициентов таблицы 1 соответствуют коэффициентам модели развития гипертонии [26, 49], другая по экспериментальным данным по липидам, [30].
Для нахождения численного значения целевой функции для соответствующих значений и Яг разработан численный алгоритм (схема 1), который затем реализован в виде программы на языке программирования Borland C++ Builder версии 6,0. Основные фрагменты программы представлены в приложении 1 (листинг 2), Каждый блок в схеме і представляет отдельный этап имитационного моделирования, В блоках 1,3,4,5,7-11 определяются параметры. Второй и шестой блоки являются блоками цикла для перебора 2 и 1-го параметра соответственно,
По экспериментальным данным в момент наступления первого энергетического стресса динамика концентрации триглицеридов (у мужчин) растет, а в момент наступления второго «энергетического стресса», не только не повышается, но и снижается (см.например, [30]) В результате имитационного моделирования установлено, что оптимальный режим соответствует как раз наблюдаемой в медицинской практике ситуации динамики концентрации триглицеридов. В этом случае, кривая дожития имеет форму, соответствующая тому, что значительная часть объектов умирает в раннем периоде (кривые с «тяжелым хвостом»).
Кривые дожития представлены на рис. 2 7, Каждая кривая этого рисунка удовлетворяет индивидуальной паре значений и Я2, В этой работе наблюдается и другая ситуация, что чем меньше значение целевой функции, то тем дольше живет большая часть объектов. Не известно, какое положение более выгодно организму, дольше жить, или лучше, В случае максимального значения целевой функции выявляется «компромисс» (биологический термин), Адаптивная реакция организма заключается в изменении динамики концентрации липидов и уровня вырабатываемой энергии,
Таким образом, в главе представлена модель оптимизации энергетических ресурсов при старении. Оптимизация осуществляется при выборе режимов регулирования. Биологическое применение модели включает анализ динамики концентрации триглицеридов при старении.
Запишем изменение численности популяции N = (Nt)t 0 как разность двух процессов, размножения и гибели: Nt=At-Dt(A0=N0 0,D0=0). (2.17)
Впервые математическая модель с разностью между рождаемостью и смертностью была предложена в 1838 г, Ферхюльстом, [81]. Свойства процессов размножения и гибели описаны во многих работах, [см., например, 46,48]. В формуле (2Л7) процессы A = [At)t Q и =( ) являются точечными процессами. Процесс A = [AA Q определяет число появившихся индивидуумов до момента времени t (/ ()). Процесс D-\pX (\ характеризует число выбывших индивидуумов до момента времени / (/ 0). При о 0 мы предполагаем существование в популяции начального числа индивидуумов в момент f = 0. При использовании стандартных процессов размножения и гибели в первом линейном приближении выражение для компенсатора процесса А может быть представлено в виде: dAt=at+t l{t e), а 0у что означает P( = Ft)=a\Nt + 0)±t+o{At) (2 Л 8) (имеется в виду линейная зависимость от числа индивидуумов -классическое допущение об экспоненциальном росте в случае чистого размножения). Компенсатор процесса Dt может быть представлен в виде; St=at. (2Л9)
Момент исчезновения популяции или переход ее в другую стадию -марковский момент г - определяется как момент достижения критического уровня процессом N = (Nf)f ()\ г = іпф: Nt=Nf\ (2.20) Введем целевую функцию Ф(а;в); 0(a;e)=ETjNsds (2.21) Заметим, что в случае если N = (N()f r, - число митохондрий в организме, то данная целевая функция является средним энергетическим потенциалом этого организма, что соответствует постановки задачи параграфа 2Л.: оптимального управления в системе энергетического обмена.
Нахождения оптимального режима питания в экспериментах с Mediterranean Fruit Flies
Для идентификации целевой функции необходимо найти только коэффициенты а и Ь9 значение z однозначно определяется из условия нормировки (3,9). При выборе коэффициентов а и Ъ модельная кривая дожития должна быть близка к кривой дожития контрольной группы (здесь это осуществляется методом наименьших квадратов), не подвергавшейся управляемой модификации репродукции.
Рассмотрим несколько возможных вариантов соотношений коэффициентов а и b в этой задаче. Если а 0, то в ходе эволюционного отбора выигрывают те особи, которые откладывают большее количество яиц (об эволюционном отборе имеет смысл говорить, если условия эксперимента определяет природа; если эксперимент проводит экспериментатор, то имеет место не эволюционный отбор, а управление режимом спаривания с целью влияния на плодовитость и продолжительность жизни). Если 0 О, то экспериментатор хочет добиться снижения плодовитости мух (хотя и тяжело предполагать, что природа где-либо и с кем-либо так осуществляет эволюционный отбор, но при взгляде на демографическую статистику в развитых странах беспочвенно-гипотетической такую ситуацию называть не хочется). Если д=0, то природе (либо экспериментатору) не важен в эксперименте уровень и сама возможность воспроизводства,
Если & 0, то предполагается, что в ходе эволюционного отбора выигрывают те особи, которые имеют в среднем большую продолжительность жизни г- Если же обсуждаются результаты работы экспериментатора, то условие 6 0 означает выбор такого режима питания мух, при котором более удачными считаются условия эксперимента, обеспечивающие большую результирующую среднюю продолжительность жизни. Если 0, то фактически мы в данной математической модели обсуждаем предположение, что природе более «выгодны» при эволюционном отборе особи с меньшей продолжительностью жизни (такие гипотезы легко встретить в литературе [67], и они могут иметь право на существование, если учитывать необходимость приспособления к изменяющимся условиям окружающей среды и, соответственно, предположить необходимость «частой» смены поколений). При эксперименте это бы означало попытку воспроизвести соответствующее допущение при воздействии экспериментатора на режимы питания. Условие Ь=0 означает отсутствие в предполагаемой гипотетической популяции в природе прямого влияния на эволюционный отбор средних показателей продолжительности жизни, либо отсутствие у экспериментатора оптимизационных требований к средней продолжительности жизни мух в ходе опытов с различными режимами питания.
Таким образом, если одновременно a Q и 6 0, то в ходе эволюционного отбора выигрывают те особи, которые откладывают большее количество яиц (слагаемое Ф) в течение жизни г {слагаемое г). Если же д 0, но Ь 0, то предполагается, что предпочтительнее те особи, которые откладывают большее количество яиц (слагаемое Ф), но меньше живут. Если а 0, а =0, то предполагается, что в ходе отбора выигрывают те особи, которые откладывают большее количество яиц (слагаемое Ф), а продолжительность жизни г (и ее среднее г) для эволюционного отбора безразличны. Если а 0, a b 0, то экспериментально более предпочтительны особи с большей продолжительностью жизни, и одновременно с меньшей плодовитостью. Если и д 0, и Ь 0У то экспериментатор заинтересован в формировании режимов питания, приводящих как к более короткой жизни, так и к меньшей плодовитости. Когда рассматривается случай д 0, но &=0, то экспериментатора интересует режим питания, приводящий к уменьшению плодовитости, а продолжительность жизни безразлична Случай а-0 и Ь=0 представляется для эксперимента вырожденным, а в случае природы - означает наличие иных факторов, определяющих эволюционный отбор рассматриваемой популяции существеннее, чем средняя продолжительность жизни или плодовитость.
Нахождение максимальной продолжительности жизни
В настоящее время известно много работ, посвященных исследованию гетерогенных популяций, предполагающих и отбор, и мутации ([3,31,43,66,68,70,75,76,80,82]). Существует математическая теория естественного отбора, которая может быть разделена на три части: «позитивные» мутации, «нейтральные» и «вредные» мутации, [80], Под «позитивными» мутациями понимаются изменения, приводящие к оптимальной адаптации организмов. «Нейтральные» мутации содержат первичные признаки «позитивных» и стремятся к фиксации. «Вредные» мутации, являющиеся центральным предметом исследования теорий о старении, никогда не достигают фиксации. Обобщенная модель баланса между мутациями и отбором, представленная в [80] может быть применена к вопросу о старении. Модель предполагает наличие мутаций со смесью «позитивных» и «вредных» эффектов, она тем самым даёт возможность для смешивания идей о накоплении мутаций с идеями об антагонистической плейотропии. Плейотропия это влияние одного гена на несколько признаков организма, [5].
Многие модели, описывающие развитие рекомбинации, сосредоточились на случае одной популяции, неявно предполагая, что все индивидуумы одинаково спариваются и что пространственная разнородность в выборе отсутствует. В этих моделях, развитие рекомбинации приводят к неравновесию, вызванному эпистатическим отбором или дрейфом (эпистаз это препятственное взаимодействие между доменантными генами из разных пар аллей, при котором один ген, называемый эпистатическим, подавляет проявление другого, [5]), В работе [76] исследуются объединенные эффекты эпистасиса и пространственной разнородности в выборе, влияющие на развитие рекомбинации.
В работе [82] рассматриваются недавние достижения в понимании баланса между мутациями и отбором с внеполовой репликацией («asexual replicators», [82]). Примерами такой репликации служат партеногенез животных и почкование растений, В работе [82] также пересматриваются результаты Кимуры и Мураямы [75] с учетом влияния «нейтральных» мутаций.
В этой главе представлена математическая модель гетерогенных популяций, состоящих из двух субпопуляций, и эволюционирующих в условиях резких редких скачков показателей внешней среды (на фоне слабых постоянных возмущений). В системе предполагается существование отбора по соответствию показателей субпопуляций показателю среды и наличие мутаций, обеспечивающих «переходы» рождающихся членов популяции из одной субпопуляции в другую. Скачкообразные изменения у показателя внешней среды соответствуют разладкам в популяции, а моменты уменьшения интенсивности смертности - компенсациям, Математическое описание дано в семимартингальных терминах. Имитационное компьютерное моделирование позволяет рассмотреть зависимости, характеризующие продолжительность существования популяций при различных уровнях мутаций и отбора.
В модели предполагается существование двух субпопуляций (а и Ъу соответственно), отличающихся параметрами дисперсии изменчивости: субпопуляция а - 7а (4 Л) субпопуляция Ъ - а (4,2) в некотором показателе популяции X, соответствующем показателю внешней среды Г. Численности субпопуляций а и Ъ в каждый момент времени t равны N и N и определяются как разности точечных процессов
