Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор
1.Способы синтеза непредельных производных диазинов 8
2. Полимеризация непредельных соединений диазинового ряда 20
2. Основные результаты и их обсуждение
1.Алкенильнне производные соединений диазинового ряда 54
1.1. Винильнне производные пиридазона и его замещенных 54
1.2. Синтез аллильных производных пиридазона и его замещенных 69
2. Полимеризация алкенилпиридазонов 80
2.1.Кинетика радикальной полимеризации винилпиридазонов 80
2.2. Сополимеризация К-винилпиридазонов с метилметакрила том и стиролом 93
2.3.Радиационная полимеризация аллилпиридазонов 104
3. Применение мономеров и полимеров ряда пиридазона 115
3. Экспериментальная часть
1.Синтез винильных производных пиридазонов и исходных соединений для их получения 117
2.Получение аллильных производных пиридазонов и исходных веществ для их синтеза 126
3.Методика гомо- и сополимеризацйи. Приготовление образцов. Выделение полимеров 131
4.Расчет относительных активностей мономеров 134
5.Исследование мономеров, полимеров и сополимеров 135
Выводы 138
- Полимеризация непредельных соединений диазинового ряда
- Синтез аллильных производных пиридазона и его замещенных
- Сополимеризация К-винилпиридазонов с метилметакрила том и стиролом
- Применение мономеров и полимеров ряда пиридазона
Введение к работе
Карбоцепные полимеры с шестичленными азотосодержащими полиге-тероатомными циклами в боковой цепи используют в качестве основных компонентов светостойких, термостабильных и устойчивых в агрессивных средах материалов, лекарственных препаратов, а также добавок к высокомолекулярным соединениям для придания полимерам гидрофобных свойств, нерастворимости в органических растворителях, бактерицидной активности. В то же время потребность различных отраслей народного хозяйства в новых полимерных материалах с комплексом особых свойств непрерывно растет.
Успешное решение проблемы создания полимеров с заранее заданными свойствами неразрывно связано с детальным изучением кинетики и механизма их образования. 2 этой связи строгая количественная оценка и исследование элементарных актов зарождения, роста и обрыва макроцепи, выяснение роли среды в реакциях гомо- и сополимеризации на основе кинетических измерений являются актуальными.
Настоящая работа посвящена изучению реакционной способности новых виниловых и аллиловых мономеров пиридазонового ряда в реакции радикальной полимеризации, исследованию строения, свойств, определению путей практического применения синтезированных соединений.
В соответствии с задачами исследования работу проводили в следующих направлениях:
I. Разработка способов синтеза виниловых и аллиловых мономеров пиридазонового ряда, установление их строения и свойств спектральными (УФ, ИК, ПМР-спектроскопия), химическими (встречный синтез, гидрирование, элементный анализ) и физическими (газо-жидко-стная и тонкослойная хроматография, криоскопия, эбуллиоскопия, масс-спектрометрия) методами в связи с таутомерией исходных веществ.
2. Изучение кинетики радикальной гомополимеризации виниловых производных пиридазона и его замещенных. Определение констант элементарных стадий полимеризанионного процесса. Установление структуры и свойств полимеров.
3. Исследование радиационной полимеризации аллиловых мономеров пиридазонового ряда и изучение свойств синтезированных продуктов.
4. Проведение сополимеризации винилпиридазонов с метилметакрилатом и стиролом для оценки резонансных факторов и полярного влияния указанных производных пиридазона и его замещенных в реакциях со стандартными мономерами.
5. Определение путей практического использования синтезирова-иных продуктов как мономеров, так и полимеров в качестве биологически активных препаратов и компонентов или добавок в производстве полимерных материалов.
В диссертационной работе проведено систематическое изучение винилирования и аллилирования соединений с пиридазоновым циклом в различных условиях с учетом таутомерии используемых в превращениях веществ. Показано, что ненасыщенные производные пиридазона и его замещенных, синтезированные несколькими способами, отвечают одним и тем же изомерным формам непредельных соединений. Таким образом установлено, что структура целевых продуктов в изученных пределах не зависит от условий проведения реакции и природы алке-нилирующего агента.
Изучена реакционная способность виниловых мономеров пиридазонового ряда в радикальной полимеризации. Показано влияние растворителей на скорость реакции и молекулярную массу образующихся продуктов. Определены порядки реакции полимеризации по скорости инициирования и по концентрации мономера, рассчитана суммарная энергия активации процесса полимеризации винилпиридазонов при фото- и термоинициировании. Методом ингибированной полимеризации определены скорости инициирования винильных мономеров пиридазоно-вого ряда, а методом вращающегося сектора - времена жизни свободных радикалов. Из этих данных рассчитаны константы элементарных стадий роста и обрыва макроцепи. Совместная полимеризация винилпиридазонов с метилметакрилатом и стиролом дала возможность вычислить константы сополимеризации, а также параметры О. и е, отражающие резонансные и полярные характеристики новых мономеров.
Исследование радиационной полимеризации аллилпиридазонов показало, что эти мономеры полимеризуются с низкими скоростями и образуют олигомерные продукты. При введении модификатора - ортофос-форной кислоты - возрастают скорость и степень полимеризации аллилпиридазонов.
Выявлена гипотензивная активность некоторых алкенильных производных пиридазонового ряда. Установлено фунгицидное действие как мономеров, так и полимеров, что позволяет использовать их в качестве материалов, стойких к биоповреждениям. Сополимеры винилпиридазонов со стиролом и метилметакрилатом обладают более высокой термостойкостью по сравнению с полистиролом и полиметилметакрила-том. Разработаны эффективные способы синтеза некоторых промежуточных продуктов, используемых для получения мономеров. Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе, что нашло отражение в "Практикуме по синтезу полимеризационных мономеров и высокомолекулярных соединений" (Воронеж, издательство ВГУ, 1983).
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ проблемной лаборатории химии ВЬЮ Воронежского госуниверситета им. Ленинского комсомола на 1976-80 гг по теме: "Карбоцепные полимеры на основе азотосодержащих гетеро-циклов" (Нархозплан РСФСР, Постановление Совмина РСФСР от 12.II. и по целевой комплексной научно-технической программе "Защита полимерных материалов и изделий из них от биоповреждений" (План Минвуза РСФСР на 1981-85 гг, Постановление ГКНТ от 04.07. 78. Л 335, п. 25) по теме: "Синтез мономеров и полимеров с биоци-дными свойствами на основе гетероциклов, а также договорами о творческом содружестве с кафедрой высокомолекулярных соединений Московского госуниверситета им. М.В.Ломоносова, Волгоградским медицинским институтом, кафедрой биохимии и физиологии растений Горь-ковского госуниверситета.
Диссертация состоит из трех разделов, введения, выводов, библиографии, содержащей 180 наименований, и приложения, включающего акты лабораторных испытаний. Защищаемая работа изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, 2 схемы и 21 рисунк.
В первом разделе приведен литературный обзор по алкенильным производным диазинов, а также изложены данные по гомо- и сополи-меризации этих мономеров. Основные результаты исследования обобщены во втором разделе. Он содержит данные по разработке способов синтеза ненасыщенных производных пиридазона и его замещенных, их строению и свойствам. Здесь же приведены результаты по изучению кинетики гомо- и сополимеризации синтезированных мономеров и свойств соответствующих им высокомолекулярных соединений. Третий раздел посвящен методике эксперимента. В приложении к диссертации приведены акты лабораторных испытаний веществ, полученных в ходе выполнения работы. В этих документах изложены результаты по их практическому использованию.
По теме исследования опубликовано \Ъ статей. Материалы диссертации докладывались на У Всесоюзной конференции по химии ацетилена, на Всесоюзной конференции "Синтез и механизм действия физиологически активных веществ", на Ш Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию новых физиологически активных веществ, на ХП Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, на Ш Всесоюзной конференции по химии азотистых гетероциклов, на ежегодных научных сессиях Воронежского госуниверситета 1974-84 гг.
Полимеризация непредельных соединений диазинового ряда
Результаты исследований, касающиеся полимеризации виниловых: ;..производных лактамных циклов, и прежде всего, N-ви-нилпирролидона /2 /» стимулировали работы по синтезу полимеров на основе азотосодержащих циклов, среди которых представляют интерес соединения диазинового ряда, так как некоторые из них входят в состав нуклеиновых кислот, проявляя ярко выраженную биологическую активность. Первые работы, выпол-ценные в этом направлении носят патентный характер /8,10/. Синтезированы полимеры /8 /, обладающие бактерицидными свойствами. Они могут быть использованы в медицине, а также в качестве адсорбентов и моделей нуклеиновых кислот. Их получают полимеризацией по радикальному механизму из N-виниловых производных аденина, гуанина, ,пурина, 2-хлор-6-метилпурииа, б-метил-пурина, тимина, урацила, цитозина, теофиллина. Более подробно свободнорадикальная полимеризация ВИНИЛОЕЫХ мономеров с аминокислотами в боковой цепи была изучена на примере 1-ви-нил- и 1-винил-б-метилурацила /9,10/. Если в качестве инициатора используют персульфат калия, а реакцию проводят в водном растворе при 95, то образование полимера протекает по механизму циклополимеризации, что подтверждают спектральные данные. Полимер представляет собой аморфное вещество термически стабильное примерно до 400 (в атмосфере азота). Характеристическая вязкость в диметилсульфоксиде (ДМСО) имеет невысокое значение. Кроме ДМСО полимер растворяется в разбавленных щелочах, концентрированных серной и соляной кислотах, однако плохо растворяется в воде и в обычных органических растворителях. Дальнейшее развитие работ в этом направлении позволило синтезировать стереорегулярные линейные полимеры - аналоги нуклеиновых fK.c?JiOT. Они пригодны для получения термостойких пленок и покрытий. Реакцию ведут в жидком аммиаке (концентрация мономера 15 %), а инициируют процесс гамма-излуче-нием от источника кобалът-60 (мощность дозы 4,1.10 рад/ч). По данным ЯМР-спектроскопии сделан вывод о структуре полимера. Были проведены исследования, в задачу которых входило нахождение условий, подавляющих циклополимеризацию. Показано,что процесс нужно вести /II / : 1) при низких температурах, т.к. энергия активации циклополи-меризации несколько выше, чем реакция роста линейно.й цепи; 2) в твердой фазе ; 3) при высокой концентрации мономера ; 4) используя мономеры с объемными заместителями.
По этому рецепту авторы провели радиационную полимеризацию винилурацила в жидком аммиаке. Показано, что в интервале температур от О до -78 доля циклополимеризации падает от 20 процентов до нуля (по данным ЯМР«спектров). В твердой фазе получен линейный синдиотактический полимер. Эти данные подтверждают другие авторы, которые синтезировали сополимер винилурацила о акриловой кислотой под воздействием гамма-излучения /12 / с выходом около 50 %. По данным ЯМР-спектроскопии сополимер имеет преимущественно линейную структуру. Соотношение звеньев винилурацила к акриловой кислоте близко к единице. Дальнейшее развитие работ в области биоорганической химии потребовало удобных и легко доступных объектов, используемых в качестве моделей нуклеиновых кислот. Примером может служить синтез аналога полирибоинозиновой кислоты ; поли (9-винилпу-рин-б-тиола) - ПВПТ- , полученного сульфгидролизом его б-хлор-- производного /109/. Полимер растворим в воде. Однако, со временем за счет оксидирования кислородом воздуха образуются -S-S-связи, и растворимость полимера ухудшается. Поливинил-пуринтиол легко образует комплексы с полинуклеотидами, причем, т этом отношении он ближе к поли (9-винилгипоксантину), чем к поли(9-виниладенину). Для комплекса поливинилпуринтиола с полицитидином гипохромный эффект, подтверждающий его образование, наблюдается при молекулярной дозе ПВПГ 0,6. Обобщающий материал, посвященный аналогам нуклеиновых кислот на основе виниловых мономеров собран в обзоре /НО/. Рассмотрены методы синтеза полимеров, содержащих структурные элементы полинуклеотидов (урацил, аденин, цитозин, оксипурин) в качестве заместителей в боковых цепях, а также их свойства, в том числе, способность к комплексообразованию между собой и с нативными полинуклеотидами, биологическая активность, токсичность и др. Как только в литературе появились первые сообщения о хими-отерапевтическом действии полимеров, которые предполагалось использовать лишь в качестве моделей нуклеиновых кислот, интерес к ним заметно возрос. В ряде работ /29,30,35/ описан синтез полимерных препаратов, обладающих противоопухолевой активностью. Легко полимеризующиеся в диоксане и бензоле на радикальных инициаторах (АИБН) 5-фтор-N-N-винилкарбамоилура-цил и б-метилтио-9-N -винилкарбамоилпурин могут после клинических испытаний стать эффективными препаратами для лечения лейкемии и других форм рака. Фармакологическое действие лекарств этого типа подробно исследовано на примере сополимера, содержащего звенья 5-фторурацила, который получают радикальной сополимеризацией 1-(2-карбометоксиакрилоил)-5-фторурацила со стиролом,,дивиниловым эфиром и 2-хлорэтилвиниловым эфиром в f циклогексаноне в присутствии 2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитри ла).
Молекулярная масса, образующегося в результате реакции чередующегося сополимера, изменяется от 5000 (сополимер кар-бометоксиакрилоил-5-фторурацила с дивиниловым эфиром) до 7000 (сополимер карбометоксиакрилоил 5-фторурацила с 2 хлорэтилвини-ловым эфиром). Сополимер не растворяется в воде, слабо в метаноле, но растворяется в водном растворе гидроксида натрия. Гидролиз сополимера сопровождается выделением 5-фторурацила, что и объясняет, по мнению авторов, биологическую активность препарата Скорость гидролиза определяют по данным ЯМР- и УФ-спектро-скопии. Показано, что выделение 5-фторурацила из сополимера протекает медленнее, чем 1 (2-карбометоксиакрилоил)-5-фторура-цила, что свидетельствует о важной роли гидрофобного характера сополимера. Константы скорости гидролиза карбоматометокси-акрилоил-5-фторурацила (Ю -10 л/молъ-е) увеличиваются с повышением концентрации воды в гидролизующей смеси с диоксаном. Установлено, что часть связей звеньев 5-фторурацила с цепью сополимера имеет ионный характер. Гидролиз всех сополимеров в 0,5н водном растворе хлористого натрия протекает медленнее, чем 1-(2-карбометоксиакрилоил-5-фторурацила, а его сополимер с дивиниловым эфиром гидролизуется быстрее, чем сополимеры со стиролом и 2-хлорэтилвиниловым эфиром. Изучен гидролиз сополимеров и І-(2-карбометоксиакрилоил)-5-фторурацила в растворе фосфатного буфера при рН 6-8. Показано, что карбометоксиакри-лоил-5-фторурацил и сополимер 5-фторурацила с дивиниловым эфиром гидролизуются практически мгновенно, в то время как гидролиз сополимера карбометоксиакрилоил-5-фторурацила со стиролом протекает на 30-40 % за б дней. Таким образом, заключают авторы, в уменьшении скорости гидролиза основную роль играют, во-первых, гидрофобный характер сополимера, а во-вторых .прочность связей 5-фторурацила в сополимере. В литературе имеются сведения о гомо- и сополимеризации акрилоильных и метакрилоилъных производных диазинового ряда 31,33,111/. Так, полимеры, пригодные для изготовления пленок, пластмасс, волокон с улучшенными, по сравнению с традиционными материалами, антистатическими свойствами, гигроскопианостью и накрашиЕаемостью (основными красителями) получают при сополиме-ризации акрилоилпиперазина с М-2-аминоэтил)-акриламидом или с другими мономерами /31 /. Пленка сополимера акрилоилпиперазина с акрилонитрилом имеет удельное сопротивление порядка Ю --10 ом.см, не уступая по этому показателю используемым в технике диэлектрикам. В обзоре /ill/, посвященном синтезу и свойствам новых полианионов, обладающих потенциальной противоопухолевой активностью, упоминается о сополимерах 1-(2 карбометоксиакрилоил)-5--фторурацила со стиролом и другими мономерами.
Синтез аллильных производных пиридазона и его замещенных
Принимая во внимание отсутствие данных об аллильных производных пиридазонового ряда, исследовано аллилирование 3-пиридазона и его замещенных, а также определено направление реакции в связи с таутомерией исходных веществ, /156-158/. Для аллилирования использованы 3-пиридазон, 6-метил-З-пирида-зон, 6 метил-4,5-дигидро-3-пиридазон, 6 фенил-3 пиридазон, 6 фе-нил-4,5-дигидро-3 пиридазон, 6-метил-4,5-бенз-3-пиридазон и 6-ок-си-3-пиридазон (гидразид малеиновой кислоты). Введение в молекулу непредельного радикала осуществлено с помощью бромистого аллила через промежуточную стадию выделения натриевых солей исходных веществ. На примере 3-пиридазона превращение может идти по схеме: вание исходных веществ через стадию синтеза их калиевых производных, полученных взаимодействием с гидроксидом калия при нагревании в изопропаноле, без выделения промежуточных соединений. Во всех случаях выделены только 2-аллилизомеры, охарактеризованные в табл. 16. Их строение подтверждено ИК спектрами, ПМР спектрами, данными Г1Х, ТСХ и встречного синтеза. В ИК спектрах идентифицированы полосы поглощения в области I660-1670 см , отвечающие валентным колебаниям карбонильной группы в гетероцикле. Спектры ПМР ; имеют сигналы протонов метиленовых ( N CH2- и =СН2) и метинового (-СН=) фрагментов аллильного радикала (табл.17). Данные газожидкостной и тонкослойной хроматографии указывают на то, что выделенные продукты представляют собой индивидуальные соединения. Этот вывод подтверждают и ШР спектры, в которых сигналы протонов N-CH2 проявляются в виде дублета. В случае смеси изомеров следовало бы ожидать в спектре более сложную картину из-за наложения сигналов протонов N-CH2- и -0-СН2 групп. Для доказательства строения полученных соединений осуществлен также встречный синтез на примере конденсации 2-аллил-6-метил-4,5- -дигидро-3-пиридазона из этилового эфира левулиновой кислоты и аллилгидразина: СНо О Установлено, что выделенный продукт по своим константам и спектральным характеристикам не отличается от синтезированного конденсацией натриевой соли 6-метил-4,5-дигидро-3-пиридазона с бромистым аллилом. При аллилировании гидразида малеиновой кислоты (ГМК) возможно получение моно- и дизамещенных 0- и/или М-изомеров из-за лактим- лактамной таутомерии в молекуле исходного гидразида малеиновой кислоты. Реакцией с экви молекулярным количеством аллилбромида выделен продукт, отвечающий 2-аллилизомеру. Это противоречит литературным данным /41/, где утверждается, что в аналогичных условиях образуется б-аллилокси-3-пиридазон, так как на основании спектральных данных, а также того обстоятельства, что при взаимодействии с диазометаном исходное соединение быстро образует меток-сипроизводное и более медленно Я-метильное /152/, ему приписывают структуру монолактима (П).
Для идентификации синтезированного соединения проведены спектральные исследования и встречный синтез. В спектрах ПМР химические сдвиги протонов аллильной группы близки соответствующим значениям сигналов 2-аллилизомеров ранее рассмотренных веществ. Ж спектры подтверждают наличие полос, характеризующих колебания карбонильной группы (1670 см" ) и Jffi-rpy-ппы (3420 см ), причем полоса, отвечающая колебаниям ОН-группы, отсутствует. Из этих данных можно сделать вывод, что в растворе СС1 моноаллильное производное имеет структуру диамида (I), что также противоречит известным взглядам /41,152/. Ведь резонанс в дилактамной форме (I) требует наличия положительных зарядов на обоих атомах азота, что снижает устойчивость этой структуры. Однако наиболее весомым доказательством, подтверждающим образование 2-аллил-3,6-пиридазиндиона, служит то, что соединение, полученное взаимодействием малеинового ангидрида с аллилгидразином, Температура плавления смешанной пробы веществ, полученных различными способами, не имеет депрессии. Но исходя только из этих данных, нельзя утверждать, что ранее высказанное суждение /152/ о пониженной устойчивости диамидной структуры несостоятельно. Дело в том, что анализ диаллильного производного, синтезированного в многократном избытке бромистого аллила, подтверждает образование 2-аллил 6-аллилокси 3 пиридазона. В Ж спектре этого соединения наряду с полосой, характеризующей колебания карбонильной группы, т присутствует полоса при 1280 см" , соответствующая колебаниям -С-0- сложноэфирной группы. Спектры ПМР моно- и диаллильного производных гидразида малеиновой кислоты (рис.4) имеют некоторые отличия, чего не было бы, если в диаллильном соединении непредельные заместители занимали положения 1,2 или 3,:6 (симметричная мо« лекула и одинаковое химическое окружение аллильных фрагментов). Однако наблюдаемый в спектре триплет Х-СН2-групп можно рассматривать как наложение дублетов, характеризующих группы 0-СНр-(4,46 м.д.) и N-Cf - (4,30 м.дОї на что указывает и интегральная кривая (рис.4). Это означает неравноценность влияния гетеро- атомов на метиленовые группы, чего и следовало ожидать, учитывая большую электроотрицательность 0-атома. Из изложенного следует, что присоединение второго аллильного радикала происходит за счет миграции протона от N-атома к О-атому Лишь после этого к молекуле, которая уже имеет структуру монолак-тима, присоединяется аллильный фрагмент.
Таким образом, как и в случае винилирования /147-151/, присутствие электронодонорных или электроноакцепторных групп в гетероцикле не влияет на направление аллилирования и приводит к N-моноаллильным производным. Аналогичные закономерности наблюдаются и при отсутствии ароматичности у некоторых частично гидрированных веществ пиридазонового ряда (6-ме-тил- и 6-фенил 4,5-дигидро-3 пиридазон), а также при использовании соединений с конденсированной структурой (6-метил-4,5-бенз 3-пири дазон). Это, вероятно, связано с малой поляризацией карбонильной группы из-за присутствия двух атомов азота в цикле и ее участием в сопряжении. Характер заместителей в положении б гетероцикла при таких структурных особенностях не может оказать существенного влияния на перераспределение электронной плотности, а следовательно делает невозможным в данных условиях перенос реакционного центра. Такой вывод согласуется с тем, что карбонильная группа инертна при гидрировании /159/, а попытки получения оксимов и гидразонов были безуспешными. Некоторые из полученных мономеров пиридазонового ряда - водорастворимые соединения, что весьма важно, учитывая их биологическую активность. Однако, как было установлено в дальнейшем, полиал-кенилпиридазоны теряют эту способность и растворяются лишь в хлороформе, ДМ ФА, ДМСО, кислотах. С целью модификации свойств указанных соединений представлялось полезным частичное гидрирование связанной с гетероциклом кар- бонильной группы. Да и в самом гетероцикле С=С- и С=М -связи предположительно могли бы вступать в реакцию ионного гидрирования. Учитывая высокую избирательность гидрирующих агентов, возможно селективное гидрирование отдельных связей, не затрагивая всех прочих /160/. Аллильное производное 6-метил-З-пиридазона не гидрируется системой CF COOH - (EO S iH, так как ни протонирования, ни изомеризации аллильной группы в изопропенильную не происходит при кипячении раствора мономера в трифторуксусной кислоте с добавкой Ъ% концентрированной серной кислоты. На катализаторе Адамса 2-аллил 6-метил-3-пиридазон гидрируется в уксусной и трифторуксусной кислотах, количественно давая 2-н-пропил-б-метил-З-пиридазон (рис.5), причем, в отличие от аналогичного винильного производного, гидрирование аллильной группы протекает с одинаковой скоростью в обеих кислотах, что указывает на обычный механизм гидрирования этого соединения, включающий координацию двойной связи с металлом-катализатором. Однако 2-винил-б-метил-З-пиридазон гидрируется системой CFgCOOH - (EtO SiH до соответствующего 2-этильного производного (рис.5) с выходом 67$.
Сополимеризация К-винилпиридазонов с метилметакрила том и стиролом
С целью изучения относительной активности мономеров и определения свойств новых сополимеров, содержащих пиридазоновые циклы в боковой цепи, исследована совместная полимеризация Jf-винилпиридазонов с метилметакрилатом (ША) и стиролом (СТ), поведение которых в радикальной сополимеризации хорошо известно. Зависимость состава сополимера от состава мономерной смеси представлена на рис.11,12. Как видно из экспериментальных данных, с увеличением мольной доли ВФП, ВМП и ВП в мономерной смеси с ММА от 0,1 до 0,9 скорость реакции падает (рис.13.1-3), а содержание диазиновых звеньев в боковой цепи сополимера увеличивается с 12,8 до 81,1 % (ВФП), с 14,0 до 77,9 % (ВМП), с 14,7 до 94,6 % (ВП ). При увеличении содержания ВШ в мономерной смеси скорость сополимеризации растет (рис.13.4), однако сополимер при любом соотношении мономерной смеси обогащен звеньями ММА (табл.21). При сополимеризации Л-винилпиридазонов со стиролом скорость реакции растет с увеличением содержания винилпиридазона в мономерной смеси, как показано на рис.14 на примере изменения относительного объема реакционной смеси от времени. При этом содержание диазиновых звеньев в сополимере увеличивается с 14,5 до 82,6 % (ВП ), с 10,8 до 91,5 % (ВМП), с 16,3 до 92,7 % (ВФП), с 12,7 до 75,4 % (ВВП). Эти данные представлены в табл.22. Из полученных экспериментальных результатов на ЭВМ EC-I022 вычислены константы сополимеризации г и Tg. Для оценки реакционной способности Я-винилпиридазонов в радикальной сополимеризации рассчитаны параметры О. и е, а также обратные величины констант с ополимериз ации (т абл.23). Анализ значений r-j и Г% показывает, что совместная полимеризация ВП с ММА и ВМП со СТ приближается к идеальной: произведение констант сополимеризации равно соответственно 0,99 и 1,08 (табл.23). Распределение звеньев в цепи носит статистический характер. Мономеры ВФП и ШП с ММА, ВП и ВВП со СТ при сополимеризации проявляют склонность к чередованию. Для этих пар мономеров существуют азеотропные смеси, когда состав сополимера равен составу мономерной смеси (рис.II,12). Исходя из экспериментальных данных (табл.23), можно заключить, что при сополимеризации Я-винилпиридазонов с ММА и СТ в общих чертах соблюдается антибатность рядов реакционности мономеров и со- ответствующих полимерных радикалов. Величины удельной активности 0- Jf-винилпиридазонов типичны для коньюгированных мономеров. По значению общей реакционной способности ВМП и ВФП приближаются к стиролу.
Характерно, что параметр 0. коррелирует с величиной Кр в соответствии с представлениями об идеальной реакционной способности. В то же время оказалось, что в ряду изученных винилпиридазонов имеет место неожиданное изменение параметра е. Можно было ожидать, что Jf-винилпиридазоны обладают электронодонорными свойствами, и для них характерно е 0. Однако это предположение реализуется лишь для ВМП и ВФП. У ВП и ВБП е 0, что означает изменение поляризации двойной связи. Были изучены спектры ЯМР ЛН и С Л-винилпиридазонов. Во всех случаях протоны и ядра С винильной нруппы проявляются практически одинаково: в спектре ПМР в виде системы АМХ, в спектре ЯМР 13 С в виде двух сигналов. Отнесение сигналов протонов сделано по аналогии с известными литературными данными /154/, для ядер С - на основании спект- тз ров монорезонанса С. При этом также были получены значения констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) $ізР іи (табл.12). Сравнение спектральных параметров изученных Л-винилпиридазо-нов показывает, что большая их часть практически не зависит от природы гетероциклического заместителя. Обращает внимание лишь небольшой сдвиг в сильное поле сигнала атома Cj винильной группы в соединении ВБП. Единственная константа спин-спинового взаимодействия, сколько-нибудь изменяющаяся в ряду изученных мономеров, это Ч тз« І Ее минимальное значение наблюдается также р U[— Не для ВБП. То есть, можно сделать вывод, что наименьшей электроот-рицательностию обладает гетероциклический заместитель у винильной группы в соединении ВБП, Таким образом, анализ имеющихся экспериментальных данных позволяет заключить: у винилпиридазонов имеют место достаточно сложные взаимодействия между винильной группой и гетероциклическим заместителем, которые не укладываются в обычные представления, и приводят к неожиданному изменению поляризации двойной связи. Вопрос о причинах обнаруженных нетривиальных эффектов в ряду Jf-ви-нилпиридазонов требует специального исследования, выходящего за рамки этой работы. Полученные сополимеры - бесцветные порошки, растворимые в диоксане, хлороформе, ДМФА, ДМЗО, кислотах, но нерастворимые в воде, эфире, ацетоне, спиртах, предельных углеводородах. Характеристическая вязкость сополимеров Л-винилпиридазонов с метилметакрилатом и стиролом приведена в табл. 21,22. По данным термогравиметрического анализа содержание в цепи звеньев ВФП в сополимерах с ММА приводит к увеличению терлостойкости продуктов (табл.24). 2.3. Радиационная полимеризация аллилпиридазонов Биологическая активность, обнаруженная у некоторых мономеров пиридазонового ряда, служит предпосылкой для создания на их основе полимеров, обладающих физиологическим действием. При этом следует отметить, что из непредельных производных соединений этого класса наиболее доступны аллиловые мономера. Однако на примере аллилацетата, аллилового спирта, аллиламина и других /137-144/ показано, что аллильные производные полимеризуются с низкими скоростями, образуя олигомерные продукты из-за деградационной передачи цепи на мономер. Между тем, известно: для простейших аллило-вых мономеров наблюдается сильное влияние функциональной группы на их полимеризуемость. При этом константы передачи цепи коррелируют с нуклеофильностью и полярным влиянием заместителей. В работе изучена радиационная полимеризация новых аллиловых мономеров пиридазонового ряда /164/: 2-аллил-6 метил-3-пиридазо на (АМП), 2-аллил-6-фенил-3 пиридазона (АФП), 2-аллил-6-метил 4,5- бенз-3-пиридазона (АБП), 2 аллил 6-метил-4,5-дигидро-3-пиридазо-на (АМГ), 2-аллил 6-фенил-4,5-дигидро-3-пиридазона (АФГ), 2-ал-лил 6-аллилокси 3-пиридазона (ААП).
Применение мономеров и полимеров ряда пиридазона
Действие соединений с диазиновым циклом как биологически активных веществ известно /66-89, 96/ в качестве гербицидов, жаропонижающих и гипотензивных препаратов. Однако физиологическая активность соединений диазинового ряда изучена, в основном, для про- х) изводных пиримидина, поэтому проведены испытания w с некоторыми из синтезированных продуктов на их устойчивость к биоповреждениям: мономеров на фунгицидность. по ГОСТ 9.049-75 и бактерицидность Скрининг-методом, а гомо- и сополимеры на г.рибостойкость и фунги- цидность по ГОСТ 9.048-9.049-75 по двум методам А и Б. Метод А (без дополнительных источников углеродного и минерального питания) устанавливает, является ли испытуемый материал питательным субстратом для развития плесневых грибов. Метод Б (питательная среда Чапека-Докса) констатирует наличие у объекта исследования фунгицидных свойств и показывает влияние внешних загрязнений на их грибостойкость. Материал считается грибостойким, если по методу А получает 0-2 балла и фунгицидным, если по методу Б получает 0-1 балл. Подробные данные по испытаниям алкенильных производных пирид-азонового ряда и полимеров на их основе приведены в акте лабораторных испытаний (см."Приложение"). Установлено, что фунгицидны-ми свойствами обладают 2-винил-6-метил-3-пиридазон и 2-аллил-6--аллилокси-3-пиридазон в концентрациях 0,6 и 4,0 г/л соответственно. У сополимеров 2-винил-6-метил-3-пиридазона с метилметакрилатом и 2-аллил-6-аллилокси-3-пиридазона с метилметакрилатом обнаружена грибостойкость. Грибостойкость выявлена также у гомополи-меров 2-аллил-б-аллилокси-З-пиридазона (2 балла по методу А). на кафедре физиологии и биохимии растений Горьковского госуниверситета Проведены испытания алкенильных производных пиридазоно-вого ряда на гипотензивное действие. Показано, что 2-винил-б-метил-З-пиридазон проявляет умеренную активность, а пропиловый эфир 2-винил-3-пиридазон-6-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-аллил-3-пиридазон 6-карбоновой кислоты проявляют слабую гипотензивную активность. на кафедре фармакологии Волгоградского медицинского института I. Синтез винильных производных пиридазонов и исходных соединений для их получения 2-В и н и л - 3 - п и р и д а з о н А, Во вращающийся автоклав емкостью 300 см3 помещают 6,0 г (0,062 моль) 3-пиридазона, 0,3 г (5 мае. ) гидроксида калия и 80 мл диоксана.
Вытесняют воздух ацетиленом и насыщают им реакционную смесь под давлением 1,2-1,5 МПа. Реакцию проводят I час при 503 К. Отгоняют растворитель, а остаток фракционируют.в вакууме (332-333 К/0,9 ГПа). Получают 2,3 г (30$) вещества. Т.пл. 291-292 К. п 1,5740. Выделенное соединение - бесцветные кристаллы, растворимые в спиртах, ацетоне, диэтиловом эфире, воде. Найдено: %К 22,84; М 117,3. C6H6N20. Вычислено: %П 22,95; М 122,1. Б. К 7,9 г (0,05 моль) 2-(2-хлорэтил)-3-пиридазона в 30 мл метанола добавляют раствор метилата натрия, полученный из 1,5 г (0,065 моль) натрия в 12 мл метанола. Смесь нагревают 3 часа при 338 К. Хлорид натрия отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток фракционируют в вакууме (Т.кип. 332-333 К/0,9.ГПа) в присутствии гидрохинона. Выделяют 4,4 г (70$) вещества. Т.пл. 292-293 К. Константы, данные элементного анализа и показатель преломления соответствуют веществу, полученному по способу А. 2 - (2- У л о р э т и л)- 3-пиридазон. К 14,0 г (0,1 моль) 2-(2-оксиэтил)-3-пиридазона в 40 мл хлороформа при перемешивании медленно добавляют 17,9 г (0,15 моль) тионилхлорида. Смесь кипятят I час, растворитель удаляют, а остаток перегоняют в вакууме (387-388 К/1,3 ГПа). Получают 13,9 г (88$) вещества. Выделенное соединение - бесцветная вязкая жидкость, кристаллизующаяся при длительном стоянии, растворимая в спиртах, ацетоне, ДМ ФА, воде. Найдено: %Н 17,60; М 159,3. C6H7CIN20. Вычислено: %W 17,70; U 158,6. 2 - (2- 0 к с и э т и л)- 3-пиридазон, К 9,6 г (0,1 моль) 3 пиридазона прибавляют 6,6 г (0,15 моль) оксида этилена в 50 мл ДМФА и I мл 10$ раствора метилата натрия в метаноле. Смесь нагревают до 363 К и перемешивают 4 часа. Затем растворитель отгоняют, а остаток фракционируют (394-395 К/1,3 ГПа) в вакууме. Выход 9,9 г (70$). Синтезированное соединение - сиропообразная светло-желтая жидкость, растворимая в воде, спиртах, диоксане, ацетоне, хлороформе. Найдено: %Н 19,73; М 140,0. C6HgN202. Вычислено: %W 20,00; М 140,2. З-Пиридазон. В отличие от известной методики /165/, которая предусматривает декарбоксилирование исходной кислоты и возгонку целевого продукта при атмосферном давлении, с целью повышения выхода и получения более чистого вещества, реакцию декар-боксилирования проводят во вращающемся автоклаве.
Загружают 14,0 г (0,1 моль) З-пиридазон-6-карбоновой кислоты, 40 мл ацетона и выдерживают смесь в течение 10 минут при 513 К. Раствор выгружают из охлажденного автоклава, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Выход 9,4 г (98$). Т.пл. 376,5-377 К. Константы и результаты элементного анализа соответствуют литературным данным. 3-П иридазон- 6 -карбоновая кислота. Синтез проведен по известной методике /165/. 55,0 г (0,5 моль) 6-метил-З-пиридазона, получение которого описано ниже, растворяют в 500 мл концентрированной серной кислоты. При перемешивании небольшими порциями добавляют 160,0 г (0,54 моль) бихромата калия. После этого вязкую зеленую массу перемешивают 2 часа, а затем осторожно выливают в колотый лед. Бесцветный порошок отделяют, промывают спиртом, эфиром и перекристаллизовывают из воды. Выход 5,0 г (71,4$). Т.пл. 529-530 К (с разложением), что соответствует литературным данным. Оксид этилена. Соединение получают действием СаО или Са(0Н)2 на этиленхлоргидрин. Образующийся газообразный продукт растворяют в ДМФА до нужной концентрации. Бихромат. калия, серную кислоту, этиленхлоргидрин, оксид и гидрок-сид кальция используют марки "ЧЦА" или "ХЧ" без дополнительной очистки. Тионилхлорид перегоняют при атмосферном давлении, отбирая фракцию с т.кип. 347-349 К. 2-Б.инил -6-м ет ил-3 -пиридаз он. А. Во вращающийся автоклав загружают 6,6 г(0,06 моль) 6-метил 3-пирида-зона, 0,33 г (5 мас.$) гидроксида калия и 80 мл диоксана. Реакционную смесь насыщают ацетиленом под давлением 1,2-1,5 МПа. Реакцию проводят при 483 К в течение I часа. После удаления растворителя остаток фракционируют в вакууме (357-358 К/0,65 ГПа). Для окончательной очистки продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход 4,9 г (60$). Т.пл. 322-323 К. Полученное соединение - бесцветные кристаллы, растворимые в воде, спиртах, эфире, ацетоне, хлороформе. Найдено: %Н 20,43; М 132,5. C7HgN20. Вычислено: %К 20,58; М 136,1. Б.,К 5,5 г (0,05 моль) 6-метил-З-пиридазона прибавляют 0,28 г (5 иао.%) ацетата ртути и 40 мл свежеперегнанного винилацетата. В смесь при перемешивании вводят 0,2 мл Эфирата трехфтористого бора и нагревают 4 часа при 328 К. Продукт реакции отфильтровывают от катализатора, прибавляют 50 мл хлороформа и промывают раствор по два раза водой, насыщенным раствором соды, 6 н. соляной кислотой и снова водой до нейтральной реакции промывных вод, после чего раствор сушат над хлористым кальцием. Отфильтровывают осушитель, растворитель и избыток винилацетата отгоняют, а остаток фракционируют в вакууме (360-361 К/0,7 ГПа). Выход 3,3 г (48,5$). Т.пл. 321-322 К. В. Получают аналогично 2-винил-З-пиридазону трехстадийным синтезом через 2-оксиэтил- и 2-хлорэтил- производные с последующим дегидрохлорированием последнего. Выход 55$. Т.пл» 322-323 К. Константы синтезированного соединения соответствуют литературным данным /13/.
