Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние лучевой терапии опухолей внутри грудной локализации (обзор литературы) 11
1.1. Эпидемиология внутригрудных злокачественных опухолей 11
1.1.1. Эпидемиология рака легкого 11
1.1.2. Эпидемиология рака пищевода 14
1.2. Лучевая терапия больных раком легкого и пути повышения ее эффективности 16
1.3. Лучевая терапия неоперабельного рака пищевода и способы ее модификации 35
ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы лечения больных раком легкого и раком пищевода 50
2.1. Принципы отбора и включения больных в исследование 50
2.2. Клиническая характеристика больных 61
2.3. Методы исследования 73
2.4. Методы статистической обработки результатов 85
ГЛАВА 3. Результаты лучевого лечения больных раком легкого 88
3.1. Результаты традиционного лучевого лечения рака легкого 88
3.2. Результаты лучевого лечения рака легкого в режиме ускоренного фракционирования дозы 106
3.3. Результаты лучевого лечения рака легкого в режиме ускоренногогиперфракционирования дозы 119
3.4. Сравнительный анализ результатов лучевой терапии рака легкого 134
ГЛАВА 4. Результаты лучевого лечения больных раком пищевода 149
4.1. Результаты традиционного лучевого лечения рака пищевода 149
4.2. Результаты лучевого лечения больных неоперабельным РП в режиме УГФ с разовой дозой 1,7 Гр 163
4.3. Результаты лучевого лечения больных неоперабельным РП в режиме УГФ с разовой дозой 1,5 Гр 174
4.4. Результаты лучевого лечения больных неоперабельным РП в режиме УГФ с разовой дозой 1,3 Гр 186
4.5. Сравнительный анализ результатов лучевой терапии рака пищевода 199
ГЛАВА 5. Лучевые реакции и повреждения у больных злокачественными опухолями внутригрудной локализации 217
5.1. Побочные эффекты ЛТ у больных раком легкого 217
5.1.1. Острые лучевые реакции 217
5.1.2. Поздние лучевые повреждения 222
5.2. Побочные эффекты ЛТ у больных раком пищевода 228
5.1.1. Острые лучевые реакции 228
5.1.2. Поздние лучевые повреждения 234
ГЛАВА 6. Экономическая эффективность нетрадиционного лучевого лечения рака легкого и рака пищевода - 239
Заключение 243
Выводы 271
Практические рекомендации 273
Список литературы
- Эпидемиология внутригрудных злокачественных опухолей
- Принципы отбора и включения больных в исследование
- Результаты традиционного лучевого лечения рака легкого
- традиционного лучевого лечения рака пищевода
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Не менее 95% всех внутригрудных злокачественных новообразований, по данным отечественной и большинства зарубежных статистик, представлены раком легкого (РЛ) и раком пищевода (РП) [Бойко А.В. с соавт., 1996, Emamy В. et al., 1992]. Рак легкого и рак пищевода объединяет также самый неблагоприятный среди основных онкологических заболеваний прогноз выживаемости. В течение года после установления диагноза погибают 66,0% больных РП и 57,6% больных РЛ [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001].
РЛ является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 1040 тыс. новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от этой формы опухоли [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001]. В ранжированном ряду смертности мужчин от РЛ Россия находится на 3-м месте после Венгрии и Польши, а среди женщин -на 27-м месте [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001]. В Архангельской области заболеваемость РЛ в 1999 г. составила 74,2 на 100 тыс. у мужчин и 5,3 на 100 тыс. у женщин (в целом по России - 61,5 и 6,0 на 100 тыс. соответственно) [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001].
Рак пищевода на протяжении многих лет входит в число наиболее распространенных злокачественных заболеваний. Распределение заболеваемости крайне неравномерно. Наряду с регионами, где рак этой локализации встречается довольно редко (США, Центральная и Северная Европа, Западная Африка), существуют области с очень высокой заболеваемостью - около и свыше 100 случаев на 100 тысяч населения в год (Северный Иран, горные провинции Китая, республика Саха). Предложены гипотезы, связывающие повышенную заболеваемость с образом питания, недостаточностью компонентов пищи, этническими факторами [Вихерт A.M., Чаклин А.В., 1988; Кухаренко В.М.,1993; Liu Т., 1993],
Заболеваемость РП в Архангельской области выше, чем в среднем по России: стандартизованный показатель в 1999 г. составил 11,9 на 100 тыс. для мужчин и 2,4 на 100 тыс. для женщин (в РФ 7,2 на 100 тыс., 1,1 на 100 тыс. соответственно) [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001].
Низкая доля больных, имеющих ранние, 1-11 стадии (19,7% при РП и 20,7% при РЛ в 1999 г.) среди вновь выявленных, предрасполагает к существенному ограничению возможностей хирургического метода лечения указанных внутригруд-ных злокачественных опухолей. Оперативное лечение, по данным Е.М. Аксель и Н.Н. Трапезникова (2001 г.), из числа вновь заболевших в 1999 г. получили 28,2% больных РП и 38,6% больных РЛ.
Основным методом лечения местно-распространенного неоперабельного РЛ и РП остается лучевая терапия (ЛТ). Результаты лечения больных РЛ и РП с использованием конвенциального варианта ЛТ далеки от оптимальных. Стойкий локальный контроль при радикальном облучении в указанном режиме может быть достигнут лишь у 10-20% больных РЛ и у 25-35% больных РП. Пятилетняя выживаемость больных, получавших традиционное облучение с радикальной целью, при РЛ составляет 2-10%, при РП - 0-9% [Исаев И.Г.,1989; Aranjo СМ., et al., 1991; Earlam R., Cuhla-Melo J.R.1980].
Причиной смерти большей части (58-86%) больных неоперабельным РЛ и РП [Bosch А.,1979; John M.J. et al.,1989; Coia L.R., 1991] является локальное прогрес-сирование опухоли, поэтому потенциально выгодны попытки усиления локального радиационного воздействия. Одним из способов решения указанной проблемы является модификация фракционирования ЛТ, использование ускоренного фракционирования с целью нивелирования ускоренной репопуляции клоногенов опухоли [Budihna М.,1980; Overgaard J., 1988; Trott K.-R. 1990], либо ускоренного гиперфракционирования дозы с целью достижения разумного компромисса между риском отдаленных побочных эффектов облучения и риском ускоренной репопуляции опухоли [Peters L.J., 1982, Withers H.R., 1989].
Публикации о применении ускоренных методик фракционирования в лечении неоперабельных опухолей внутригрудной локализации до настоящего времени малочисленны и включают недостаточное для формулировки окончательных выводов количество наблюдений. Это послужило причиной инициации данного исследования.
7 Цель и задачи исследования:
Цель настоящего исследования - повышение клинической и экономической эффективности лучевого лечения местно-распространенных неоперабельных злокачественных опухолей внутригрудной локализации путем использования методик нестандартного фракционирования дозы ионизирующего излучения.
Исходя из указанной цели, поставлены следующие задачи:
Провести сравнительную оценку непосредственных и отдаленных результатов ЛТ больных РЛ при использовании режимов ускоренного фракционирования, ускоренного гиперфракционирования дозы и конвенционального фракционирования.
Определить наиболее важные факторы, определяющие отдаленную эффективность лучевого лечения рака легкого и выбор способа фракционирования дозы.
Сопоставить клиническую эффективность радикальной лучевой терапии по поводу неоперабельного рака пищевода в режиме традиционного фракционирования и ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,7, 1,5 и 1,3 Гр по непосредственным результатам и отдаленной выживаемости.
Выделить наиболее существенные факторы, влияющие на эффективность лучевой терапии неоперабельного рака пищевода при использовании различных методик фракционирования дозы.
Изучить характер, частоту, степень выраженности острых лучевых реакций по поводу опухолей внутригрудной локализации в зависимости от режима фракционирования.
Провести анализ частоты и тяжести поздних лучевых повреждений нормальных органов грудной клетки, степень их влияния на качество жизни больных злокачественными опухолями внутригрудной локализации.
Провести сравнительный анализ экономической эффективности конвенциаль-ной и ускоренных методик фракционирования, использованных в лечении неоперабельных рака легкого и рака пищевода.
8 Научная новизна.
На основе современных клинико-экспериментальных радиобиологических данных разработаны, предложены и апробированы нетрадиционные режимы фракционирования дозы в ЛТ немелкоклеточного РЛ и РП. В результате многолетнего наблюдения 375 больных РЛ, показано, что применение методики ускоренного гиперфракционирования приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости сравнительно с методиками классического и ускоренного фракционирования и к значительному улучшению качества жизни за счет снижения числа тяжелых лучевых фиброзов. Анализ результатов лучевого лечения 303 больных РП показал преимущество методик ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3, 1,5 и 1,7 Гр перед методикой традиционного фракционирования по критерию непосредственной противоопухолевой эффективности. Учитывая отсутствие приемлемых моделей расчета изоэффективных доз, при облучении в нетрадиционных режимах фракционирования использованы различные значения разовой и суммарной очаговой дозы. Повышение дневной дозы до 3,4 Гр с дневным дроблением по 1,7 Гр до суммарной дозы 57,8 Гр у больных раком пищевода привела к значительному учащению тяжелых поздних повреждений, сравнительно с другими схемами. Методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3 и 1,5 Гр оказались эффективнее традиционной по критерию отдаленной выживаемости и качества жизни пациентов. Использование экономически незатратных методик ускоренного гиперфракционирования позволило достоверно улучшить показатели выживаемости больных крайне тяжелыми по прогнозу социально значимыми злокачественными опухолями, что подтверждает важность нетрадиционного фракционирования, как эффективного средства радиомодификации.
Практическая ценность.
Значимость полученных автором результатов для науки состоит в уточнении существующих данных об эффективности нетрадиционных режимов фракционирования в лечении неоперабельных рака легкого и рака пищевода. Результаты работы способствуют определению выбора методики радикального облучения
внутригрудных злокачественных опухолей, рациональному определению суммарной дозы облучения. Практическая значимость работы состоит в высокой доступности и эффективности предложенных методик ускоренного гиперфракционирования. Выводы исследования, основанные на статистическом анализе показателей выживаемости 678 больных, позволяют рекомендовать методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,25-1,3 Гр для радикальной лучевой терапии неоперабельных эпителиальных внутригрудных опухолей. Применение ускоренных методик фракционирования позволяет получить значительный экономический эффект за счет сокращения продолжительности курса облучения.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены:
на IV Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (г. Самара, 1992);
на пленуме рентгенологов и радиологов (г. Суздаль, октябрь, 1994);
на IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995);
на заседании Архангельского областного научного общества рентгенологов и радиологов (декабрь, 1994);
на международной научной конференции «Насущные вопросы оперативной пульмонологии» (г. Архангельск, октябрь, 1995);
на I съезде онкологов СНГ (Москва, 1996);
на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (г. Архангельск, октябрь, 1997);
на конференции "Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии" (г. Обнинск, декабрь1997 г.);
на научной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии" (г. Санкт-Петербург, июнь1998 г);
на пленуме Всероссийской ассоциации радиологов (г. Москва, сентябрь, 1998);
на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов (г. Ростов-на-Дону, июнь, 1999);
на IV Всероссийской конференции " Паллиативная помощь в онкологии" (Москва, 1999 г.);
на научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения рака легкого» (г. Архангельск, сентябрь, 1999);
на VI Всероссийском съезде онкологов (г. Казань, октябрь 2000 г.);
на I Российском научном форуме «Радиология-2000» (Москва, июнь 2000 г);
на VIII Всероссийском рентгено-радиологов (г. Москва, июнь 2001 г.);
на I Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, апрель 2003 г.)
Публикация результатов исследования.
По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы. Восемь из них напечатаны в журналах: "Медицинская радиология", «Диагностика и лечение», «Паллиативная медицина и реабилитация», «Экология человека»; 33 опубликованы в сборниках тезисов докладов, подана одна заявка на изобретение "Способ лечения рака пищевода", положительное решение от 28.09.95 приоритет 10.03.93 N93008089.
Реализация результатов работы.
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера, полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета.
Объём и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 301 стр. текста компьютерной верстки, включает 55 таблиц и 41 иллюстрацию. Библиографический указатель содержит 87 отечественных и 205 зарубежных работ.
Эпидемиология внутригрудных злокачественных опухолей
Злокачественные новообразования могут возникнуть во всех органах и тканях, составляющих грудную клетку. Среди них лимфомы средостения, мезотелиома плевры и перикарда, опухоли загрудинной части щитовидной железы, неэпителиальные опухоли. Однако не менее 95% всех внутригрудных злокачественных новообразований, по данным отечественной и большинства зарубежных статистик, представлены РЛ и РП (Бойко А.В. с соавт., 1996, Emamy В. et al., 1992). Две этих злокачественных опухоли имеют большое значение в клинической онкологии не только потому, что часто встречаются. РЛ и РП объединяет также самый неблагоприятный среди основных онкологических заболеваний прогноз выживаемости. В течение года после установления диагноза погибают 63,8% больных РП и 58,0% больных РЛ (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001). Рассмотрим основные эпидемиологические показатели названных злокачественных опухолей, а также проанализируем отечественный и мировой опыт их лечения.
РЛ является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 1040 тыс. новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от этой формы опухоли (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001).
В 1999 г. заболеваемость РЛ в России среди мужчин составила 65,4 случая на 100 тыс. населения, среди женщин - 6,8 на 100 тысяч. "Грубый" показатель заболеваемости для обоих полов в 1999 г. зарегистрирован на уровне 43,3; стандартизованный - 34,3 на 100 тыс. населения. Среднегодовое число вновь выявленных больных РЛ в России за 1990-99 г.г. снизилось на 4,7 тыс. (7%) и составило 63,1 тыс. За предыдущий период (с 1980 по 1989 г.г.) происходило его значительное (на 40%) увеличение (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001). Эти изменения, по-видимому, носят глобальный характер. В Соединенных Штатах Америки снижение заболеваемости всеми злокачественными заболеваниями отмечается с 1990 г. на 0,9% в год, причем для РЛ у мужчин это снижение статистически достоверно. С другой стороны, уровень женской заболеваемости РЛ в США продолжает неуклонно повышаться (Wingo PA, Ries L.A., 1999).
Абсолютное число умерших от РЛ в 1999 г. по сравнению с уровнем 1990 г. снизилось на 5% и составило 60 тысяч человек. Если до 1994 г. стандартизованные по возрасту показатели смертности от РЛ в результате неуклонного повышения достигли уровня 75-76 на 100 тыс. мужского и 8 на 100 тыс. женского населения, то к 1999 г. произошло их значительное снижение до 61,5 и 6,0 на 100 тыс. соответственно. В структуре смертности, несмотря на это, РЛ находится на первом ранговом месте у мужчин и на 4-м - у женщин. Необходимо отметить, что в ранжированном ряду смертности мужчин от РЛ Россия находится на 3-м месте после Венгрии и Польши, а среди женщин - на 27-м месте (здесь "лидируют" Дания, США и Канада) (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001).
Ожидаемая 5-летняя выживаемость для всех больных с установленным в 1999 г. РЛ в США составила 14%, что значительно меньше, чем 63% при раке ободочной кишки, 85% при раке молочной железы и 93% при раке предстательной железы (Landis S.H. et al., 1999). В других странах ожидаемая продолжительность жизни больных РЛ находится на том же уровне или меньше. В связи с этим все большее значение придается исследованиям, направленным на изучение факторов риска РЛ, механизмов реализации канцерогенеза, вопросам первичной профилактики РЛ.
Главным фактором, влияющим на заболеваемость РЛ, в течение последних 4,5 десятков лет называют курение табака (Smoking and Health: Report of the Advisory Committee, 1964). Согласно сравнительно недавно опубликованным результатам когортного исследования Iribarren С с соавт. (Iribarren С, Tekawa I.S., 2000), включавшего 17,774 человек, регулярное курение сигарет повышает риск
коронарной болезни сердца, злокачественных заболеваний органов дыхания и пищеварения, а особенно - РЛ (относительный риск 2,14) независимо от других факторов риска. В исследовании Weiss W. (Weiss W., 1997) обнаружено прямое соответствие между относительным числом регулярных курильщиков и заболеваемостью РЛ в США с временным лагом 30 лет. Подобное суждение приводит и S. De Flora (De Flora S., 1995), отмечая, что курение является доминирующей причиной РЛ (85-90% случаев). В число "минорных" факторов риска РЛ входят пассивное курение, высокая концентрация радона, продуктов горения во внутренних помещениях, загрязнение воздуха и некоторые производственные вредности (например, контакт с угольной пылью и асбестом).
Табачный дым содержит множество (более 50) кацерогенных ингредиентов, основными из которых считают полициклические ароматические углеводы и табакоспецифичные нитрозамины (Shields P.G., 2000). Механизм их канцерогенного действия малоспецифичен. В общем виде он выглядит так. Мутации в генотипе клеток, вызванные действием канцерогенов, ведут к повышенной экспрессии онкогенов, что в свою очередь, приводит к активному росту и пролиферации раковых клеток. Генетические повреждения, инактивирующие нормальные опухолевые супрессоры также могут привести к опухолевому росту. В клетках РЛ обнаружено, по крайней мере, 20 различных генетических дефектов. При исследовании 36 линий клеток РЛ в геноме выявлено более 22 различных областей с потерей гетерозиготности (маркеров "выпадений" генов).
Одним из наиболее важных локусов является плечо Зр, поскольку изменения в этой области присутствуют у 96% больных РЛ и 78% больных с предраковыми состояниями. При более детальном рассмотрении этого локуса выявлено, что аллельные "выпадения" присутствуют в области Зр21.3. при более чем 90% аденокарцином, плоскоклеточных и мелкоклеточных опухолей легкого. Вторичность этих изменений подтверждает интересный факт наличия этих изменений у 49% курильщиков и полное их отсутствие (0%!) у никогда не куривших субъектов (Minna J. D., 2000).
Принципы отбора и включения больных в исследование
Лучевая терапия, как и другие виды специального лечения злокачественных опухолей, и новообразований внутригрудной локализации в частности, имеет свои пределы эффективности. Высокую эффективность ЛТ, вне зависимости от использованного метода лечения, можно обеспечить корректным отбором онкологических пациентов. В своем исследовании мы старались неукоснительно придерживаться этого принципа, в связи с чем предлучевая подготовка каждого пациента включала следующие последовательные этапы диагностики:
1. Установление локализации первичной опухоли с указанием клинико анатомической формы заболевания.
2. Морфологическая верификация опухоли с уточнением ее гистологической структуры и степени дифференцировки.
3. Определение точных границ распространения опухолевого процесса (степень распространения первичной опухоли, поражение внутригрудных лимфатических узлов, прорастание прилежащих органов и структур, отдаленные метастазы), т. е. стадии заболевания.
4. Определение функциональных возможностей жизненно важных органов и систем организма.
Решение о возможности осуществления ЛТ мы принимали по окончании предлучевой подготовки при условии отсутствия противопоказаний на основании количественных критериев отбора.
Рентгенологическое исследование традиционно применяется для первичной диагностики РЛ. Использование рентгенологических методик позволяет у 80 % больных своевременно распознавать РЛ. Рентгенологическая семиотика основных форм РЛ - центральный и периферический - состоит из сочетания анатоми ческих изменений и функциональных нарушений, обусловленных возникшей в легких опухолью и сопутствующими параканкрозными изменениями. Рентгенологическая диагностика РЛ, особенно периферического, как правило, начиналась с флюорографического исследования, выполняемого во время профилактических осмотров или при первичном обращении больного в поликлинику. Рентгенографию в двух проекциях и томографию выполняли для уточнения распространенности опухоли. Рентгеноскопия при первичной диагностике РЛ имела вспомогательное значение (в основном для уточнения ряда функциональных симптомов).
Поскольку ЛТ лишена диагностических преимуществ оперативного метода, обязательным этапом предлучевой подготовки была морфологическая верификация диагноза злокачественного новообразования. Каждому больному проводили фибробронхоскопию, во время которой визуальное исследовали трахею, главные, долевые, сегментарные и более мелкие бронхи; определяли локализацию, макроскопический характер опухоли, распространенность поражения по бронхиальному дереву, а также (по возможности) косвенно оценивали состояние лимфатических узлов корня легкого и средостения. Процедура заканчивалась биопсией. Затем осуществляли цитологическое и/или гистологическое исследование образцов опухоли. При получении отрицательных результатов, не соответствующих клиническим данным, эту диагностическую процедуру повторяли до 5 - 6 раз.
При периферическом РЛ основным методом верификации диагноза была трансторакальная пункция под контролем КТ, либо рентгенологическим, с последующим цитологическим исследованием пунктата.
Далее оценивали распространенность опухолевого процесса, т.е. проводили стадирование. Стадию опухоли устанавливали в соответствии с классификацией, предложенной Международным противораковым Союзом (5-е издание, 1997 г.). Эта система стадирования в целом дает возможность оценить локорегионарную распространенность рака легкого. Однако полагаем, что классификации РЛ требуют дальнейшего усовершенствования, поскольку в основном отвечают запросам хирургов. Так, при центральном РЛ количественному учету по критерию Т подлежит не размер опухоли, а степень близости первичной опухоли к трахее, и, следовательно, степень возрастания трудности радикального хирургического вмешательства. В результате относительно небольшие по размеру (и, следовательно, лучше поддающиеся радиационному воздействию) опухоли трахеи и проксимальной части главных бронхов классифицируются, как Т4, а более крупные по размеру, но расположенные дистально - относят к Т2-з и даже к "П. Пока такого усовершенствования не произошло, оценка распространенности опухоли, по нашему мнению, должна, кроме того, базироваться на измеряемых и легко поддающихся контролю проявлениях опухоли: размер первичной опухоли (особенно -периферической), протяженность опухоли по длиннику бронха, локализация и размер пораженных лимфатических узлов и т.п.
Учитывая большую важность количественных критериев оценки степени распространенности РЛ, комплекс диагностических мероприятий включал, помимо клинического, такие объективные методы исследования, как рентгенологическое, эндоскопическое, ультразвуковое, радионуклидное. Т-стадию определяли с помощью эндоскопического и рентгенологического исследований. Для оценки состояния регионарных лимфоузлов и уточнения распространенности первичной опухоли (распространение на аорту, перикард, прорастание в пищевод) проводили РКТ органов грудной клетки.
Важной и ответственной частью предлучевой подготовки является осуществление диагностических мероприятий, направленных на исключение отдаленных метастазов. Клиническое обследование начинали с пальпации шейно-надключичных и подмышечных зон. Наличие пальпируемых периферических лимфоузлов является показанием к их ультразвуковому исследованию и тонкоигольной аспирационной пункции под контролем этого способа визуализации.
Всем больным РЛ, вошедшим в исследование, назначали УЗИ печени и других органов брюшной полости. Метастатическое поражение печени, выявленное на УЗИ, во всех случаях подтверждали РКТ, при необходимости - дополняли транскутанной пункцией.
Результаты традиционного лучевого лечения рака легкого
Традиционную ЛТ в условиях торакального и радиологического отделений Архангельского областного клинического онкологического диспансера получили 149 больных неоперабельным РЛ в период с марта 1989 года по май 1997 года. Облучение проводили с «радикальной» целью. Суммарная доза колебалась в пределах 54-70 Гр, в среднем составив 60,2±0,2 Гр. Все больные находятся под наблюдением в течение не менее 5 лет
Эффективность ЛТ оценивали путем анализа непосредственных результатов, показателей выживаемости, частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов. Каждый из перечисленных показателей в дальнейшем был подвергнут детальной статистической обработке с помощью компьютерных средств.
Непосредственный эффект лечения оценивали через 1,5-2 месяца по окончании ЛТ с помощью обзорной и прицельной рентгенографии, РКТ органов грудной клетки; при центральном РЛ обязательно использовали бронхоскопию с биопсией. Оценку эффекта ЛТ осуществляли согласно критериям ВОЗ. Оценить непосредственный эффект оказалось возможным у 129 больных.
Полная гистологически подтвержденная регрессия опухоли обнаружена у 24 (18,6%) больных группы традиционного лечения, частичный (уменьшение размеров опухоли более, чем на 50%) - у 78 (60,5%), положительного непосредственного результата лучевой терапии (50-125% от исходного размера опухоли к концу курса) не получено у 24 (18,6%) пациентов. Прогрессирование злокачественной опухоли произошло у 3 (2,3%) больных.
Изучено влияние демографических, конституциональных факторов и особенностей лечения на его непосредственные результаты. Анализ первичного исхода ЛТ важен, поскольку он в значительной мере определяет долгосрочный прогноз выживаемости больных. Результаты анализа влияния на непосредственный эффект пола, возраста больных РЛ, а также исходных морфологических особенностей опухоли отражены в табл. 8
В современной литературе имеются указания на более высокие показатели эффективности лечения РЛ, в том числе и лучевого, у пациентов женского пола. Данные нашего исследования подтверждают это положение в форме тенденции: ни у одной из 8 женщин, получавших традиционную ЛТ не зарегистрировано отрицательного непосредственного эффекта лечения, у мужчин опухоль осталась в прежних размерах, либо прогрессировала в 22,3% случаев (различия недостоверны вследствие недостаточного количества наблюдений, х2=2,3, Р 0,05).
Возраст больных, получавших конвенциальный вариант ЛТ, не повлиял на непосредственный исход лечения.
В наше исследование вошло немного больных с периферическим РЛ. Эта клинико-анатомическая форма, согласно нашим данным, определяет более благоприятный непосредственный исход традиционной ЛТ РЛ - 28,6% полных регрессий при 16,7% при центральном раке (различия недостоверны, Р=0,2). В то же время необходимо отметить что при периферическом РЛ гораздо сложней корректно оценить первичный эффект лечения; при центральном раке диагностика включает, помимо рентгеновских методов, эндоскопию и патогистологическое исследование.
ЛТ по поводу опухолей, локализованных в левом и правом легком, оказалась равноэффективна. То же можно сказать по поводу непосредственной эффективности ЛТ при различном долевом расположении первичной опухоли. Переход опухоли на трахею ухудшал показатель непосредственной эффективности: полная регрессия опухоли выявлена только у 1 больного из 11 (9,1%), эффект отсутствовал у 36,4% больных (при других локализациях первичной опухоли - у 23/118 больных, 19,5%; различия близки к достоверным: х2=3,2, Р 0,05, достоверность различия-81,5%).
Частота полных непосредственных эффектов при всех гистологических вариантах РЛ была примерно одинаковой, за исключением неороговевающего плоскоклеточного рака (1/30, 3,3%, при других вариантах - 23/99, 23,2%; х2=6,0, Р 0,05). Полагаем, что такой низкий показатель непосредственной эффективности носит случайный характер, однако при дальнейшем анализе эффективности лечения РЛ в этой и других группах этому будет уделено специальное внимание.
Результаты анализа непосредственной эффективности в зависимости от стадии, стадиеобразующих факторов и особенностей ЛТ представлены в табл. 9.
Как видно из таблицы, вероятность положительного непосредственного ре зультата по нашим данным с возрастанием стадии изменялась волнообразно: высокая частота полных регрессий при I и IIIA стадии (по 30,4%) сочеталась со снижением этого показателя при ИБ и ІІІБ стадиях (13,2 и 10,0% соответственно, различия близки к достоверным - х2=3,б, достоверность различий 93,1%; х2=3,2, достоверность различий 83,0%). Полагаем, это обусловлено тем, что группа больных РЛ НБ стадии включает главным образом пациентов с опухолью ТзМхМо по классификации TNM (44/53, 83%) со сравнительно высокой распространенностью первичной опухоли. С другой стороны, в подгруппе больных РЛ IIIA стадии имелась значительная доля больных с первичными опухолями Т г (5/23, 21,7%) легче поддающихся лучевому воздействию. Общая непосредственная эффективность традиционной ЛТ у 5 больных РЛ Ti.2N2Mo составила 100,0%, а полная регрессия опухоли зарегистрирована у 2 (40,0%). Стадии IA, ІБ и ІІІБ реально отображают опухолевый объем, что транслировалось в закономерную корреляцию с результатами непосредственной эффективности (75,0, 21,1 и 10,0% полных регрессий соответственно). Подтверждает эту закономерность и значимое (F=8,2, Р=0,006) регрессионное уравнение с вероятностью полного эффекта в качестве зависимой переменной и стадиями I и ІІІБ РЛ в качестве независимой переменной.
Число полных первичных эффектов ЛТ закономерно уменьшалось с увеличением степени распространенности первичной опухоли, что объективно подтверждает сделанные выше предположения. Частота полных регрессий при Ті и Т2 была достоверно выше, чем при Т4 (Х2=7,2, Р 0,01 и х2=4.1 Р 0,05 соответственно).
Недостаток диагностической эффективности неинвазивных методов не дал возможности точно определить распространенность РЛ по критерию N более чем у половины больных. В целом, как свидетельствуют данные таблицы, степень поражения регионарного лимфатического коллектора не находится в прямой связи с непосредственной эффективностью традиционной ЛТ при РП.
Сообщения о наличии причинно-следственной связи между продолжительностью курса облучения и эффектом ЛТ побудили провести подобный анализ и в нашем исследовании. По нашим данным, увеличение продолжительности курса ЛТ привело к повышению частоты полных регрессий: различия между облученными в течение 6 недель и менее (4/46, 8,3%) и более чем за 7 недель (6/15, 40,0%) достоверны, х2=8.1. Р 0,01.
традиционного лучевого лечения рака пищевода
Радикальную ЛТ в режиме традиционного фракционирования дозы в условиях радиологического и абдоминального отделений Архангельского областного клинического онкологического диспансера с января 1989 г. по сентябрь 2000 г. получили 147 больных неоперабельным раком пищевода (группа ТФ). Четверо из них выбыли из-под наблюдения (переехали в другие области). Результаты лечения проанализированы у 143 больных. Длительность наблюдения больных группы ТФ составила 2-13 лет.
Эффективность ЛТ оценивали путем анализа непосредственных результатов, показателей выживаемости, частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов. Каждый из перечисленных показателей в дальнейшем подвергнут детальной статистической обработке с помощью компьютерных средств.
Непосредственные результаты лечения оценивали согласно критериям ВОЗ через 1,5-2 месяца по окончании ЛТ с помощью рентгенографии пищевода, РКТ органов грудной клетки, эндоскопического исследования пищевода с биопсией. Оценить непосредственный эффект оказалось возможным у 120 больных (выживаемость 23 пациентов анализировали по результатам сверок онкологических больных районными онкологами). Важность оценки первичной эффективности ЛТ обусловлена, с одной стороны, необходимостью определения дальнейшей тактики ведения больных (наблюдение или лечение), с другой - тем, что в значительной степени непосредственные результаты транслируются в отдаленные.
Полный первичный эффект, подтвержденный гистологически, зарегистрирован у 46 из 120 пациентов (38,3%), частичная регрессия новообразования обнаружена у 72 (60,0%). Эффект от облучения отсутствовал (опухоль в пределах 50-125% от исходного объема) только у 2 (1,7%) пациентов. Наличие такого большого количества «ответивших» на облучение больных в группе ТФ, на наш взгляд связано с тем, что при формировании этой группы по объективным причинам не удалось избежать отбора. Группа ТФ является группой исторического контроля, а согласно принципам лучевого лечения больных РП в АОКОД, до радикальной сум 150 суммарной поглощённой дозы на очаг (58-67 Гр), облучение преимущественно проводили больным, у которых ко второй половине курса определяли чёткую положительную динамику. Больные, у которых положительного промежуточного эффекта отмечено не было, чаще получали паллиативную дозу 46-54 Гр и в исследование не вошли.
Изучено влияние демографических, конституциональных факторов и особенностей лечения на его непосредственные результаты. Результаты анализа влияния на непосредственный эффект пола, возраста больных РЛ, а также исходных морфологических особенностей опухоли отражены в табл. 26.
Пол пациентов не оказал значимого влияния на прогноз непосредственного эффекта, тем не менее, частота полных регрессий у женщин была несколько выше, что хорошо согласуется с данными других исследований. Наиболее благоприятной в отношении прогноза непосредственного результата в группе ТФ оказалась возрастная подгруппа 60-69 лет, частота полных регрессий у этих больных достоверно выше, чем у больных других возрастов (49,2% и 27,9%, х2=5,8, Р 0,05). Если не включать в расчет показатели непосредственной эффективности 11 больных старше 70 лет (27,3% полных регрессий), то получим значимое регрессионное уравнение, в котором возраст больных служит функцией непосредственной эффективности ЛТ (F=4,2, Р=0,04). Полагаем, низкая частота полных регрессий у больных РП трудоспособного возраста в первую очередь обусловлена более высокой агрессивностью опухоли, ее активным ростом во время облучения.
Рак средней трети пищевода выявлен у подавляющего большинства больных группы ТФ, частота полных регрессий при этой локализации составила 36,8%, при опухолях расположенных в нижней трети такой эффект обнаружен у 51,9% пациентов (различия, по-видимому, случайны и недостоверны, Р 0,05).
Исходная степень дисфагии, в значительной мере отражающая степень локальной распространенности первичной опухоли, повлияла на частоту полных регрессий, которая снижалась от 80,0% при субъективном отсутствии препятствия пассажу пищи до 31,3% при дисфагии II-III степени (х2=8,8, Р 0,01). Регрессионное уравнение непосредственного эффекта со степенью дисфагии в качестве независимой переменной значимо (F=3,7, Р=0,05).
Частота полных регрессий РП была одинаковой при всех гистологических вариантах опухоли, за исключением недифференцированного рака, при котором такой непосредственный исход лечения обнаружен у 8 из 10 пациентов (80%). Учитывая небольшое количество наблюдений больных недифференцированным РП, полученный результат, возможно, случаен.
Как и следовало предполагать, стадия опухоли повлияла на непосредственные результаты ЛТ, которые закономерно ухудшались с ее возрастанием: при I стадии полные регрессии выявлены у 68% (17 из 25 больных), при III стадии -только у 27,7% (13/47), различия достоверны - х2=Ю,9, Р 0,001. В регрессионном уравнении, где стадия РП является функцией непосредственного эффекта, достигнут достоверный уровень значимости - F=6,5, Р=0,01.
Основным критерием, повлиявшим на определение стадии опухоли, как указано ранее, была протяженность опухоли по длиннику пищевода. Вариационный ряд, представляющий этот признак, был поделен примерно пополам. Частота полных регрессий исходно меньших по размеру опухолей оказалась достоверно ниже таковой при опухолях большой протяженности (56,6% против 31,3%, х2=7,7, Р 0,01).
В литературном обзоре было указано, что длительность курса ЛТ в исследованиях некоторых авторов оказалась значимым фактором прогноза непосредственной эффективности и отдаленных результатов. В своем исследовании мы провели аналогичный анализ. Последний показал, что меньшие по длительности курсы ЛТ в режиме ТФ способствуют достижению большей частоты полных регрессий первичной опухоли. Так, из 27 больных, длительность облучения которых не превышала 6 недель, полная регрессия первичной опухоли выявлена у 14 (51,9%), тогда как при продолжительности ЛТ более 7 недель подобный эффект зарегистрирован только у 8/29, 27,6% больных (х2=3,5, Р=0,06, достоверность различий 93,8%). Регрессионная модель, в которой вероятность полной регрессии опухоли является функцией длительности курса ЛТ, достоверна, F=3,5, Р=0,05. Таким образом, по крайней мере в случае РП, при традиционном фракционировании стандартного времени 1,5 месяца, по-видимому, достаточно для реализации эффекта ЛТ. Можно предположить, что более низкая непосредственная эффективность ЛТ у больных с протрагированным курсом может быть обусловлена в том числе ростом опухоли во время облучения.
Суммарная доза ионизирующей радиации на очаг в выбранном диапазоне (58-70 Гр) не оказала существенного влияния на непосредственную эффективность ЛТ. Возможно, это связано с отбором в группу ТФ значительного количества больных РП, у которых к середине курса была выявлена положительная динамика.
Анализ отдаленной эффективности ЛТ проведен у 143 больных РП группы ТФ. Четверо пациентов выбыли из-под наблюдения. Средняя продолжительность жизни находящихся под наблюдением больных составила 14,3±1,5 месяца, медиана выживаемости - 8 месяцев. График кумулятивной выживаемости представлен ниже (рис. 18)
