Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Проявления токсического влияния высокодозной полихимиотерапии, выявляемые методом эхокардиографии (обзор литературы) 10
1. Систолическая дисфункция 10
2. Днастолнческая дисфункция 11
3 Возможности выявления субклинической кардиотоксичности цитостатиков на миокард 13
3.1. Миокардиальный допплеровский индекс сократимости (MPI) 13
3.2. Патофизиология изменений MPI 15
3.3. Преимущества MPI 15
3.4. Прогностическая значимость MPI 15
3.5. Ограничение применения MPI 17
4. Трансторакальная эхокардиография с тканевым допплеровским спектром 17
4.1. Историческая справка о развитии
методики ультразвукового и тканевого допплеровского исследования 17
4.2. Экспериментальное применение тканевого допплера и инвазивных исследований по выявлению диастолической дисфункции в ответ на воздействие доксорубицина на модели животных 21
4.3. Применение тканевого допплера для оценки состояния миокарда у больных опухолевыми гемобластозами 22
5. Характеристика кардиотоксичности противоопухолевых препаратов, используемых в лечебной практике 23
5.1. Условия развития кардиотоксичности при лечении цитостатиками 23
5.2. Механизмы повреждающего действия сердечной мышцы цитостатиками 24
5.3. Патофизиология и патоморфология проявлений кардиотоксичности 26
5.4. Характеристика цитостатиков неантрациклинового ряда, обладающих кардиотоксичностью 27
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 29
1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 29
2. Используемые схемы цитостатической полиохимиотерапии 31
3. Деление миокарда левого желудочка сердца на сегменты 33
4. Импульсно-волновой спектральный режим тканевого допплера 35
5. Расчет миокардиального индекса Теі 36
6. Оценка глобальных систолической и диастолической функций сердца І...37
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований 41
1. Систоло-диастолические показатели сегментарного движения мокарда ЛЖ 41
2. Показатели скоростей систолического движения в обеих группах 44
2.1. Сравнительная характеристика систолических скоростей миокардиального сегментарного движения у 2-х групп больных до лечения 44
2.2. Показатели систолических скоростей боковой стенки ЛЖ у больных! группы .45
2.3. Показатели систолических скоростей заднеперегородочной стенки ЛЖ у больных I группы , 45
2.4. Показатели систолических скоростей боковой стенки ЛЖ у больных II группы 45
2.5. Показатели систолических скоростей заднеперегородочной стенки ЛЖ у больных II группы 46
2.6. Динамика систолических скоростей после 2-х и после 4-х циклов полихимиотерапии в обеих группах больных 46
3. Показатели скоростей диастолического движения в обеих группах 46
3.1. Скорость раннего диастолического движения (Vmax е) ЛЖ у двух групп больных 47
3.2. Скорость позднего диастолического движения (Vmax а) ЛЖ у двух групп больных 47
4. Динамика систоло-диастолических показателей сегментарных скоростей
движения миокарда на фоне лечения после 2-х и 4-х циклов ПХТ 48
4.1. Динамика систолической скорости (Vmax s) у I группы пациентов 48
4.2. Динамика ранней диастолической скорости (Vmax е) у I группы пациентов 48
4.3. Динамика поздней диастолической скорости (Vmax а) у I группы пациентов 50
4.4. Динамика систолической скорости (Vmax s) у II группы пациентов 50
4.5. Динамика ранней диастолической скорости (Vmax е) у больных II группы 50
4.6. Динамика поздней диастолической скорости (Vmax а) у больных II группы 50
5. Оценка миокардиального допплеровского индекса (MPI) у больных злокачественными лимфомами, получающих высокодозную немиелоаблативную химиотерапию 51
5.1. Сравнительная характеристика MPI у 2-х групп больных до лечения 53
5.2. Динамика достоверности различий MPI у двух групп больных 54
5.3. MPI-динамика в I группе больных после лечения 55
5.4. MPI-динамика во II группе больных после лечения 55
5.5. Характеристика показателей MPI, отраженных в виде коробчатых диаграмм, у двух групп больных 55
5.5.1. Характеристика показателей MPI, отраженных в виде коробчатой диаграммы, I группы больных 57
5.5.2. Характеристика показателей MPI, отраженных в виде коробчатой диаграммы, II группы больных 57
6. Динамические изменения IVRT 58
6.1. Сравнительные значения IVRT у двух групп больных до лечения 58
6.2. Характеристика IVRT в зависимости от количества проведенных циклов высокодозной химиотерапии в I группе 59
6.3. Характеристика IVRT в зависимости от количества проведенных циклов высокодозной химиотерапии во II группе 60
6.4. Характеристика показателей IVRT, отраженных в виде коробчатых диаграмм, у двух групп больных 60
7. Эхографическое исследование глобальных систолической и диастолической функций ЛЖ у больных опухолевыми гемобластозами с использованием высокодозных схем лечения 62
7.1. Оценка глобальной систолической функции ЛЖ у I группы больных 66
7.1.1. Оценка показателей КДР ЛЖ 67
7.1.2. Оценка показателей КСР ЛЖ 67
7.1.3. Оценка фракции выброса ЛЖ 69
7.1.4. Оценка ударного объема ЛЖ 69
7.2. Оценка глобальной систолической функции ЛЖу II группы больных 70
7.2.1. Оценка значений КДР ЛЖ 70
7.2.2. Оценка значений КСР ЛЖ 71
7.2.3. Оценка значений ударного объема ЛЖ 71
7.2.4. Оценка фракции выброса ЛЖ 71
7.3. Оценка глобальной диастолической функции ЛЖ у больных I группы 71
7.4. Оценка глобальной диастолической функции ЛЖ у больных II группы 74
8. Сопоставление полученных данных по нарушению сегментарной функции ЛЖ во временном соотношении с его глобальными систолической и диастолической функциями при лечении больных гемобластозами с использованием высоких доз цитостатиков 75
Заключение и обсуждение 81
Выводы 95
Практические рекомендации 97
Библиография
- Днастолнческая дисфункция
- Преимущества MPI
- Экспериментальное применение тканевого допплера и инвазивных исследований по выявлению диастолической дисфункции в ответ на воздействие доксорубицина на модели животных
- Импульсно-волновой спектральный режим тканевого допплера
Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Больным злокачественными лпмфомами традиционно применяют химиотерапию и лучевое лечение. В зависимости от нозологической формы лимфомы пятилетняя безрециднвпая выживаемость больных составляет от 40 до 90%. Одним из способов повышения эффективности лечения данной категории пациентов является проведение химиотерапии с использованием цитоста-тических препаратов в повышенных разовых дозах (в 2-50 раз и более превышающих обычные) [Engcrt А., 1999]. Показания к такого рода лечению основаны па результатах международных мпогоцептровых рандомизированных исследований, показавших преимущества высокодозиои химиотерапии по сравнению с рапсе использовавшимся лечением [Child J.А., 2003; Brusamolino Е., 2007].
Многократное превышение дозы цитостатика во многих случаях является
единственно возможным способом преодолеть резистентность опухолевых
клеток, нечувствительных к стандартной химиотерапии. Однако осложнения,
развивающиеся вследствие токсического действия цнтостатических средств на
здоровые органы и ткани, являются основным препятствием к проведению
эффективного лечения. Одним из пагубных осложнений высокодозиои
химиотерапии является сердечная недостаточность, развивающаяся вследствие
кардиотоксичностн цитостатиков [Калинкина Н.В., 2004; Емелипа Е.И.,2007;
Doroshow J.H.,1991; Quczado Z.M., 1993; Singal P.K.,1998; Feenstra J., 1999; Yeh
E.T.,2004]. .
По данным литературы известно, что кардиотоксическис эффекты высокодозиои химиотерапии, ассоциирующиеся со значительными нарушениями диастолической и систолической функций сердца [Емелииа Е.И., 2007; Yeh Е.,2004; Poprach А.,2008], могут возникать сразу во время лечения и/или проявить себя в течение месяцев или даже лет после окончания лечения [Yeh Е.Т.,2004; Kuittinen Т.,2005]. Эти сведения, несмотря на актуальность вопроса, немногочисленны и требуют дальнейшего изучения [Емелина Е.И.,2007; Feenstra J., 1999]. В отечественной литературе также практически отсутствуют сообщения, касающиеся изменений систоло-диастолических показателей сегментарной и глобальной сократимости миокарда у больных, развившихся на фоне лечения высокими дозами антрациклипов [Павлюкова Е.Н., 2002].
Наиболее чувствительным неинвазивным методом выявления ранних проявлений токсичности и нарушений ' сердечной функции является трансторакальная эхокардиография с импульсно-волновым тканевым допплсровским исследованием. Прогресс диагностических и цифровых технологий позволяет в настоящее время по-новому оценивать анатомо-физиологические особенности сердца и его патологические изменения с использованием тканевого допплера для выявления ранних функциональных изменений миокарда [Алехин М.Н., 2006].
Цель исследования:
Оценить функциональное состояние левого желудочка сердца методом эхокардиографии с тканевым допплероаским спектром у больных опухолевыми гемобластозами, получавших высокодозную химиотерапию.
Задачи исследования:
-
Оценить систоло-диастолические показатели сегментарного движения миокарда боковой и заднеперегородочной стенок левого желудочка (ЛЖ) па основе импульсноволповой тканевой допплерографии у больных опухолевыми гемобластозами до начала, после 2-х и 4-х циклов высокодозной химиотерапии.
-
Оценить показатели миокардиального доплеровского индекса (MPI) у больных опухолевыми гемобластозами.
-
Оценить показатели глобальной систолической и диастолической функций ЛЖ у больных гемобластозами в процессе высокодозной химиотерапии.
-
Сопоставить возникновение доклинической систоло-диастоличсской дисфункции во временном соотношении с глобальной левожслудочковой дисфункцией.
Научная новизна.
-
Впервые у больных злокачественными лнмфомами на основании применения метода тканевой допплеровской эхокардиографии в импульсно-волновом режиме удалось выявить эффекты раннего (субклипнческого) проявления кардиотоксичности высокодозной химиотерапии, в то время как показатели глобальной функции сердца, выявляемые при рутинном эхокардиографическом исследовании, в соответствующий временной период не изменяются. Установлено, что высокодозная химиотерапия приводит к снижению скоростных показателей движения миокарда, по наибольшая степень достоверности этих изменений получена в верхушечных сегментах левого желудочка и в сегментах его боковой стенки.
-
При динамическом допплеровском исследовании обнаружено стабильное поступательное увеличение миокардиального допплеровского индекса и времени изоволюмического расслабления ЛЖ, отражающих прогрессировапие миокардиалыюй систолической и диастолической дисфункции, возникающих в короткие сроки после начала высокодозного химиолечения.
-
Установлена зависимость изменений показателей систоло-диастолических сегментарных скоростей движения миокарда ЛЖ и глобальных процессов сократимости и расслабления миокарда ЛЖ, а также, сроки возникновения нарушений этих процессов при воздействии на миокард высокотоксичных цитостатических химиопрепаратов. Все выявленные нарушения изложены в хронологическом порядке по времени и последовательности их возникновения.
Практическая значимость.
На основе эхокардиографни с использованием высокочувствительного импульсно-волнового спектрального режима тканевого допплсра при оценке систоло-днастолнческой функции ЛЖ па первом этапе исследования целесообразно оценивать скоростные показатели сегментарного движения миокарда, так как именно они отражают ранние субклипнчсскис признаки кардиотоксичпости. Показатели глобальной функции ЛЖ необходимо изучать на втором этапе обследования пациентов, поскольку они возникают в более поздние сроки цптостатической терапии и коррелируют с возникновением клинических проявлений кардиотоксичпости. Проведение трансторакального эхокардиофафического исследования рекомендуется выполнять в динамике: до начала лечения, после 2-х и после 4-х циклов.
Применение практическими врачами знании разработанной хронологии возникновения миокардиалыюп дисфункции на сегментарном и глобальном уровнях позволит оптимально и своевременно корректировать текущий лечебный процесс и избежать возникновения токсических повреждений миокарда, приводящих к значительным нарушениям сердечной функции, и как следствие, к снижению качества жизни.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту: І.Вьісокодозная химиотерапия приводит к снижению скорости сегментарного систолического и раппе-диастолпческого движения миокарда ЛЖ у больных злокачественными лимфомами.
-
В процессе хнмиолеченля миокардиальный допплсровский индекс и время пзоволюмического расслабления ЛЖ увеличиваются у пациентов обеих групп.
-
Фракция выброса ЛЖ - самый динамичный показатель, характеризующий наличие глобальной систолической дисфункции. Глобальная днастолическая дисфункция у ранее получавших лечение больных развивается быстрее и интенсивнее.
4. У больных, имевших в анамнезе цитостатичсскую терапию, ранним
субклиническим проявлением кардиотоксичпости является снижение скорости
раннего диастолнческого движения миокарда на сегментарном уровне. У
больных без предшествующего химиолечепия проявления кардиотоксичпости
манифестируют снижением скоростей сегментарного движения миокарда в
систолу с последующим развитием глобальной систолической дисфункции.
Внедрение результатов в практику.
Результаты работы внедрены и используются в клинике ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России (в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов) для своевременной коррекции кардиопротективпой терапии при лечении пациентов со злокачественными видами лимфом.
Апробация работы.
Научные результаты и основные положения диссертации представлены в материалах на:
- Научно-практической конференции «От лучей Рентгена к инновациям
в XXI веке» С.-Петербург, 2008;
- Научно-практической конференции с международным участием
«Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях,
включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии.
Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов России,
Москва, 2009.
- IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и
терапевтов «Радиология- 2010», Москва, 2010.
- Научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики
и лечения лимфомы Ходжкина». Обнинск, 2010.
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России 27 декабря 2010 года (протокол № 10).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 статья в журнале, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, утвержденных ВАК МОиН РФ.
Структура и объем диссертации.
Содержание диссертационной работы представлено на 106 страницах машинописного текста. Ее структура построена по классической схеме и содержит введение, обзор литературы, методическую часть, результаты собственных исследований, заключение и обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 17 отечественных и 62 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 19 таблицами.
Днастолнческая дисфункция
Механизм, объясняющий динамические изменения MPI при развитии патологических состояний в сердце, можно представить следующим образом. Систолическая дисфункция ЛЖ удлиняет время изоволюмического напряжения (ICT) (рис.2) и укорачивает время выброса (ЕТ), т.е. отношение ICT / ЕТ увеличивается. Значения временных констант периода ралаксации ЛЖ возрастают на всех этапах диастолической дисфункции, т.е. время изоволюмического расслабления (IVRT) пролонгируется по мере прогрессирования диа-столических нарушений. Укороченное время выброса (ЕТ) и удлинение времени изоволюмического напряжения (ICT) компенсируют высокое давление диастолического наполнения ЛЖ. Как результат, увеличивается MPI и, таким образом, предоставляет диагностическую информацию по изменению функционального статуса сердца.
К существенным преимуществам MPI относятся: высокая воспроизводимость, простота определения, независимость от качества визуализации, доступность импульсноволнового допплеровского исследования. MPI слабо зависит от ЧСС, АД, не подвержен влиянию геометрических изменений сердца.
Прогностическая и клиническая значимость MPI была показана при врожденных пороках сердца, инфаркте миокарда, первичной легочной гипер-тензии, у больных дилатационной и рестриктивной кардиомиопатиями (КМП), ИБС, артериальной гипертензии с гипертрофией миокарда и без нее, ХСН. Отмечалось значительное увеличение MPI по мере ухудшения систолической функции ЛЖ [Алехин М.Н., 2006]. Так, например, Kato М., Dote К. et.al, 2005, при исследованиях пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) ЛЖ, обусловленным полной окклюзией проксимальных или средних сегментов левой передней нисходящей коронарной артерии, которым было выполнено эндоваскулярное вмешательство в течение первых 6 часов после манифестации симптомов развития ИМ, получили данные по MPI, отражающие наличие миокардиальной реперфузии на 2 день после коронарной рева-скуляризации. Исследования, касающиеся проблемы коронарной недостаточности [Poulsen S. et al., 2000; Moller J. et al., 2001, 2003; Szymanski P. et al., 2002], показали значимость MPI в установлении выраженности ЛЖ дисфункции и прогностической оценке состояния миокарда у данной категории больных. Moller and colleagues, 2001 показали, что значения MPI, измеренные в 1 день реваскуляризации, являются прогностическими маркерами ранней дилатации ЛЖ после острого ИМ.
Levent Е. et al. (2005) изучавшие проблему ожирения у детей, указывают на важность применения расчета MPI для оценки кардиоваскулярного статуса у этой категории больных, в том числе в педиатрической практике. Исследователи пришли к выводу, что MPI был значительно выше у пациентов с ожирением, особенно при наличии сопутствующей артериальной ги-пертензии. Это позволило предполагать, что данные пациенты имели высокий кардиоваскулярный риск, a MPI может быть индикатором развития кар-диоваскулярных осложнений. Кроме того, возрастание MPI ЛЖ может являться маркером развития диастолической дисфункции ЛЖ у данной категории больных.
В работе Eidem et al. (2001) отражена клиническая значимость MPI для раннего определения антрациклин-индуцированной кардиотоксичности у детей. Результаты данного исследования показали, что при возрастании кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков, увеличение MPI ЛЖ было значительным. 3.5. Ограничение применения MPI
Ограничением применения расчета MPI может быть фибрилляция или трепетание предсердий, атриовентрикулярная блокада, выраженная аортальная (митральная) клапанная патология, значительный выпот в полости перикарда, т.к. все эти факторы значимо влияют на паттерн левожелудочкового наполнения и выброса.
На основании вышеизложенного, нами была предпринята попытка изучить динамические изменения MPI у больных опухолевыми гемобластозами в процессе лечения с применением интенсифицированной химиотерапии.
Трансторакальная эхокардиография с тканевым допплеровским спектром В последние годы наиболее чувствительным неинвазивным методом выявления ранних проявлений токсичности и нарушений сердечной функции является трансторакальная эхокардиография с импульсноволновым тканевым допплеровским исследованием, которое позволяет проводить количественную оценку скоростей движения любого сегмента миокарда в течение сердечного цикла. Имеются сведения о высокой информативности тканевой допплерэхокардиографии в диагностике сердечной дисфункции. Измерение систолического утолщения субэндокардиального и субэпикардиального слоев, степени их пикового систолического напряжения, интегрированного напряжения в период изгнания, а также оценка локальных нарушений расслабления миокарда позволяют выявить изменения на ранних (доклинических) этапах развития патологического процесса. Это дает возможность оценить систолическую и диастолическую функции миокарда [Алехин М.Н. и др., 2006; Павлюкова Е.Н. и др., 2002; Tassan-Mangina S. et al., 2002].
Преимущества MPI
Одним из наиболее вероятных путей повреждения сердца антрацикли-нами является активация перекисного окисления липидов при участии ионов железа в качестве катализатора реакций Haber-Weiss, сопровождающаяся снижением содержания антиоксидантних ферментов в миокарде [Tassan-Mangina S., Brasselet С, Nazeyrollas P. et ah, 2002].
Однако, несмотря на многочисленные подтверждения вовлечения перекисного окисления липидов в процесс повреждения сердца антрациклина-ми, по-прежнему остаются сомнения в верности этой гипотезы. Так, P. Nony et al., 2000 не обнаружили нарушений окислительного метаболизма миокарда при лечении пациентов доксорубицином, хотя фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии достоверно снижалась. Некоторые исследователи [Wang G.X., Wang Y.X., Zhou Х.В. et al., 2001] считают, что кардиотоксическим действием, в основном, обладают вторичные алкогольные метаболиты антрациклинов, образующиеся в процессе ферментативной редукции карбониловой группы их боковой цепи при участии фермента кар-бонилредуктазы. В генезе антрациклиновых повреждений сердца также игра-ет роль изменение гомеостаза ионов Са , дисфункция АТФ-азы саркоплаз-матического ретикулума и активация его кальциевых каналов, что сопровождается нарушениями сократимости миокарда.
Предполагают, что антрациклиновые антибиотики повреждают не только сердечную мышцу, но и сосуды. В частности, есть сведения [Wakabayashi I., Groschner К., 2003] о том, что они влияют на тонус сосудов путем изменения гомеостаза ионов Са , экспрессии мембранных белков, активности ферментов, вовлеченных в процесс сокращения гладких мышц. Кроме того, отмечено токсическое действие этих цитостатиков на эндотелий сосудов, о чем свидетельствует выявленное многими авторами [Vaidyanathan S., Boroujerdi ML, 2000] повышение уровня эндотелина-1 и снижение оксида азота в плазме крови больных, получающих эти препараты.
Исследование, проведённое украинскими коллегами клиники Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К.Гусака АМН Украины в г. Донецке [Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В. и др., 1999], также показало, что у пациентов, находящихся на лечении антрациклиновыми антибиотиками, по данным пробы с реактивной гиперемией, развивается дисфункция эндотелия сосудов, тяжесть которой нарастает по мере увеличения кумулятивной дозы цитостатика.
Изучение изменений электрокардиограммы (ЭКГ) [Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И. и др., 1999] в процессе суточного мониториро-вания у больных, получающих антрациклины позволило предположить, что одним из вероятных механизмов их кардиотоксического действия является провоцирование безболевой ишемии миокарда. Дисфункция эндотелия, возможно, является одним из патогенетических факторов, обусловливающих возникновение такой ишемии [Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др., 2001]. Причем у пациентов, получивших небольшие дозы антрацикли-нов, безболевая ишемия миокарда, вероятно, была одной из причин развития диастолической дисфункции левого желудочка.
Интересно, что при небольших кумулятивных дозах антрациклинов (менее 550 мг/м") это нарушение функции эндотелия сопровождается снижением вазодилатирующего коронарного резерва в ответ на тахикардию, а по мере увеличения суммарной дозы препарата (более 550 мг/м2) наблюдают присоединение спастического компонента.
Имеются данные [Wakabayashi I., Groschner К., 2003] о том, что антра-циклины способны изменить баланс коагуляционной и фибринолитической систем вследствие влияния на синтез простациклина, ингибитора активатора плазминогена, что также может нарушать коронарный кровоток.
5.3. Патофизиология и патоморфология проявлений кардиотоксичности
В последнее время появились исследования, посвященные изучению роли апоптоза в развитии антрациклиновой кардиомиопатии [Yamanaka S., Tatsumi Т., Shiraishi J. et al., 2003]. Причем доксорубицин вызывает апоптоз как кардиомиоцитов, так и клеток эндотелия сосудов уже после первой инъекции, а степень его выраженности коррелирует с кумулятивной дозой препарата.
Патофизиология проявлений кардиотоксичности химиопрепаратов продолжает изучаться [Morandi P. et al., 2005]. Так, исследования, проведенные в Украине [Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., 2002], показали, что в сердце крыс, подвергшихся острому воздействию доксорубицина (30 мг/кг), отмечали тяжелые повреждения кардиомиоцитов, варьирующие от вакуольной дистрофии до миоцитолиза и некроза. Некоторые мышечные клетки теряли по 27 перечную исчерченность, а в соседних с ними кардиомиоцитах встречались контрактурные изменения. Наблюдали очень резкое венозное полнокровие с разрывом мелких вен и венул. В артериях среднего и мелкого калибра обнаруживали признаки спазма, плазматического пропитывания стенки и сладж-феномен. В стенке вен среднего калибра обнаруживали лимфогистиоцитар-ные инфильтраты по типу флебита с начальными признаками склерозирования. Тяжесть указанных изменений нарастала по мере увеличения кумулятивной дозы доксорубицина вплоть до некроза, миолиза и контрактурных изменений кардиомиоцитов с появлением обширных участков межмышечного разрастания соединительной ткани.
Характеристика цитостатиков неан грациклинового ряда, обладающих кардиотоксичностью
Не следует забывать и о том, что помимо антрациклинов, в клинической практике используется целый ряд других цитостатиков, которые также могут оказывать выраженный кардиотоксический эффект. К этим веществам относятся: алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (цитозар, гемзар, метотрексат, 5-фторурацил), алкалоиды растения Vinca rosea (барвинка розового) (винбластин, винкристин, винорелбин) и еще целый ряд других средств с выраженной противоопухолевой активностью [Pai V.B., Nahata М.С., 2000, Yeh Е.Т. et al., 2004]. Например, кардиотоксич-ность 5-фторурацила объясняется теорией возникновения коронарного спазма на основании клинических находок, таких как боль в грудной клетке ишемического генеза, подтвержденного электрокардиографически [Brestescher С. et al., 1995, Feenstra J. et al., 1999]. Высокие дозы ифосфамида (10-18 г/м ) в комбинации с карбоплатином и этопозидом или с ломустином и винбластином, ассоциируются с возникновением выраженной, но, как правило, обратимой миокардиальной дисфункции и гемодинамически значимыми аритмиями [Quezado Z.M., 1993]. Предрасполагающими факторами для развития кардиотоксичности, как уже было сказано выше, являются: большие кумулятивные дозы цитостати-ков (доксорубицин, циклофосфамид, цитозар, ифосфамид, кармустин, 5-фторурацил), частота назначения (5-фторурацил), наличие предшествующего лечения антрациклинами, а также уже имеющиеся заболевания сердечно-сосудистой системы и присутствие электролитного дисбаланса (гипокалиемия, гипомагнезиемия) [Pai V.B., Nahata М.С., 2000].
Таким образом, актуальность проведения исследований, оценивающих влияние химиотерапии с использованием высоких доз цитостатиков, на миокард, в том числе с использованием поливариантных ультразвуковых методик, остается высокой, поскольку одним из пагубных осложнений лечения является развитие сердечной недостаточности и риск развития застойной кардиомиопатии (КМП) [Feenstra J. et al., 1994, Brestescher С. et al., 1995, Pai V.B., 2000, Калинкина H.B., 2004, Yeh E.T. et al., 2004].
Отсутствие обобщенных работ с использованием наиболее чувствительных методик выявления раннего доклинического вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс при лечении больных с применением высоких доз цитостатических препаратов послужило основанием для проведения настоящего исследования. Глава II Материал и методы исследования
Экспериментальное применение тканевого допплера и инвазивных исследований по выявлению диастолической дисфункции в ответ на воздействие доксорубицина на модели животных
По результатам показателей КДР в I группе пациентов (табл. 13) при сравнении минимальных — максимальных значений КДР до лечения (36-58 мм) и после 4-х циклов ПХТ (44-61 мм), оказалось, что они были достоверно больше к концу лечения.
Увеличения КДР после 2-х циклов ПХТ (на 40 день лечения) не зарегистрировано (р 0.05). Коробчатая диаграмма (рис. 19а) свидетельствует о том, что интенсивность сдвига КДР в сторону увеличения не превышала интенсивности сдвига в сторону его уменьшения. Напротив, после 4-х циклов лечения (на 80-й день) увеличение КДР имеет высокую достоверность с преобладанием интенсивности сдвига в сторону его увеличения. Процесс нарастания размера ЛЖ в диастолу происходил во временной период между завершением 2-го и 4-го циклов лечения, что наглядно представлено на диаграмме (рис. 19а). Таким образом, на основании полученных данных, очевидно, что у больных I группы на фоне лечения высокими дозами препаратов, КДР достоверно сдвигается в сторону его увеличения.
При рассмотрении динамики конечно-систолического размера ЛЖ в I группе пациентов (табл. 13), становится очевидной аналогичная тенденция нарастания диапазона минимального-максимального размера ЛЖ после 4-х циклов ПХТ. Так, если до лечения этот показатель составлял 20-39 мм, то после финального контрольного исследования — 28-43 мм. По данным таблицы 13 и диаграммы (рис. 196) отчетливо прослеживается тенденция к уменьшению КСР после 2- циклов (р 0,05), но после 4- циклов этот показатель достоверно увеличивается (р 0,01).
Увеличение КСР и КДР свидетельствует об увеличении объемов полости ЛЖ в систолу и диастолу соответственно после 4-х циклов химиотерапии. Тенденция к уменьшению КСР, а также, отсутствие увеличения КДР после 2-х циклов ПХТ, следует отметить отдельно, что в совокупности с динамическими особенностями показателей ФВ и УО, может явиться основанием ниєм для весьма интересной (на наш взгляд) исследовательской находки, о которой будет сказано в разделе «Заключение».
Показатели глобальной систолической функции левого желудочка сердца, представленные в виде коробчатых диаграмм: а - КДР до -, после 2-х и после 4-х циклов лечения,
Следующим параметром, отражающим систолическую (контрактиль-ную) функцию ЛЖ, на который в основном ориентируются практические врачи для решения вопроса о возможности назначения специфического лечения, является фракция выброса (ФВ) ЛЖ.
Исходя из полученных нами результатов, отраженных в табл.13, а также наглядности коробчатой диаграммы (рис. 19в.), с уверенностью можно говорить о том, что после 2-х циклов (40 день) ПХТ происходит достоверный скачок показателя ФВ в сторону его увеличения (р 0,05). Временной промежуток (между 2-м и 4-м циклами) характеризуется статистически достоверным падением (р 0,01) этого показателя (ФВ), и интенсивность сдвига его в сторону уменьшения значительна. Соответственно, по сравнению с показателем ФВ до начала лечения, снижение его после 4-х циклов ПХТ высокодостоверно и значимо. Однако, было бы неправомерно не указать на тот факт, что снижение ФВ у обследуемых нами больных, не превышало гомеостати-ческого диапазона, а именно, не было ниже 50%.
Динамика показателя УО ЛЖ оказалась также, достаточно специфичной для формирования определенных выводов, касающихся систолической функции ЛЖ у больных гемобластозами, ранее не получавшими специфического химиолечения (I группа). Данные табл.13 и диаграммы (рис. 19г.) свидетельствуют о возрастании значений УО после 2-х циклов лечения (на 40 день), что подтвеждается превалированием интенсивности сдвига этого показателя в сторону его увеличения. После 4-х циклов (на 80-й день) отмечается некоторое (недостоверное) снижение (р 0,05) показателя УО по отношению к его значению после 2-х циклов, но по отношению к показателю до начала высокодозного лечения он оказался все же достоверно выше.
Импульсно-волновой спектральный режим тканевого допплера
Выявленные различия значений скоростей систоло-диастолических показателей, вероятно, обусловлены механикой движения сердца. В пользу этого предположения свидетельствуют также и данные литературы [Donovan c.L. et al., 1995, Павлюкова Е.Н. и др., 2002]. Дело в том, что допплеровское тканевое изображение, как и любой другой вид допплеровского исследования, зависит от угла отражения ультразвукового луча: чем параллельнее луч направлению основного движения миокарда, тем более точными являются расчетные значения его скорости. Характер же движения миокарда является комплексным: возникает по меньшей мере 3 типа мышечного укорочения - продольный, поперечный и спиральный, которые образуют суммарный (результирующий) вектор движения, направленный внутрь полости левого желудочка от его основания к верхушке [Silva СЕ. et al., 2002, Алехин М.Н., 2006]. Поэтому вектор скорости в зоне митрального фиброзного кольца является наиболее параллельным ультразвуковому лучу, тогда как в зоне верхушки левого желудочка результирующий вектор наиболее перпендикулярен лучу. Это является определенным ограничением выполнения исследования, так как происходит недооценка скоростных параметров миокарда указанной локализации, влекущая за собой отказ многих авторов, занимающихся этой методикой, от исследования / верхушечных сегментов левого желудочка. Хотя значения скоростей движения верхушечных сегментов могут оказаться менее точными в сравнении с базальными сегментами по абсолютным показателям, но принимая во внимание, что задачей исследования являлась оценка скоростных систоло-диастолических показателей именно в динамическом сравнении одних и тех же индивидуумов в процессе лечения, выполненная одним и тем же исследователем, было решено использовать полученные результаты, что уже ранее осуществлялось зарубежными исследователями [Silva СЕ. et al., 2002].
При оценке сегментарного движения миокарда заднеперегородочной и боковой стенок ЛЖ, с целью выявления доклинических проявлений систоло-диастолической дисфункции, было зарегистрировано снижение скоростных показателей сегментарного движения миокарда — как результат развития субклинической кардиотоксичности высокодозной химиотерапии за счет ее прямого и непрямого повреждающего воздействия, возникавшего в достаточно короткие сроки после начала лечения. Так, например, в I группе больных произошло снижение сегментарного скоростного систолического движения уже после 2-х циклов лечения: на 21% в боковом базальном (р 0,01), на 33% в боковом верхушечном (р 0,05) сегметах и на 38% в заднеперегородочно верхушечном (р 0,01) сегментах. Обращает на себя внимание тот факт, что снижение значений ранней диастолической сегментарной скорости (е) в обеих группах больных было менее выражено в процентном отношении от исходных (до лечения) по сравнению со значениями снижения систолического движения (я) миокарда, выявленного в I группе пациентов. У больных I группы скорость сегментарного движения миокарда верхушечных сегментов в систолу оказалась самым динамичным показателем с достоверным его снижением после 2-х и после 4-х циклов химиолечения. У больных II группы в более ранние сроки выявляются признаки диастолической дисфункции миокарда боковых среднего и базального сегментов. Отсутствие скоростной динамики позднего диастолического миокардиального движения (а) в сочетании со снижением скоростей раннего диастолического движения (ё) отражало наличие развития диастолической дисфункции в обеих группах больных.
Отсутствие достоверного снижения скорости систолического движения миокарда у больных П группы ни в коем случае не должно трактоваться как отсутствие токсического влияния цитостатиков, используемых в повышенных дозах, на миокард. Тем более это не должно приводить практического врача к мысли о том, что высокодозное лечение цитостатиками пациентов, имеющих в анамнезе опыт предыдущей химио- и лучевой терапии, не влияет на функциональные параметры сегментарной сократимости миокарда. Скорее наоборот, на фоне фиброзно-деструктивных процессов оставшийся в функциональном плане состоятельным миокард берет на себя повышенную нагрузку, возможно, включая резервные механизмы поддержания нормального гомеостаза, особенно в условиях отсутствия кардиопротективного воздействия. Данный вопрос имеет прямое клиническое предназначение и требует дальнейшего изучения. Факт, что во II группе больных (при отсутствии такой динамики у больных I группы) уже после 2-х циклов интенсифицированного химиолечения выявлено достоверное снижение скорости раннего диастолического движения миокарда в боковом среднем сегменте, может являться отражением раннего развития диастолической дисфункции на сегментарном уровне.
Интересно отметить существование мнения некоторых исследователей [M.A.Garcia-Fernandez et al., 1999, Silva C.E. et al., 2002], что изменения в фазу желудочкового расслабления, а именно диастолическая дисфункция левого желудочка, в том числе выявленная на сегментарном уровне, могут являться очень ранним индикатором ишемии миокарда. Так, например, Garcia-Fernandez М.А. et al. было обнаружено, что в ишемизированных сегментах миокарда пик е и соотношение е/а были ниже, чем в норме (р 0,01). Авторы не обнаружили сегментарных скоростных изменений пика а, что коррелирует с нашими результатами.
На основании вышесказанного, а также полученных нами данных об изменениях сегментарного сокращения и расслабления миокарда левого желудочка, следует предполагать развитие клинически скрытой коронарной недостаточности как компонента, индуцированного сложным механизмом повреждающего кардиотоксического эффекта. Поскольку ни в отечественной, ни в зарубежной литературе на данный период времени нет сведений о влиянии лечения высокими дозами химиопрепаратов на отдельные сегменты миокарда ЛЖ, к сожалению, не представляется возможным проведение сравнительной оценки полученных собственных результатов
![Рентгенологическая оценка динамики репаративных процессов у больных туберкулезом легких на фоне контролируемой химиотерапии [Электронный ресурс]](/i/i/4475/197309.png "Рентгенологическая оценка динамики репаративных процессов у больных туберкулезом легких на фоне контролируемой химиотерапии [Электронный ресурс] Бычкова Елена Сергеевна")
