Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Возможности современной радиологии и молекулярной биологии в диагностике заболеваний аксиллярной области 8
Глава II. Результаты собственных исследований 22
1. Клинический материал и методы исследования 22
2. Анализ структуры заболеваний, сопровождающихся изменениями в аксиллярной области и разработка симптомокомплексов заболеваний аксиллярной области 33
3. Сравнительный анализ эффективности клинико-рентгено-соно-патоморфологических методов обследования 54
4. Оценка состояния подмышечных лимфатических узлов по результатам дооперационного радиоизотопного исследования 75
5. Молекулярно-генетические исследования аксиллярных лимфатических узлов 83
6. Разработка алгоритма обследования при выявлении образования в аксиллярной области86
Заключение 94
Выводы 106
Список литературы 108
- Клинический материал и методы исследования
- Анализ структуры заболеваний, сопровождающихся изменениями в аксиллярной области и разработка симптомокомплексов заболеваний аксиллярной области
- Сравнительный анализ эффективности клинико-рентгено-соно-патоморфологических методов обследования
- Оценка состояния подмышечных лимфатических узлов по результатам дооперационного радиоизотопного исследования
Введение к работе
Проблеме заболеваний аксиллярной области посвящено ряд работ [2, 16, 53, 104, 130] . Однако публикации немногочислены и посвещены в основном онкологической патологии.
Это связано с высокой частотой метастазирования опухолей ряда локализаций [2, 53, 130], преимущественно рака молочной железы [40, 73].
Частота изменений в аксиллярной области достигает 2,5% после физикального обследования. При последующем обследовании лучевыми методами частота ошибок колеблется от 8 до 32% (Шадмонходжаев Н., 1984; Шумаков А.Г. и др., 1984; Golub Р.В. et al., 1993; Ishii М., 1992). Это обусловлено целым рядом причин, среди которых, особое место занимает скудность проявлений, неотчетливость дифференциально-диагностических критериев, отсутствие знаний о возможных новых методов диагностики.
Использование только клинического обследования давало низкую точность диагностики [1, 37, 72]. Рентгенологические методики [72, 77] позволили повысить эффективность диагностики до 60%. УЗИ дало возможность получить дополнительную информацию и достичь 83% точности диагностики [30, 73]. Попытки использовать радионуклиды также позволили увеличить объем информации о состоянии аксиллярных лимфатических узлов как до- так и во-время операции [75, 144].
Современные диагностические технологии дают возможность по-новому взглянуть на разработку путей повышения качества дооперационной дифференциальной диагностики образований аксиллярной области. Все большее значение в лечебно-диагностическом процессе приобретают молекулярно-генетические исследования [96, 141].
Вместе с тем, несмотря на множество диагностических методик, не всегда используется наиболее эффективный и рациональный комплекс методов. Настоящее время характеризуется тенденцией к комплексированию и интеграции смежных специальностей. Так, широко стали использоваться
5 достижения молекулярной биологии, нанотехнологий, биомоделирования. Увеличение объема знаний в этих областях позволило решать проблемы диагностики на более высоком уровне.
Цель исследования: Повышение эффективности радиологической и молекулярно-генетической диагностики образований аксиллярной области.
Задачи исследования.
Провести анализ структуры и систематизировать заболевания, сопровождающиеся наличием образования аксиллярной области.
Разработать клинико - рентгено — соно - патоморфологические симптомокомплексы, характерные для образований аксиллярной области.
Провести сравнительную оценку эффективности инвазивного и неинвазивного рентгенологического, ультразвукового исследований, дооперационного радионуклидного, а также молекулярно-генетического методов в определении природы узловых образований аксиллярной области.
Разработать тактику и алгоритм обследования пациентов с изменениями в подмышечной области.
Положения, выносимые на защиту
Комплексное клинико — рентгено - сонно — патоморфологическое обследование обеспечивает высокие результаты в дифференциальной диагностике образований аксиллярной области.
Сочетание высокой стоимости процедуры, дозовой нагрузки на пациента и низкой чувствительности метода делает применение обзорной сцинтиграфии аксиллярных областей нецелесообразным.
Интраоперационная радиометрия позволяет осуществить направленную биопсию сторожевого лимфатического узла и уточнить тактику лечения с
чувствительностью, специфичностью и точностью 90%, 100%, 95% соответственно. 4. Анализ экспрессии цитокератина 19 в образцах лимфатических узлов может применяться в качестве маркера присутствия раковых клеток в последних.
Научная новизна
Разработаны алгоритмы комплексного клинико-рентгено-соно-
патоморфологического обследования аксиллярных областей для поликлинического звена и комплекс инвазивных и неинвазивных радиологических методик с применением молекулярно-генетических методов для уточняющей диагностики в специализированных лечебных учреждениях.
Показаны возможности радионуклидных методик в комплексе обследования заболеваний аксиллярной области, в том числе - выявления «сторожевого лимфатического узла».
Доказана эффективность технологии выявления экспрессии цитокератина 19 в образцах лимфатических узлов для более точного выявленния метастазирования рака молочной железы в аксиллярные лимфатические узлы.
Практическая значимость
Уточняющую дифференциальную диагностику образований
аксиллярной области обеспечивает диагностический комплекс лучевых и
патоморфологических методов. Разработанные специфические клинико-
рентгено-соно-патоморфологические симптомокомплексы повышают
точность дооперационной дифференциальной диагностики образований, способствуя расширению спектра щадящих методов лечения.
Радионуклиидная методика выявления «сторожевого лимфатического узла» на дооперационном этапе позволяет определить состояние аксиллярных
7 лимфатических узлов и дифференцированно подойти к лимфодиссекции во время операции.
Использование опухолевого маркера цитокератина 19 позволяет выявить самые ранние проявления метастазов в лимфатические узлы.
Объект исследования.
Проанализированы результаты обследования 502 женщин с наличием изменений в подмышечной области, наблюдавшихся в Росийском научном центре_рентгенорадиологии Росмедтехнологий с 2003 по 2007 г.
Область применения.
Разработанные дифференциально - диагностические
симптомокомплексы, алгоритмы обследования будут использованы в целях ранней диагностики и своевременного адекватного лечения заболеваний аксиллярной области при обследовании женщин в ЛПУ амбулаторно-поликлинического уровня и специализированных медицинских учреждениях.
Клинический материал и методы исследования
Объектом анализа явились результаты комплексного обследования с 2003 года по 2007 год 502 человек с наличием изменений в подмышечной области в возрасте от 22 до 84 лет, подтвержденных морфологически. Распределение больных по возрасту представлено в таблице 1.1. Распределение больных с метастатическим поражением аксиллярных лимфатических узлов в зависимости от природы первичной опухоли (в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей) представлено в таб. 1.2.
Исследование проводили в 1 фазу менструального цикла с 6-го по 12 день от начала менструации для исключения гормонального влияния на молочные железы. Комплексное обследование женщин начинали с осмотра и пальпации молочных желез и аксиллярных областей для того, чтобы составить общее представление о состоянии больной и выявить комплекс признаков, определяющих программу дальнейших действий, а также исключить возможность наличия рентгенонегативного рака, выявить рубцовые изменения, деформации, которые впоследствии могут симулировать патологические образования на маммограме.
Пальпация молочных желез и аксиллярных областей осуществлялась в вертикальном и горизонтальном положениях больной. При обнаружении патологического очага уточнялось его локализация, глубина, границы, форма, структура, взаимосвязь с окружающими тканями.
Далее производилась обзорная маммография в прямой и косой проекциях, а также рентгенографию аксиллярной области, ультразвуковое исследование молочных желез и аксиллярных областей с применением энергетической и цветовой допплерографии. По отдельным показаниям в 296 случаях выполняли тонкоигольную аспирационную биопсию выявленных образований с последующим цитологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата. обследуемым выполнено радиоизотопное исследование с применением радиофармпрепарата Технетрил-Тт".
Рентгенологическое исследование проводили на маммографической установке "MAMMODIAGNOST US" фирмы "Philips", снабженной растром для усиления контрастности снимка в условиях низких дозовых нагрузок с использованием специальных кассет "Min R.-H" фирмы "Kodak" с гадолиниевым усиливающим экраном и специальной маммографической пленкой "Min RG" фирмы "Kodak". Фотопроцесс осуществлялся в автоматическом режиме на проявочном автомате "X - ОМАТ 1000" фирмы "Kodak". Данная технологическая цепочка позволяет получать высококачественные снимки, при которых исключается брак и возможность ошибки интерпретации изображения.
Стандартными были «прямая» (кранио-каудальная) и «косая» проекции (с ходом пучка излучения под 45 градусов) - как наиболее информативные за счет захвата ретромаммарного пространства и аксиллярного отростка железы.
Традиционная маммография дополнялась рентгенографией аксиллярной области и при необходимости прицельной рентгенографией.
Рентгенография аксиллярной области выполнялась с применением специальной компрессионной пластины (входящей в комплектацию маммографа), позволяющей получить лучшее изображение мягких тканей аксиллярной области при более высоких режимах экспонирования.
Рентгенограммы каждой пациентки оценивались по- разработанным критериям с учетом состояния кожи, соска, ареолы, ткани молочной железы, характера узлового образования и аксиллярных лимфатических узлов (положение, форма, количество, плотность, размеры, контуры, структура, дополнительные включения, изменения сосудов).
Анализ структуры заболеваний, сопровождающихся изменениями в аксиллярной области и разработка симптомокомплексов заболеваний аксиллярной области
Добавочные дольки молочных желез, являясь аномалией развития, представляли собой скопления железистой ткани, не связанные с молочной железой и не имеющие выводных протоков. По гистологической характеристике они соответствовали ткани молочной железы.
Располагаясь в подмышечной области, они могли стать исходным пунктом развития воспалений и различных образований. Во время беременности и лактации, а также перед менструацией они набухали и становились болезненными.
Картина изменений оценивалась по результатам клинического обследования, маммографии и сонографии 64 женщин в возрасте 35-67лет с верифицированным диагнозом.
Все пациентки отмечали наличие болезненного образования в аксиллярной области, увеличивающегося в размерах, уплотняющегося во вторую фазу менструального цикла у 76,6%. Изменения были односторонними в 58%, двухсторонними - в 42%. При клиническом обследовании в 56% определялось образование средней плотности, в 44% высокой плотности без четких контуров, отграниченное от окружающих тканей молочной железы, не спаянное с кожей. Выявленные признаки не являлись патогноманичными, что требовало применения лучевых методов исследования.
Рентгенологически в 64,1% добавочные дольки молочных желез проявлялись дополнительной тенью полукруглой неправильной формы средней интенсивности негомогенного характера, сходными с некоторыми формами фибросклероза. Наружный контур ее четкий, ровный и обусловлен прилежанием дольки к собственной капсуле молочной железы. Внутренняя граница, сливалась с подлежащими тканями, отчетливо не дифференцировалась в 70,2 %, в 15 случаях определялся тонкий ободок жировой ткани, отграничивающий дольку от основной ткани молочной железы. Капсула отсутствовала в 100%. Значительных Рис. 2.1. Больная Н., 41 год. Добавочная долька левой молочной железы. размеров добавочные дольки обычно не достигали. Их размер составлял от 2 х 3 см до 5 х 7,7 см.
Сонографическая картина добавочной дольки характеризовалась неоднородной гипоэхогенной структурой подобной ткани молочной железы, без включений, не имела четких контуров в 74,6%. В отличие от липомы добавочная долька не имела капсулы в 100%. При допплерографии выявлялись единичные цветовые пятна в 62,5%, питающий сосуд в 12,5%. 12 пациенткам выполнена сцинтиграфия с Технетрилом- Tm , при которой выявлено равномерное распределение радиофармпрепарата.
При биопсии плотных добавочных долек цитологическое исследование выявило группы клеток кубического эпителия.
Таким образом, характерными признаками добавочной дольки явились тень неправильной формы (89%), отсутствие капсулы (100%), сходная структура с тканью молочной железы (96%).
Наиболее редкой локализацией первичной опухоли молочной железы является Зоргиевская зона. Обследовано 10 больных (2 %) от общего числа в возрасте от 37 до 73 лет. По гистологической характеристике они распределились следующим образом (таб.№ 2.1).
При клиническом обследовании опухоль имела вид узла размерами от 2 см до 5 см плотноэластической консистенции без четких границ. В 3 наблюдениях была малоподвижна по отношению к окружающим тканям, спаяна с кожей, деформировала ее.
При рентгенографии выявлялся опухолевый узел неоднородной структуры с тяжистой перестройкой окружающей ткани у 2 больных, звездчатой формы узла встречалась у 6 больных, бугристыми контурами у 3 больных, нечеткими контурами у 9 больных. Бугристость контуров и признаки ограниченного роста затрудняли дифференциальную диагностику с интраканаликулярной фиброаденомой или многокамерной кистой. В 40% определялась гиперваскуляризация окружающих тканей.
При сонографии более четко Неоднородность эхоструктуры была обусловлена чередованием участков фиброза, некроза. Форма узлов была неправильной с лучистыми контурами у 6 больных. Нечеткость контуров у 9 больных обусловлена инфильтрацией окружающих тканей. Размеры узлов варьировали от 1,5 до 4,5 см. Опухоль у 8 больных была вертикально ориентирована по отношению к коже. Позади образования определялась зона ослабления эхосигнала у 8 пациентов, несимметричные боковые тени у 9.
Подобная картина соответствовала инфильтративной форме рака, что подтверждено гистологическим исследованием послеоперационного материала.
Изменения сосудистого рисунка отмечалось в целом у 8 больных. При инфильтрирующих формах рака гиперваскуляризация вокруг узла у 6 больных. У семерых выявлены извитые сосуды в опухолевом узле. В 2 случаях периферический кровоток отсутствовал, что, скорее всего, связано с малыми размерами опухолевого узла.
Сравнительный анализ эффективности клинико-рентгено-соно-патоморфологических методов обследования
Клиническое обследование дает предварительную возможность оценить ряд признаков: анатомическое положение, количество образований, их размер, консистенцию, состояние окружающих тканей. Имеет значение длительность существования образования, динамика изменений пальпаторных данных во времени.
Тем не менее статистическая обработка данных о дифференциально-диагностической значимости отдельных клинических критериев для доброкачественных и злокачественных образованиях не является абсолютной. Для уточнения природы изменений использовались более объективные визуальные инструментальные методы обследования.
В настоящем исследовании у 319 обследованных выявлены образования в аксиллярных областях. У 68 пациенток определялись образования с обеих сторон. С одной стороны у 251. В 130 случаях в правой аксиллярной области, в 121 - в левой.
Для первичных опухолей и добавочных долек молочной железы более характерна локализация в передне-нижнем отделе аксиллярной области (Зоргиевской зоне) (97%). В 29 % пальпаторно определялись лимфатические узлы центральной группы, в 19 % - латеральной группы, 27 % пальпируемых лимфоузлов относились к медиальной группе, 15% определялись в заднем отделе аксиллярной области, в 10 % выявленные лимфатические узлы мы отнесли к нижней группе по классификации В.П. Мясницкого (1979). Таким образом, преимущественная локализация образований в передненижнем отделе аксиллярной области может служить дифференциальным признаком в диагностическом алгоритме.
Дифференциально-диагностическими признаками явились овальная или округлая форма образований (р=0,0001), плотноэластичная консистенция выявленного образования (р=0,011), четкость контуров (р=0,00003), множественность (р=0,000002), а также наличие динамики изменений за короткий период (р=0,002).
При клиническом обследовании образований аксиллярной области были выявлены фиброаденома, кисты, липомы, но дифференциальная диагностика их была- невозможна. В тоже время при узловой форме рака добавочной дольки чувствительность составила 80%, специфичность -99,4%, точность 98,8%. Чувствительность в выявлении добавочной дольки молочной железы - 95,3%, специфичность - 98,6%, точность - 98%. Атеромы были выявлены в 2 случаях, за счет внутрикожного расположения, что отличало их от всех других образований.
В определении метастатического поражения аксиллярных лимфатических узлов чувствительность клинического метода составила 45,8%, специфичность - 85,1%, точность - 71,2%. Для диагностики реактивно увеличенных лимфоузлов чувствительность, специфичность и точность составили 66,9%, 89,6%, 71%, соответственно. Липоматоз лимфатических узлов выявлен у 3 больных. Чувствительность клинического метода равнялась 9%, при специфичности 100% и точности 92,8%. Из 10 больных с гнойным лимфаденитом аксиллярной области, клинически выявлено 8 случаев, ложно-положительных было 2.
Исходя из выше сказанного, клинический метод при относительно высокой специфичности 89,6% - 99,6%, очень субъективен, имеет наименьшую чувствительность в выявлении метастатического поражения лимфоузлов 45,8%, при этом глубоко залегающие лимфатические узлы не доступны для клинической оценки. Так же невозможна дифференциальная диагностика кист, липом и фиброаденом от других образований аксиллярных областей.
Таким образом, статистическая обработка данных о дифференциально-диагностической значимости отдельных клинических критериев для доброкачественных и злокачественных образований не является абсолютной. Для уточнения природы изменений использовались более объективные визуальные инструментальные методы обследования.
Оценка состояния подмышечных лимфатических узлов по результатам дооперационного радиоизотопного исследования
Обследовано 72 больных раком молочной железы. Диагностический комплекс включал в себя: клинический осмотр, маммографию, сонографию молочных желез и аксиллярных областей, обзорную маммосцинтиграфию с препаратом 99тТс - Технетрил.
Всем пациенткам было проведено хирургическое лечение с полной лимфодиссекцией аксиллярного коллектора, что дало возможность сравнить полученные данные с результатами гистологического исследования операционного материала.
По результатам патоморфологического исследования была произведена оценка чувствительности и специфичности метода обзорной сцинтиграфии аксиллярной области в оценке состояния лимфатических узлов аксиллярного коллектора у больных раком молочной железы.
При сцинтиграфическом исследовании истинно-положительным считался такой результат, при котором в лимфатических узлах подозревали наличие метастазов рака, и при окончательном патоморфологическом исследовании операционного материала обнаруживалось метастатическое поражение лимфатических узлов; истинно отрицательным считался такой результат, когда признаков метастазов рака не выявлялось ни на сцинтиграммах, ни в лимфатических узлах при патоморфологическом исследовании. Ложноотрицательным считался такой результат, при котором метастазы опухоли не выявлялись в лимфатических узлах, но их обнаруживали при патоморфологическом исследовании.
Ложноположительным результатом мы считали наличие признаков поражения лимфатических узлов метастазами, при их интактности по результатам патоморфологического исследования.
По степени поражения аксиллярных лимфатических узлов пациентки распределились на 3 группы, согласно международной классификации TNM: N0-55; N1-13; N2-4.
Оценка метастазирования по данным аккумуляции онкотропного РФП в первичном узле и метастатически пораженных лимфоузлах проводилась на основе непосредственной визуализации пораженных лимфоузлов по накоп лению в них опухолетропных агентов, и на основе анализа показателей аккумуляции РФП, позволяющих характеризовать биологические особенности опухоли, прямо связанные с агрессивностью метастазирования. Визуально оценивалось содержание препарата в симметричных зонах и в рядом расположенных участках, локализация процесса, количество и размеры очагов поражение. При компьютерной обработке сцинтиграфических данных сравнивали в процентах содержание препарата в рядом расположенных участках. Повышение скорости счета на 30 и более процентов на площади 4,5—2 см" и более по сравнению с рядом расположенным участком аксиллярной области расценивалось как наличие патологического процесса. Если разница в скорости счета менее указанных величин, то факт наличия патологии можно считать сомнительным.
Механизм накопления 99т Тс-(МИБИ)Технетрил в метастатическом лимфатическом узле связан с усиленным метаболизма в раковой клетке и с усилением кровотока за счет неоангиогенеза. Радиофармпрепарат-поступает в клетку путем пассивной диффузии и аккумулируется в митохондриях и цитоплазме. По данным английского исследователя Buscombe, аккумуляция 99т -гс_(миБИ)Технетрил в раковых клетках грудной железы в 9 раз превышает накопление РФП в непораженных окружающих тканях. Выведение РФП из клетки осуществляется с помощью Р-гликопротеина, который также способствует выведению химиопрепаратов из опухоли и обусловливает лекарственную резистентность рака молочной железы, в связи с этим скорость элиминации 99тТс-Технетрил из клетки может служить показателем вероятной химиорезистентности опухоли.
