Введение к работе
Актуальность темы исследования
Рак молочной железы занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости женщин. Его частота неуклонно растет, особенно в пожилом возрасте (Семиглазов В.В., 2005; Byunghee Y., 2007). В мире ежегодно регистрируется более 1 миллиона случаев рака молочной железы. В Российской Федерации рак молочной железы занимает первое место в заболеваемости злокачественными опухолями и составляет 41,2 на 100000 женского населения (Заридзе Д.Г., 2002; Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И., 2009). Основной причиной смертности от рака молочной железы является поздняя выявляемость, в свою очередь показатели выживаемости и эффективности лечения напрямую зависят от стадии заболевания.
Своевременная и правильная диагностика рака молочной железы и установление стадии процесса является актуальной диагностической проблемой и непосредственно влияет на тактику и исход лечения.
Актуальность настоящего исследования обусловлена трудностями, возникающими при применении диагностических методов, к которым относятся: повышенная плотность паренхимы, фиброзно-кистозные изменения ткани железы, неравномерная и диффузная железистая ткань при маммографии и ультразвуковом исследовании. Трудности магнитно-резонансной томографии – диагностика рака in situ, визуализация микрокальцинатов, невозможность проведения исследования при наличии металла в организме. При компьютерной томографии – наличие рубцовых изменений, диффузный характер процесса.
Степень разработанности темы. Рентгеновская маммография является золотым стандартом для скрининга патологии молочной железы (Фомин Ю.А., Саманов В.С., 2003; Семиглазов В.Ф., 2004; Харченко В. П., 2005; Рожкова. Н.И., 2012). Однако, рентгенографическое выявление злокачественных новообразований затруднено при наличии повышенной плотности паренхимы железы; у женщин, имеющих фиброзно-кистозные изменения желез или неравномерное и диффузное распределение в них железистой ткани (Moore T. O., Griffeth L.K., 2003). Также возникают трудности в оценке поражения регионарных лимфатических узлов (Корженкова Г.П., 2004; Куплевацкая Д.И., 2004; Чистяков С.С., 2006; Chakraborti K.L., 2005).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются высокоинформативными методами диагностики патологических образований молочных желез (Ламаш Н.Н., 2007; Думанский Ю.В., 2008; Иванова Л.И., 2009; Серебрякова С.В., 2010). Тем не менее, имеются ограничения обоих методов, к ним относятся невозможность выявления микрокальцификатов, а также низкая чувствительность в диагностике рака in situ. К недостаткам УЗИ относят малую информативность метода при жировой инволюции, а также высокую операторозависимость метода (Заболотская Н.В., 2005; Камповая-Полевая Е.Б., 2006).
Разработка и внедрение в клиническую практику методов ядерной медицины, таких как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) значительно повысили информативность диагностики злокачественных опухолей молочной железы. Однако у исследователей существуют различные мнения по поводу преимуществ томографической и планарной маммосцинтиграфии (Харченко В.П., 2007; Фомин Д.К., 2012).
При ПЭТ возникают диагностические трудности, поскольку анатомическая причина повышения активности радиофармпрепарата (РФП) может оставаться невыясненной. В других случаях диагностическая точность может уменьшаться из-за физиологической неспецифической активности (Imam S.K., 2005; Yang D.J., Kim E.E., Inoue T., 2006). Поэтому приходится прибегать к визуальному сравнению с результатами КТ или МРТ, либо к применению методик компьютерного совмещения различных мультимодальных изображений (Станжевский А.А., 2004; Bocher M., 2000; Hill D.L.G., 2001).
Имеющиеся в зарубежной литературе сведения по применению ОФЭКТ и совмещенной ПЭТ/КТ в диагностике опухолей молочной железы не столь многочисленны и носят, преимущественно, описательный характер. Не полностью разработаны вопросы методики и семиотики ОФЭКТ и ПЭТ/КТ у больных с опухолями молочной железы.
В отечественной литературе практически отсутствуют рекомендации по проведению радионуклидных исследований молочных желез, а также немногочисленны и противоречивы сведения о радионуклидной семиотике рака молочных желез.
В связи с вышеизложенным проведение комплексного радионуклидного исследования в диагностике рака молочной железы и оценке распространенности опухолевого процесса является актуальным.
Цель исследования. Повышение эффективности диагностики злокачественных опухолей молочных желез и оценки распространенности опухолевого процесса на основании использования ОФЭКТ и ПЭТ/КТ.
Задачи исследования.
1. Отработать и усовершенствовать методики проведения ОФЭКТ и ПЭТ/КТ молочных желез.
2. Разработать радионуклидную семиотику злокачественных новообразований молочной железы.
3. Усовершенствовать методику полуколичественного анализа полученных данных ОФЭКТ.
4. Оценить информативность радионуклидного метода в оценке стадии злокачественных опухолей молочной железы.
5. Определить место и роль радионуклидного исследования в комплексной диагностике злокачественных новообразований молочной железы.
Научная новизна. На достаточном клиническом материале проведено изучение возможностей ОФЭКТ и ПЭТ/КТ в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы с определением роли и места этих методов в алгоритме комплексной диагностики. Показаны преимущества ОФЭКТ в сравнении с планарной маммосцинтиграфией.
Оптимизированы методики визуальной и полуколичественной оценки полученных данных при ОФЭКТ и ПЭТ/КТ молочных желез, определены наиболее информативные показатели полуколичественной оценки опухолей молочных желез (индексы относительного накопления (ИОН), стандартизированный уровень захвата (SUV)).
Разработана методика отсроченного сканирования при ПЭТ/КТ для проведения дифференциальной диагностики различных новообразований молочных желез.
Обобщена радионуклидная семиотика злокачественных и доброкачественных новообразований молочных желез по характеру накопления РФП, визуальной картине очагов накопления и морфо-функциональной активности РФП. Выделены дифференциально-диагностические критерии злокачественности опухолевого процесса, критерии стадирования опухолевого поражения по классификации TNM: размер опухолевого узла, поражение зон регионарного лимфооттока, отдаленное метастазирование. Уточнена семиотика метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов при ПЭТ/КТ и ОФЭКТ.
Изучены возможности ОФЭКТ и совмещенной ПЭТ/КТ в первичном выявлении злокачественных образований молочных желез, возможности методик как в предоперационной оценке распространения опухолевого процесса, так и в послеоперационном выявлении рецидивов и отдаленного метастазирования.
Проведен сравнительный анализ данных ПЭТ/КТ и ОФЭКТ с результатами гистоморфологического исследования новообразований молочных желез с определением чувствительности и специфичности методов.
Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенные исследования показали, что применение радионуклидных методик на дооперационном этапе позволяет существенно улучшить диагностику рака молочной железы, оценить состояние регионарных лимфатических коллекторов, что играет определяющую роль в выборе тактики лечения.
Проведение ОФЭКТ в послеоперационном периоде и на различных этапах комплексного лечения позволяет своевременно выявлять рецидивы заболевания, а также распространение опухоли в регионарные лимфатические узлы.
Применение совмещенной ПЭТ/КТ в предоперационном периоде позволяет существенно улучшить оценку местного, регионарного и отдаленного распространения рака молочной железы, что в свою очередь способствует осуществлению необходимых лечебных мероприятий. Использование совмещенной ПЭТ/КТ в послеоперационном периоде позволяет своевременно обнаруживать рецидивы до возникновения клинических проявлений, а также позволяет точно определить степень распространенности опухолевого процесса.
Методология и методы исследования.
Работа основана на анализе результатов комплексного клинико-лучевого и морфологического обследования 126 женщин, проходивших обследование на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в период с 2005 по 2012 годы.
В основную группу вошли 96 больных, у которых в результате проведенных исследований были выявлены злокачественные опухоли различной гистологической структуры (средний возраст 52±8,9). Контрольную группу составили 30 женщин с доброкачественными изменениями молочных желез или без патологии, у которых по данным комплексного клинико-лучевого обследования диагноз рака молочной железы не подтвердился.
Всем женщинам было проведено общеклиническое исследование, а также комплекс инструментальных и лучевых исследований с целью определения локализации и распространённости злокачественного процесса. Обследование включало лабораторные анализы, традиционное рентгенологическое исследования, УЗИ, КТ, МРТ, сцинтиграфию скелета.
Объем проведенных исследований позволил осуществить оценку морфологических изменений в различных органах и тканях у больных злокачественными опухолями молочной железы.
ОФЭКТ проводили на двухдетекторной ротационной гамма-камере Е.САМ Variable Angle (Siemens) с использованием РФП, меченого технецием, 99m-Tc-метоксиизобутилизонитрил (99mTc-МИБИ).
Для исследования специальной подготовки не требуется. У женщин репродуктивного возраста для более качественной диагностики исследование проводили на 6-9 день менструального цикла (при наименьшей функциональной активности железистой ткани). Радиофармпрепарат активностью 500-600 МБк (эффективная доза облучения – 2,5 мЗв) вводили в кубитальную вену на стороне, противоположной стороне поражения. Исследование выполнялось через 30-40 минут после введения с 99mТс-МИБИ с использованием параллельных высокоразрешающих коллиматоров для энергии 140 КэВ. 12 пациенткам было проведено отсроченное сканирование через 120 мин после введения РФП. Пациентка располагалась лежа на животе на специальной маммологической подставке с заведенными за голову руками, что позволило оптимально визуализировать зоны анатомического расположения регионарных лимфатических коллекторов. Молочная железа должна свободно свисать со стола гамма-камеры и не соприкасаться вплотную с детекторами во избежание ухудшения изображения и артефактов во время обработки полученных данных. Вращение детекторов осуществлялось по нециркулярной орбите, сбор данных – в матрицу 128х128 с получением 128 проекций плоскостных сцинтиграмм, поворот детекторов на 180 с суммарной ротацией на 360. В результате проведенного сцинтиграфического исследования получали серию томограмм груди с захватом подмышечных областей путем реконструкции томограмм с использованием алгоритма итеративной реконструкции в аксиальной, фронтальной и сагиттальной плоскостях.
При сопоставлении результатов исследований 25 пациенток с заболеваниями молочных желез в планарном и томографическом исследовании, было установлено, что исследование в томографическом режиме превосходит планарное по качеству визуализации молочной железы и аксиллярных областей, а также значительно сокращает время исследования Оценку накопления РФП производили визуально и полуколичественно с помощью программного обеспечения рабочей станции.
Для полуколичественной характеристики очага накопления в молочной железе рассчитывали средние значения накопления РФП в одном пикселе интересуемой зоны и вычисляли индексы относительного накопления (ИОН). Были определены следующие зоны интереса: «очаг гиперфиксации – контралатеральный участок»; «окружающий очаг фон – контралатеральный участок»; интактная ткань обеих молочных желез»; «кожа молочных желез и соски; подмышечные области; парастернальная область; миокард». Расчет индексов проводили мануально на аксиальных срезах.
Таким образом, для полуколичественной оценки использовали следующие показатели: индекс 1 - «опухоль/коллатеральный участок», индекс 2 - «опухоль / миокард», индекс 3 - «опухоль/окружающий фон», индекс 4 - «опухоль / интактная ткань (общий фон молочной железы)» индекс 5 - «опухоль / кожа и подкожно-жировая клетчатка», индекс 6 – «опухоль/сосок».
ПЭТ/КТ исследования выполнены на совмещенном ПЭТ/КТ сканере «Биограф» (Siemens), состоящего из спирального компьютерного томографа «Somatom Emotion Duo» и позитронно-эмиссионного томографа «Ecat Exact HR+». Исследование проводили натощак. За 70 минут до внутривенного введения РФП пациенты принимали чёрный кофе без сахара для уменьшения накопления РФП в миокарде. Радиофармпрепарат вводили внутривенно, в дозе 200 МБк/м2 поверхности тела пациента (370 – 420 МБк) в объеме 3,0-5,0 мл физиологического раствора.
В течение 60-90 минут, необходимых для включения введенного препарата в метаболические процессы с участием глюкозы, пациенты находились в условиях, максимально снижающих возможность двигательной активности. В этот же период времени пациентам предлагается выпить 300-500 мл воды с целью ускорения выведения РФП и для уменьшения фоновой радиоактивности. Исследование проводили с опорожнённым мочевым пузырём. Укладку больного осуществляли на спине с заведенными за голову руками. Первичное КТ-сканирование задает область последующего сканирования для ПЭТ.
Всем больным при ПЭТ/КТ проводили болюсное введение 150 мл неионного рентгенконтрастного вещества с помощью автоматического инъектора в 2 фазы: первоначально вводили 100 мл со скоростью 3,0 мл/ сек; затем 50 мл со скоростью 1,5 мл/ сек с задержкой сканирования 30 секунд. После проведения КТ автоматически загружался протокол ПЭТ-сканирования той же области. Количество исследуемых зон зависело от роста пациента и в среднем составляло от 6 до 8 (одна зона равна примерно 15 см).
Общее время ПЭТ/КТ сканирования всего тела составляло 24-40 минут, в зависимости от количества зон сканирования. С целью проведения дифференциальной диагностики злокачественных изменений и изменений воспалительного генеза спустя 2 часа сложным больным выполняли отсроченное сканирование.
Интерпретация полученных данных: изображения при ПЭТ конвертировали в отдельный пакет с возможностью измерения стандартизированного уровня захвата (SUV). В дальнейшем КТ и ПЭТ изображения отправляли на дополнительную диагностическую станцию (FUSION) с возможностью реконструкции, а также одновременной визуализации данных в различной степени превалирования КТ или ПЭТ.
Анализ КТ проводили, как при помощи визуальных методов построения различных проекций, так и с измерением денситометрических показателей по шкале Хаунсфилда (HU).
Оценку ПЭТ осуществляли визуальным и полуколичественным методами. Визуальную оценку ПЭТ данных проводили с использованием как черно-белых шкал (Gray Scale, Invert Gray Scale), так и различных цветовых шкал.
Полуколичественный анализ проводили с вычислением стандартизованного уровня накопления РФП (SUV).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. ОФЭКТ является высокоинформативным методом первичной диагностики рака молочной железы, а также выявления регионального метастазирования опухолевого процесса и может быть включен в алгоритм обследования больных с патологическими изменениями молочной железы, а также использоваться в качестве оценки биологической активности опухоли в процессе химиотерапии.
2. ПЭТ/КТ является оптимальным методом лучевой диагностики для установления стадии опухолевого процесса при первичной диагностике злокачественных опухолей молочной железы, и после применения различных методов лечения. Данный метод позволяет одновременно получить информацию о морфологических (КТ) и функциональных изменениях (ПЭТ) при опухолях молочной железы.
3. При обследовании больных после оперативного вмешательства проведение ОФЭКТ и ПЭТ/КТ позволяет выявить рецидивы и генерализацию опухолевого процесса.
Степень достоверности и апробация работы. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациенток (n=126) с использованием современных методов исследования, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.
Результаты диссертационного исследования используются в практической работе лаборатории радионуклидной диагностики и отделения позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии кафедры рентгенологии и радиологии, клиник акушерства и гинекологии, общей и госпитальной хирургии ВМедА.
Основные результаты работы доложены и обсуждены на: Юбилейной конференции, посвященной 80-летию кафедры рентгенологии и радиологии ВМедА им. С.М. Кирова «Современные возможности лучевой диагностики заболеваний и повреждений в многопрофильном лечебном учреждении» (СПб., 2009); научно-практической конференции «Радиология-2010» (М., 2010); заседании Санкт-Петербургского радиологического общества (СПб., 2009); Невском радиологическом форуме (СПб., 2009, 2011, 2013).
По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Диссертант является соавтором одного руководства для врачей «Руководство по лучевой диагностике заболеваний молочных желез» и 2 учебников «Лучевая диагностика» и «Лучевая терапия». По теме диссертационного исследования внедрено 2 рационализаторских предложения (№12848/6 от 17.11.2011г., №13210/6 от 26.10.2012г.).
Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: рентгенологии и радиологии (с курсом ультразвуковой диагностики), госпитальной хирургии и акушерства и гинекологии ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 16 от 17.05.2013 г).
Личный вклад автора
Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем на основании многолетних (2005-2012 г.г.) целенаправленных исследований.
Автором сформулированы цель и задачи работы, самостоятельно обосновала актуальность темы диссертационного исследования, собрала и проанализировала данные отечественной и зарубежной литературы.
Автор лично принимал участие в ОФЭКТ исследованиях 81 пациентки и ПЭТ/КТ-исследованиях 46 больных, самостоятельно проводил обработку полученных данных.
Личный вклад автора в изучении литературы, сборе, обобщении, анализе, статистической обработке клинических материалов и написании диссертации – 100%.
Тема диссертационного исследования тесно согласуется с научно-исследовательскими работами кафедры рентгенологии и радиологии, общей и госпитальной хирургии ВМедА им. С.М. Кирова. Автор является соисполнителем по теме НИР «Эмиссия» VMA 03.12.16. 0608/0210.
Статистический анализ
Статистический анализ полученных результатов основывался на сопоставлении данных гистологического, ОФЭКТ и ПЭТ/КТ-исследований. Для ввода, хранения и обработки информации была создана электронная база данных. Использовали методы описательной и доказательной статистики. Статистическая обработка данных и анализ результатов исследования выполнены с использованием программ Exel и пакета прикладных программ: Statistica for Windows 8.0. Для оценки диагностической эффективности использовали показатели чувствительности, специфичности и точности. Оценка значимости различия показателей диагностической эффективности для сравниваемых методов диагностики проводилась с использованием точного критерия Фишера (двусторонний тест). Гипотеза об отсутствии значимости различия отвергалась при уровне значимости p<0,05.
Объём и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 119 отечественных и 122 иностранных авторов, приложений. Работа содержит 2 диаграммы, 30 таблиц, 165 рисунков.
