Введение к работе
Актуальность исследования. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место и составляет 20,1 % [Чиссов В. И. и соавт., 2011]. Большинство больных РМЖ умирают от прогрессирования опухоли и развития отдалённых метастазов [Loeffler J.S. et al., 1992; Posner J.B. et al., 1992; Hall W.A. et al., 2000]. При этом метастатический РМЖ является наиболее частой причиной смертности среди женщин моложе 55 лет [Чиссов В.И. и соавт., 2011; Ferlay J. et al., 2004]. Статистические сведения о частоте метастазов в головной мозг отличаются широким диапазоном и составляют от 1,2 до 53% от общего числа всех опухолей головного мозга [Моисеенко В.М. и соавт., 1997; Posner J.B., 1996; Eichler A.F. et al., 2007]. Это состояние считается фатальным и нередко больным отказывают в противоопухолевом лечении, при этом медиана выживаемости без лечения не превышает 1-3 мес [Lee S.S. et al., 2008]. Целесообразность лечения метастазов РМЖ в головной мозг в настоящее время уже не подвергается сомнению, несмотря на его паллиативный характер [Chang E.L. et al., 2003; Kirsch D.G. et al., 2005], т.к. удается продлить жизнь больных более чем на 6 мес.
Лечение метастатических опухолей центральной нервной системы (ЦНС) остается важнейшей задачей современной онкологии и радиологии. Методами локального лечения являются хирургическое удаление метастазов и лучевая терапия (ЛТ), а системным - химиотерапия (XT). Оперативное лечение считается целесообразным при одиночных метастазах, локализующихся вне жизненно важных зон головного мозга [Карахан В.Б. и соавт., 2006; Vogelbaum М.А. et al., 2006]. Роль XT в лечении больных РМЖ с церебральными метастазами окончательно не установлена [Carey L.A., 2004]. Основную группу химиотерапевтических препаратов составляют производные нитрозомочевины [Константинова М.М., 2006], кроме того, имеют значение пути и методы введения химиопрепаратов. Не изучены ч/ )
клинические возможности регионарной химиотерапии в сочетании с облучением головного мозга [Сидоренко Ю.С., 2005; Гранов A.M. и соавт., 2007; Григоров СВ., 2008]. В больших многоцентровых исследованиях, проведенных за последние три десятилетия, не было выявлено преимущество какой-либо схемы облучения. Обнадеживающие результаты получены при облучении средними фракциями (2,6 - 4,0 Гр). Чаще всего облучение всего головного мозга проводится дозами за фракцию 3 Гр, 10 фракций, суммарно 30 Гр за 2 недели. Однако данные об эффективности такого лечения противоречивы. [Корытова Л.И. и соавт., 2003; Михина З.П. и соавт., 2006; DiStefano A. et al., 1979; Davey P., 2002; Mahmoud-Ahmed A.S. et al., 2002; MintzA. etal., 2007].
Таким образом, лечение пациенток с интракраниальными метастазами РМЖ является актуальной задачей, что и послужило основанием к проведению настоящего исследования.
Цель и задачи исследования.
Повышение эффективности лечения больных с метастазами рака молочной железы в головной мозг путем разработки оптимальных сочетаний лучевой и химиотерапии. Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:
-
Разработан режим тотального и дополнительного локального облучения метастазов РМЖ в головной мозг в сочетании с современной химиотерапией.
-
Проанализированы непосредственные результаты химиолучевого лечения.
-
Оценены отдаленные результаты лечения.
-
Изучена переносимость и непосредственная эффективность облучения головного мозга в сочетании с регионарным внутриартериальным введением кармустина у больных с метастазами РМЖ в головной мозг.
Научная новизна исследования.
Впервые доказано, что дополнительное облучение очага при химиолучевои терапии метастазов рака молочной железы в головной мозг эффективнее стандартного облучения всего объема головного мозга по критериям непосредственных и отдаленных результатов.
Впервые доказано, что облучение метастазов РМЖ в головной мозг в сочетании с селективным введением химиопрепарата является безопасным и эффективным методом лечения. Практическая значимость работы.
Полученные данные позволяют рационально использовать современные возможности консервативного лечения больных РМЖ с метастазами в головной мозг, объективизировать подходы к использованию регионарной химиотерапии в сочетании с лучевым лечением. Положения, выносимые на защиту.
-
Лучевая терапия в сочетании с химиотерапией является эффективным методом лечения по критериям частоты объективных ответов и отдаленных результатов по сравнению с системной химиотерапией.
-
Тотальное и дополнительное локальное облучение головного мозга в режиме среднего фракционирования дозы с одновременной химиотерапией улучшает непосредственные результаты лечения больных с метастазами РМЖ в головной мозг по сравнению с химиолучевым методом, включающим только тотальное облучение.
-
Сочетание дистанционной лучевой терапии с регионарной химиотерапией улучшает непосредственные результаты лечения больных с метастазами РМЖ в головной мозг и является относительно безопасным методом лечения.
Внедрение результатов исследования.
Научные положения и практические рекомендации используются в лечебно-диагностической работе ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития России»,
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздравсоцразвития России».
Апробация работы. Результаты диссертации доложены: - на научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий), 8-10 октября 2008 г.; - Перспективы применения препарата «Келикс» в онкологии, 14 ноября 2008 г.; - научной конференции "Санкт-Петербургские научные чтения -2009", III Международный молодежный медицинский Конгресс, 2009; -конференции «IV региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика Н.В. Васильева». «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», 2009; - Невский радиологический форум 2009, 6-9 апреля; - конференции VI Съезда онкологов и радиологов СНГ, г. Душанбе, 1-5 октября 2010 г. - Невский радиологический форум 2011, 2-5 апреля; - VI региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», 28 апреля 2011 г. - V Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов; Радиология - 2011. 25-27 мая, г. Москва.
Апробация диссертации состоялась 06 июня 2011 г. на заседании ученого совета при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития России».
Публикации. По материалам проведенных исследований опубликовано 14 работ в центральной печати, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертационного исследования. Объём и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 123 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических
рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 рисунками и 12 таблицами. Список использованной литературы включает 49 публикаций отечественных и 200 зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Общая характеристика больных
В исследование включены данные обследования и лечения 97 пациенток с метастазами РМЖ в головной мозг, которые получали лечение в клинике ЦНИРРИ (ФГБУ «РНЦРХТ») в период с января 1981г. по июль 2011г.
Критериями включения больных в наше исследование послужили следующие признаки: метастатическое поражение головного мозга (единичное или множественное) у больных раком молочной железы, независимо от экстракраниального распространения.
Все больные в зависимости от примененного метода лечения были распределены по четырем основным лечебным группам (табл. 1).
Таблица 1 Распределение пациенток в лечебных группах
Возраст пациенток варьировал от 28 до 81 года, средний возраст составил 49 лет ± 1,1 (медиана - 47 лет), в 68% случаев диагноз установлен у
женщин трудоспособного возраста 35 - 55 лет. Репродуктивный возраст был у 46 (47,4%) пациенток, менопауза - у 51 (52,6%) пациентки.
Верификация первичной опухоли проводилась у всех пациенток. Гистологическое исследование с установлением степени дифференцировки опухоли проводили в патоморфологической лаборатории ФГБУ РНЦРХТ; готовые препараты из других учреждений подвергались повторному исследованию. У 87 (89,7%) пациенток диагностирован инфильтрирующий рак, у 10 (10,3 %) - прочие.
При иммунно-гистохимическом исследовании определяли рецепторный и Her-2/neu статус. Положительные рецепторы эстрогенов были определены у 32 (33%), прогестерона- у 31 (31,9%), Her-2/neu - у 25 (25,8%) пациенток.
Первая стадия была диагностирована у 9 (9,3%) пациенток, вторая - у 34 (35,0%), третья - у 34 (35,0%), четвертая - у 20 (20,6%). Таким образом, 3 и 4 стадия заболевания при первичном обследовании и лечении была установлена у 55,7% пациенток.
Таблица 2
Характеристика первичного очага
р>0,05
Первичное лечение, включавшее оперативное вмешательство, химио-, гормональное, таргетное и лучевое лечение, получили все пациентки (таб. 3).
Таблица З
Характер первичного лечения
р>0,05
Таким образом, больные не отличались по характеристикам первичного очага и проведенного лечения.
Всем больным перед началом лечения проводилось клинико-лучевое обследование для выявления метастатического поражения органов (МРТ головного мозга, остеосцинтиграфия, ЭКГ, рентгенограмма органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и органов малого таза и, при необходимости, КТ - грудной и брюшной полости). Метастазы в головной мозг как первый признак прогрессирования заболевания, были диагностированы у 19 (19,8%) пациенток. У 54 (55,7%) пациенток прогрессирование основного заболевания начиналось с множественного поражения органов.
Таблица 4
Локализация очагов метастазирования
р>0,05
Таким образом, по локализации метастатических очагов пациентки в группах не отличались.
По данным МРТ/КТ обследования, у 71 (73,2%) пациентки выявлено множественное поражение головного мозга, а у 26 (26,8%) - обнаружен одиночный метастатический очаг. Диаметр метастазов варьировал в пределах 0,2 - 7 см (медиана - 2,0 см). В 23 (24%) случаях метастазы были
осложненными, с распадом, выраженным отеком, смещением срединных структур.
Таблица 5
Распределение больных в группах по объему поражения головного мозга
р>0,05
Таким образом, по объему поражения головного мозга больные в группах не отличались.
Все пациентки перед госпитализацией в наш центр консультированы нейрохирургом для определения необходимости и возможности проведения оперативного лечения метастазов в головном мозге; операция была выполнена у 20 (20,6%) пациенток.
У 43 из 97 пациенток первыми симптомами были: повышение внутричерепного давления и локальная неврологическая симптоматика. У 16 (16,5%) пациенток диагностировано наличие выраженной общемозговой симптоматики, у 23 (23,7%) - очаговой симптоматики, у 6 (6,2%) больных -общемозговой и очаговой симптоматики.
Методы лечения В 1 группе (п=45) проводили одновременную лучевую и химиотерапию. Для ЛТ использовали средний режим фракционирования дозы (3 Гр) на линейных ускорителях в режиме тормозного излучения с энергией 6 МэВ. Тотальное облучение головного мозга проводили до СОД 30 - 39 Гр. ЛТ проводили одновременно с системной XT, проникающей через гематоэнцефалический барьер, в стандартных дозах, до 6 курсов. Для XT использовали винкристин с ломустином (п=15), темодал (п=3), келикс (п=8), мюстофоран (п=10), таксаны (п=5) и кселоду (п=4).
Во 2 группе (п=26) проводили одновременную лучевую и химиотерапию в режиме среднего фракционирования дозы (3 Гр). После облучения всего объема головного мозга до СОД 30 Гр, переформировывали поля для локального облучения отдельного метастатического очага до СОД 18 Гр. ЛТ проводили одновременно с системной XT, проникающей через гематоэнцефалический барьер, в стандартных дозах. Для XT использовали винкристин с ломустином (8 пациенток), темодал (2 пациентки), келикс (6 пациенток), мюстофоран (4 пациентки), таксаны (4 пациентки) и кселоду (2 пациентки).
Таблица 6 Использование химиопрепаратов в лечебных группах
р>0,05
Таким образом, по использованию химиопрепаратов группы не отличались.
В 3 группе (п=10) проводили лучевую и химиотерапию в режиме среднего фракционирования дозы (3 Гр) с трансфеморальной каротидной артериографией и химиоинфузией препарата кармустин в церебральные артерии. На первом этапе перед выполнением эндоваскулярного вмешательства всем больным выполняли допплерографическое исследование сосудов шеи. При обнаружении извитости или неровности контуров сонных или вертебральных артерий диагностическое вмешательство начинали с ангиографии дуги аорты для уточнения характера изменений, что позволяло более адекватно подобрать конфигурацию диагностического катетера и тем самым избежать возможных катетеризационных осложнений. Для ангиографии дуги аорты использовали катетер «pigtail» 5F, который устанавливали в восходящем отделе аорты и выполняли серию снимков с введением 50 - 60 мл контрастного вещества (омнипак, ультравист, оптирей) со скоростью 18-20 мл/с. На ангиограммах оценивали анатомию
брахиоцефальных сосудов. Затем производили замену катетера на другой, конфигурация рабочего участка которого зависела от выявленных изменений. Далее выполняли селективную ангиографию сонных или вертебральных артерий в прямой и боковой проекции для оценки источников и характера кровоснабжения опухоли. Ангиографическая картина метатстазов опухоли молочной железы в головной мозг весьма скудна. В связи с этим для оценки локализации новообразования ориентировались на данные МРТ/КТ, а источник кровоснабжения зависел от анатомической зоны, в которой располагался патологический очаг. После диагностического этапа исследования микрокатетером (2,5 - 3F) коаксиально с помощью управляемых микропроводников (0,0014") катетеризировали внутримозговые ветви внутренних сонных или вертебральных артерий, принимающих непосредственное участие в кровоснабжении опухоли. После процедуры пациенток доставляли в палату, где были подключены к инфузомату. Для химиоинфузии использовали препарат кармустин, растворённый в 50 мл 0,9% раствора NaCl, который вводили со скоростью 12,5 мл/час (в течение 4 часов). Максимальная вводимая регионарная доза кармустина составила 100 мг. На следующий день (через 24 часа) после химиоинфузии, начинали ЛТ на линейном ускорителе SL 75/5 с тормозной энергией 6 МэВ. Дистанционное облучение проводили в режиме среднего фракционирования через два противолежащих поля на весь головной мозг с дозой за фракцию 3,0 Гр до 10 фракций. Затем ЛТ была продолжена на область метастатического очага с дозой за фракцию 3,0 Гр, до 6 фракций с использованием клиновидных фильтров и фиксирующих устройств для более рационального дозного распределения.
В группе контроля (п=16) лучевое лечение метастазов в головном мозге не проводилось. Для лечения использовали химиотерапию. При XT использовались препараты (винкристин и ломустин, кселода, келикс, таксаны) в стандартных режимах, до 6 курсов.
Для оценки лечебного эффекта были использованы критерии объективного и субъективного ответа. Критерием объективного ответа солидных опухолей являлись их полная или частичная регрессия, по данным МРТ/КТ исследования. Ответ опухоли на лечение определяли в соответствии с критериями RECIST (критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию). Расчёт выживаемости проводился с помощью классического непараметрического метода Каплана-Мейера.
Эффективность лечения оценивали по критериям: частоты непосредственного объективного ответа; показателям прямой общей и безрецидивной выживаемости; медианы общей и безрецидивной выживаемости; локо-регионарный контроль; средняя продолжительность жизни, а также токсичность лечения (частота и тяжесть ранних и поздних побочных реакций и осложнений).
Результаты исследования обрабатывались с применением общепринятых методов вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа StatSoft Statistica 7.0. В работе приведены ошибки средних (т) и вероятности (р) для оценки различий сравниваемых величин, достоверными считали различия при р<0,05.
![Применение магнитно-резонансной томографии для диагностики распространенности рака молочной железы и контроля за качеством лечения метастазов [Электронный ресурс]](/i/i/4710/179534.png "Применение магнитно-резонансной томографии для диагностики распространенности рака молочной железы и контроля за качеством лечения метастазов [Электронный ресурс] Алиева Ольга Дмитриевна")
