Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Анализ существующих методов диагностики и лечения рака мочевого пузыря
1.1. Эпидемиология рака мочевого пузыря 9
1.2. Современные представления о морфологии и генезе рака мочевого пузыря 10
1.3. Диагностика рака мочевого пузыря 15
1.4. Основные принципы лечения рака мочевого пузыря 34
Глава II. Исходные статистические данные и методы исследования
2.1. Общая характеристика больных 43
2.2. Методы исследования 51
Глава III. Методика диагностики и постлечебного мониторинг
3.1. Комплексная лучевая диагностика и мониторинг поверхностного рака мочевого пузыря 67
3.2. Комплексная лучевая диагностика инвазивных форм рака мочевого пузыря 99
Заключение 119
Выводы 143
Практические рекомендации 145
Литература 147
- Эпидемиология рака мочевого пузыря
- Диагностика рака мочевого пузыря
- Общая характеристика больных
- Комплексная лучевая диагностика и мониторинг поверхностного рака мочевого пузыря
Введение к работе
Актуальность темы. Рак мочевого пузыря (РМП) является актуальной проблемой в онкологии в связи с неуклонным ростом заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире регистрируется от 170 000 до 200 000 новых случаев рака мочевого пузыря [66,86,117]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2000 г. РМП занял 11-е место (2,7%) и 8-е место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин (4,4%). При этом, среднегодовой темп прироста заболеваемости составил 3,34% (на 100 000 населения), а летальность на первом году после установления диагноза - 31,7% [54,67].
Известно, что рак мочевого пузыря представляет собой опухоль, обладающую высокой способностью как к рецидивированию, так и прогрессированию после проведенного лечения [29,179,183]. Несмотря на то, что современную клиническую онкологию характеризует комплексный подход к решению диагностических и лечебных задач, а лучевая диагностика в последние годы обогатилась новыми эффективными средствами интроскопии (ультразвуковая, рентгеновская и магнитно-резонансная томография), недооценка глубины опухолевой инвазии стенки мочевого пузыря и нераспознанные метастазы нередко становятся причиной ошибок в диагностике и выборе тактики лечения РМП. Высокий процент рецидивов рака мочевого пузыря, как правило, также объясняется поздней или неэффективной диагностикой и недооценкой распространенности опухолевого процесса [28,34,62].
Широкое внедрение в клиническую практику новых методов диагностики и мониторинга позволило существенно улучшить прогноз заболевания и увеличить Опродолжительность жизни больных РМП. Вместе с тем, из числа больных с установленным впервые в жизни диагнозом I и II стадии заболевания имели 41,3% больных, при этом удручающе низкими
выглядят цифры активной выявляемое РМП, которые составили всего 1,8% [67].
Уротелиальный рак мочевого пузыря условно делят на две большие группы - поверхностные и инвазивные опухоли. Мышечный слой мочевого пузыря является разделительной границей для обеих групп. Там, где новообразования мочевого пузыря не достигают глубины мышечного слоя, они относятся к поверхностному раку (Та, Tis, ТІ). При вовлечении в процесс мышечной оболочки или в случаях более глубокого распространения опухоли речь идет об инвазивных формах рака (Т2-Т4). При этом, в большинстве случаев степень зрелости опухоли определяет клиническое течение, прогноз заболевания, а также метод лечения [40,87,81,199].
В настоящее время, среди онкологов нет единого мнения об эффективности различных программ (схем) диагностики и мониторинга больных РМП, исходя из типа роста, стадии и степени дифференцировки опухоли, отсутствует единый алгоритм диагностики и оценки эффективности проведенного лечения, прогноза прогрессирования и рецидивирования, отвечающий таким требованиям, как высокая точность, безопасность (минимальная лучевая нагрузка на пациента, минимальное количество осложнений) и экономичность. Ряд практических и теоретических вопросов, связанных как с ранней первичной диагностикой поверхностных форм рака мочевого пузыря, стадированием инвазивных опухолей, так и разработкой критериев риска рецидивирования и прогрессирования, а следовательно и адекватного мониторинга остаются на сегодняшний день не до конца решенными и требуют проведения дальнейших исследований.
Необходимо подчеркнуть, что по совокупности клинических проблем, разнообразию и громоздкости хирургических вмешательств рак мочевого пузыря относится к заболеваниям с отчетливо выраженной вариабельностью клинических проявлений, что требует проведения четкой дифференциальной диагностики, разработки адаптированных к стадийности методов лечения и
индивидуальных подходов к последующему врачебному наблюдению и контролю [40].
Цель работы — изучить возможности повышения эффективности диагностики и лечения больных раком мочевого пузыря за счет оптимизации комплексной лучевой диагностики и мониторинга.
Для достижения указанной цели в работе рассмотрены и решены следующие задачи:
Исследована ультразвуковая, РКТ и МРТ семиотика рака мочевого пузыря и приведена сравнительная характеристика их эффективности при диагностике и стадировании рака мочевого пузыря.
Разработан алгоритм комплексной лучевой и эндоскопической диагностики рака мочевого пузыря в зависимости от стадии, степени дифференциации опухоли и определена целесообразность применения каждого метода в процессе диагностики.
Разработаны программы мониторинга больных поверхностным раком мочевого пузыря в зависимости от стадии, степени дифференцировки опухоли и вида проведенного лечения, и определены критерии разделения больных на группы мониторирования.
Исследованы возможности ВТА stat Test при диагностике рака мочевого пузыря и его использования в процессе обследования и мониторинга больных раком мочевого пузыря.
Научная новизна.
Разработан алгоритм комплексной диагностики рака мочевого пузыря в зависимости от стадии, степени дифференцировки и типа роста опухоли, который предусматривает комплексное и поэтапное использование лабораторных, эндоскопических и лучевых методов исследования, с учетом специфических возможностей каждого из них.
Исследованы возможности современных лучевых методов (УЗИ, РКТ и МРТ) в диагностике поверхностных форм рака мочевого пузыря и дана сравнительная характеристика их диагностической эффективности.
Оценены возможности лучевых методов исследования (УЗИ, РКТ и МРТ) при стадировании инвазивных форм рака мочевого пузыря и определена необходимость их комплексного использования.
Предложены критерии разделения больных на группы мониторирования в зависимости от стадии, степени дифференцировки опухоли и риска рецидивирования, а также разработаны оптимальные программы мониторинга больных раком мочевого пузыря с точки зрения временных интервалов и методов диагностики.
Получена оценка эффективности применения ВТА stat Test в алгоритме обследования больных неинвазивным раком мочевого пузыря и рекомендовано более широкое его использование в скрининговых программах.
Определены наиболее показательные и диагностически значимые критерии оценки прогноза прогрессирования и рецидивирования рака мочевого пузыря в зависимости от стадии, степени дифференциации и типа роста опухоли.
Показано, что цистоскопию целесообразно объединять с лечебно-диагностической ТУР.
Определена область широкого использования лучевых методов диагностики в процессе выявления и стадирования опухолей мочевого пузыря.
Практическая значимость.
Предложен алгоритм оптимального сочетания лабораторных, эндоскопических и лучевых методов исследования при диагностике рака мочевого пузыря.
Подтверждена высокая эффективность лучевых методов исследования в диагностике и стадировании рака мочевого пузыря. Разработанный алгоритм комплексной диагностики позволяет осуществлять выявление рака мочевого пузыря, в зависимости от стадии, типа роста и степени дифференцировки опухоли.
Доказана необходимость осуществления постоянного
дифференцированного мониторинга больных раком мочевого пузыря, особенно его поверхностных форм в связи с высоким риском рецидивирования и прогрессирования.
Разработанные критерии разделения больных на группы мониторирования в зависимости от выраженности риска рецидива, стадии и степени анаплазии опухоли позволяют проводить динамическое наблюдение за больными раком мочевого пузыря в оптимальные сроки и осуществлять своевременные адекватные лечебные воздействия в случае прогрессирования или рецидива.
Доказанная эффективность ВТА stat Test при диагностике поверхностных форм рака мочевого пузыря обуславливает целесообразность его широкого его использования в скрининговых программах.
Выявленные диагностически значимые критерии оценки прогноза прогрессирования и рецидивирования рака мочевого пузыря находятся в прямой зависимости от стадии, степени дифференциации и типа роста опухоли.
Апробация работы.
Основные положения диссертационного исследования изложены и обсуждены на научно-практической конференции Российского Научного Центра Рентгенорадиологии (Москва, 2004).
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения и урологии, в научную и лечебную
деятельность диагностических и клинических подразделений Российского Научного Центра Рентгенорадиологии. Разработанный алгоритм обследования и мониторирования больных раком мочевого пузыря рекомендуется для практики работы городских и областных специализированных отделений лучевой диагностики, онкологических и онкоурологических отделений.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 71 отечественных и 150 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 1 схемой и 36 рисунками.
Диссертация выполнена в Российском Научном Центре Рентгенорадиологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.
Эпидемиология рака мочевого пузыря
Опухоли мочевого пузыря составляют около 4% всех злокачественных новообразований и 30-40% опухолей мочеполовой системы, занимая второе место после рака предстательной железы. Ежегодно в мире регистрируется до 200 000 новых случаев, из которых 66 тысяч ежегодно диагностируются в Европе. Мужчины болеют чаще (соотношение больных мужчин и женщин составляет 4:1). Наиболее часто заболевание отмечается в возрасте 50-70 лет [54,73,85,88,119,223].
Рак мочевого пузыря относится к новообразованиям, имеющим своеобразное географическое распространение. Наиболее часто он встречается среди жителей Западной Европы и Северной Америки. В Восточной Африке и Мозамбике высокую заболеваемость связывают с высоким распространением там шистосоматоза мочевого пузыря. По данным ВОЗ, в Египте раком мочевого пузыря страдает половина урологических больных и 11% всех больных раком вообще [25]. Реже рак мочевого пузыря встречается в Норвегии и Швеции и совсем редко Японии, Новой Зеландии, Сингапуре. В США и Англии рак мочевого пузыря находится на 6-7 месте среди причин смерти больных раком мужчин и на 13-м - женщин [72,76,102,114,162]. Уровень смертности во многих индустриально развитых странах составляет от 3% до 8,5% [139]. В настоящее время отмечается явная тенденция к увеличению заболеваемости раком мочевого пузыря. Так, например, в Дании частота рака мочевого пузыря увеличивается параллельно частоте рака легкого, что связывают с усилением загрязнения атмосферного воздуха канцерогенами [114]. На Украине увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря связывают с Чернобыльской аварией (частота рака мочевого пузыря выросла с 26,2 на 100 000 населения в 1986г. до 43,3 на 100 000 населения в 2001г.) [191]. В структуре онкологической заболеваемости в России РМП занимает 11-е место (2,7%) и 8-е место (4,4%) в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. Абсолютное число больных, находившихся под наблюдением в 1998 г. составило 48 042 человека [55,68,69]. Это связано со многими причинами и, прежде всего, с улучшением качества диагностики данного заболевания и увеличением продолжительности жизни больных. РМП является злокачественной опухолью в основном у людей пожилого возраста, однако, РМП стал чаще диагностироваться у больных среднего возраста - порядка 50 лет [70].
В России так же, как и во всем мире, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости РМП: среднегодовой темп прироста заболеваемости на 100 000 составил 3,34%, при этом у мужчин он оказался несколько ниже (1,43%), чем у женщин (1,89%). Показатели летальности больных злокачественными новообразованиями в течение года после установления диагноза являются одним из наиболее объективных параметров, отражающих состояние диагностики и лечения данной категории больных. В России при РМП 31,7% больных умирают, не прожив года после установления диагноза [69]. Смертность населения России от злокачественных новообразований мочевых органов в 2000 гг. составила 10,56%, при этом прирост с 1991 по 2000 гг. - 25,08%, а среднегодовой прирост - 2,52% [65].
Рак мочевого пузыря (РМП) относится к злокачественным эпителиальным опухолям, из которых наиболее часто встречается переходноклеточный рак, на долю которого приходится до 90% всех форм опухолей. К другим формам рака мочевого пузыря относят плоскоклеточный рак, аденокарциному и недифференцированный рак, которые составляют до 10% случаев[29,35,40,49]. Рак мочевого пузыря представляет собой опухоль, обладающую высокой способностью как к рецидиву, так и прогрессированию после проведенного лечения [30,35,41,181,185]. В генезе переходноклеточного рака ведущая роль принадлежит камбиальным элементам переходного эпителия, которые, малигнизируясь, могут сохранить определенную способность к созреванию. В переходноклеточном раке они достигают разной степени дифференцировки. Макроскопически такие опухоли напоминают цветную капусту. Как правило, они характеризуются папиллярным ростом и соединяются со стенкой мочевого пузыря ножкой различной толщины. По мере снижения степени дифференциации переходноклеточных опухолей характер роста их меняется от папиллярного (экзофитного) к инфильтрирующему (эндофитному) без папиллярного компонента [21,40]. При этом обычно наблюдается некоторая асинхронность между степенью дифференциации клеточных элементов и глубиной прорастания стенки мочевого пузыря [21].
Диагностика рака мочевого пузыря
В России результаты деятельности медицинских учреждений общего профиля по активному выявлению злокачественных новообразований можно оценить как неудовлетворительные. Помимо уменьшения общего объема населения, охваченного системой профилактических осмотров, очевидно снижение ее качества. Так, в России количество больных РМП, выявленных при профилактических осмотрах составило всего 1,8%. Достаточно редким событием остается диагностика новообразований в преинвазивной стадии [68].
Ранняя диагностика опухолей мочевого пузыря является ключом к лучшему результату лечения и более благоприятному прогнозу [41,64].Несмотря на широкую сеть онкологических учреждений, опухоли мочевого пузыря распознаются поздно: среди больных с впервые установленным диагнозом рака мочевого пузыря больные с III и IV стадией опухолевого поражения составляют 52,4% [31,68]. На момент постановки диагноза около 50% опухолей мочевого пузыря являются местно-распространенными [68,69]. Ранняя и точная диагностика РМП имеет большое значение для выбора метода лечения, оценки прогноза и тактики послеоперационного ведения больных [21,29]. При этом существенную роль играют: вариант гистологического строения, определение локализации и установление распространенности рака, а также ее отношение к устьям мочеточников [31].
Диагностика РМП основывается в основном на тщательно собранном анамнезе, а также комплексе методов клинической, лучевой и морфологической диагностики. Современные методы локального стадирования РМП включают цистоскопию, дополненную ТУР-биопсией и трансуретральной резекцией мочевого пузыря (ТУР), рентгенологические исследования, трансабдоминальное, трансректальное, трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), эндосонографию, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) [31,35,41,157].
Мочевой пузырь является вполне доступным для физикального и инструментального исследований органом. Наиболее распространенным и простым способом исследования мочевого пузыря является пальпаторное исследование через брюшную стенку. Однако результаты его во многом зависят от расположения опухоли и ее размеров. При определении величины опухоли и ее взаимоотношения с окружающими тканями важное значение имеет бимануальная пальпация области мочевого пузыря, которая является обязательным методом исследования больного, страдающего раком мочевого пузыря [41,72]. Бимануальную пальпацию производят одной рукой через переднюю стенку живота над лобком, а другой через прямую кишку у мужчин или влагалище у женщин, в горизонтальном положении больного при опорожненном мочевом пузыре и полном расслаблении мышц, которого достигают с помощью наркоза. При такой пальпации можно определить плотный инфильтрат в области мочевого пузыря, распространение его в ткани малого таза, прямую кишку, предстательную железу, влагалище, матку, кости таза [106]. Опухоли небольших размеров, не инфильтрирующие стенку мочевого пузыря, а также опухоли с локализацией в области шейки мочевого пузыря и мочепузырного треугольника, при бимануальной пальпации могут не определяться [72]. Полученные при пальцевом исследовании данные, не всегда позволяют достоверно судить об истинных изменениях в мочевом пузыре [21]. При этом исследовании можно определить опухоли значительных размеров, особенно расположенные на боковых стенках мочевого пузыря. При выявлении плотного и неподвижного инфильтрата можно сделать предположение о прорастании опухоли в паравезикальную клетчатку и органы малого таза [45,72,106].
Начиная со второй половины XIX века для диагностики РМП стали широко применять цитологическое исследование осадка мочи. Метод оказался чрезвычайно прост и неинвазивен. В настоящее время он повсеместно используется в клинической практике с целью раннего выявления РМП, при этом, патогномоничными признаками опухоли мочевого пузыря являются присутствие в осадке одиночных опухолевых клеток или их комплексов, а вероятная достоверность первичной цитологической диагностики в среднем составляет от 83 до 100% [36,37,101].
Общая характеристика больных
Работа основана на анализе результатов комплексного обследования и лечения 148 больных раком мочевого пузыря, поступивших в Российский Научный Центр Рентгенорадиологии с 1997 по 2003 гг, в возрасте от 36 до 80 лет (средний возраст - 58 лет), из них мужчины составили - 130, женщины -18. Критерием отбора больных явилось наличие опухолевого процесса в мочевом пузыре, его клинические проявления, морфологическое строение и дифференцировка, подтвержденные результатами комплексного инструментального и морфологического обследования.
В зависимости от степени внутристеночной опухолевой инвазии все больные были разделены на 2 группы, при этом, мышечный слой стенки мочевого пузыря является разделительной границей (рис.1).
Первую группу (69 человек) составили больные поверхностными формами рака мочевого пузыря, где новообразования мочевого пузыря не достигали глубины мышечного слоя (стадия Tis, Та, ТІ). Во вторую группу (79 человек) были включены больные инвазивным раком мочевого пузыря в связи с вовлечением в опухолевый процесс более глубоких слоев пузырной стенки (мышечная оболочка) и распространением опухоли за пределы мочевого пузыря (стадии ТЗ-Т4). В свою очередь 1 группа больных разделена на 2 подгруппы: в основной подгруппе (п=44) больные находились под дифференцированным наблюдением в зависимости от группы риска, в контрольной (п=25) все больные наблюдались по единой программе мониторирования. По характеру сопутствующих заболеваний и их осложнений, полу и возрасту обе подгруппы больных сопоставимы.
Распределение больных на группы и подгруппы в зависимости от степени опухолевой инвазии стенки мочевого пузыря и возраста представлено в таблице 1.
В обеих группах большинство больных РМП было в возрасте 51-70 лет: в 1 группе - 63,8%, во 2 группе - 77,2%. Больные трудоспособного возраста (31-50 лет) составили в 1 группе 14 человек (20,2%), во 2 группе - 8 (10,1%).
Распределение больных с новообразованиями мочевого пузыря по полу и возрасту представлено в таблице 2.
Основной контингент больных составили пациенты старше 50 лет (70,9%). У мужчин поражение мочевого пузыря встречалось значительно чаще, чем у женщин. Соотношение мужчин и женщин составило 7,2 : 1.
Распределение больных раком мочевого пузыря в зависимости от стадии опухолевого процесса согласно международной TNM-классификации (TNM Classification of Malignant Tumours, Edited by L.H. Sobin and Ch. Wittekind, Fifth Edition, 1997) представлено в таблице 3.
Из представленной таблицы следует, что 46,6% больных раком мочевого пузыря имели I стадию (Та, Tis), 14,2% - II стадию, 29,7% - III стадию и 9,5% - IV стадию.
У 12 больных были обнаружены регионарные и отдаленные метастазы, из них отдаленные метастазы наиболее часто обнаруживались в печени, легких и костях скелета (таблица 4).
В 81,8% случаев отдаленные метастазы были выявлены в печени, в 72,7% - в легких и в 50% - в костях скелета, из них наиболее часто отмечены метастазы в пояснично-грудном отделе позвоночника и костях таза.
Во всех случаях была проведена морфологическая верификация выявленных новообразований. Распределение больных по типу гистологическому строению опухоли и стадии заболевания представлено в таблице 5.
Комплексная лучевая диагностика и мониторинг поверхностного рака мочевого пузыря
Проанализированы результаты комплексного обследования и комбинированного лечения 69 больных поверхностными формами рака мочевого пузыря (Та, Tis, ТІ). Все опухоли были представлены переходноклеточным раком. Среди наблюдавшихся больных мужчин было 51, женщин - 18, в возрасте от 37 до 74 года .
Распределение больных поверхностным раком мочевого пузыря в зависимости от стадии опухолевого процесса, пола и возраста представлено в таблице 10. пузыря в 74% случаев был обнаружен у мужчин и в 26% у женщин, при этом 50% составили больные трудоспособного возраста. Более половины всех форм поверхностного рака мочевого пузыря в обследуемой группе были представлены опухолями ТІ стадии (69,6%), второй по частоте был отмечен рак Та стадии (17,4%) и наименее часто диагностировался рак Tis стадии (13,0%). В возрасте 31-50 лет наиболее часто обнаруживались опухоли Та и ТІ стадии (2,9 и 13%, соответственно), рак Tis стадии был выявлен в более пожилом возрасте (61 -80 лет).
Все поверхностные опухоли (переходноклеточный рак) мочевого пузыря были оценены по степени опухолевой анаплазии (G) (рис.5).
Из поверхностных новообразований мочевого пузыря опухоли Та стадии были выявлены у 12 больных, из них TaG3 составили 2,9%, TaG2 и TaGl по 7,2%. Рак Tis стадии был отмечен у 9 больных, из них TisG2 был диагностирован у 1 больного (1,4%) и TisG3 - у 8 (11,6%). ОпухолНаиболее часто поверхностные опухоли обнаруживались в области мо чепузырного треугольника (31), затем в порядке убывания: правая стенка тела мочевого пузыря - 15, левая стенка тела мочевого пузыря - 10, шейка мочевого пузыря -11, верхушка - 2 и передняя стенка - 1. Опухоли размерами до 3,0 см Та стадии были выявлены в 11 случаях, Tis стадии - в 9 и ТІ стадии - в 29 случаях, тогда как опухоли более 3,0 см составили при ТІ 19 случаев.
Длительность анамнеза заболевания в группе больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря не превышала 1 год и в среднем составила 6 месяцев. Основным клиническим проявлением поверхностного рака мочевого пузыря была микрогематурия (26 больных), реже отмечались дизурия, явления цистита и у 13 больных была отмечена макрогематурия. В 9 случаях опухолевый процесс протекал бессимптомно.
Диагностический комплекс в данной группе больных включал лабораторные и инструментальные методы обследования, из них на первом этапе использовались цитологическое исследование мочи и лучевые методы исследования - УЗИ, а также по показаниям РКТ, МРТ и рентгенологическое исследование. На заключительном этапе выполнялась цистоскопия, совмещающая в себе как диагностический, так и лечебный этапы. Цитологические, эндоскопический и лучевые методы исследования использовались во время динамического наблюдения после проведенного хирургического лечения с целью оценки радикальности выполненного хирургического вмешательства и ранней диагностики рецидива и прогрессирования опухолевого процесса. Весь операционный и биопсийный материал подвергался морфологической верификации.
Материалом для цитологического исследования служил осадок мочи. Для большей достоверности и сохранности опухолевых клеток для фиксации материала в порцию мочи или в полученный центрифугат добавлялся спирт. У 48 больных в осадке мочи были обнаружены клетки опухоли. Наиболее часто опухолевые клетки обнаруживались при опухолях Tis и ТІ низкой степени дифференцировки (G3).
Для оценки диагностической эффективности и сравнительной характеристики с цитологическим исследованием всем больным поверхностными опухолями мочевого пузыря был выполнен ВТА stat Test, с помощью которого у 53 больных был заподозрен рак мочевого пузыря. Сравнительные результаты ВТА stat Test и цитологического исследования приведены в таблице 14.
и ТІ стадии составили 48 случаев, из них T1G2 были выявлены в 27,5% случаев и T1G1 - в 42,1%.
