Введение к работе
Актуальность темы.
Распространенность узлового зоба в регионах йодного дефицита, к которым относится большинство территорий России, достигает 10 % среди лиц женского пола (Дедов И.И.,2008) и может достигать 30% у женщин в возрасте старше 40 лет (Трошина Е.А., 2008). Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ), выполненная по поводу узлового зоба в 40-60% случаев выявляет узловой коллоидный пролиферирующий зоб (УКПЗ) (Фадеев В.В.,2004), в 10-15 % случаев - опухоли неопределенной степени злокачественности (фолликулярные неоплазии) (Трошина Е.А., 2008). Это делает актуальным поиск новых методов дифференциальной диагностики фолликулярных образований щитовидной железы (ФОЩЖ).
Существуют различные методы ведения пациентов с УКПЗ: динамическое наблюдение, оперативное и консервативное лечение, терапия 131I, альтернативные методы (алкогольная абляция, интерстициальная лазерная фотокоагуляция (ИЛФ)). Известно, что вплоть до конца 20 века в клинической практике наиболее часто использовалась консервативная терапия левотироксином (L-T4). Вместе с тем дозы, не подавляющие уровень ТТГ, противоречили концепции супрессивной терапии как способа редукции зоба. Отсутствовал согласованный подход среди хирургов и эндокринологов к определению показаний к операции и ее объему, а также к использованию альтернативных методов лечения данного заболевания. На сегодняшний день ряд авторитетных эндокринологических и тиреоидологических ассоциаций представили клинические рекомендации по диагностике и лечению узлового зоба, в соответствии с которыми динамическое наблюдение является предпочтительной тактикой ведения пациентов с УКПЗ без нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) (РАЭ, 2004; АТА, ААСЕ, 2006). Однако постепенный, медленный рост узловых образований характерен для большинства случаев УКПЗ. В связи с этим в мировой медицинской практике по многим вопросам, касающимся лечения данного заболевания, продолжает отсутствовать единое мнение и во многом решение вопроса о выборе тактики ведения пациента ложится на врача. Какое влияние оказали новые рекомендации по лечению больных с узловым зобом на реальную клиническую практику в условиях амбулаторного звена? Ретроспективный анализ данных пациентов с УКПЗ и длительным периодом наблюдения позволит оценить наиболее часто используемые терапевтические стратегии сегодняшнего дня, динамику изменения ведения пациентов с УКПЗ в связи с выходом клинических рекомендаций, а также оценить естественное течение и эффективность лечения УКПЗ.
ТАБ - это единственный на сегодняшний день метод дооперационной морфологической верификации диагноза при наличии узловых образований ЩЖ и, в первую очередь, метод исключения злокачественного характера образования. Однако на основании данных цитологической картины невозможно отличить высокодифференцированный фолликулярный рак (из А- или В-клеток, т.н. гюртлеклеточный) от аденомы, так как основным достоверным критерием диагноза является инфильтрирующий рост опухоли, который даже при изготовлении серийных срезов можно обнаружить не всегда. Таким образом, существует «серая зона» цитологических заключений - «фолликулярная неоплазия», или опухоль «неопределенного потенциала злокачественности». Частота встречаемости такого варианта заключений составляет от 10 до 15 % всех проводимых ТАБ (РАЭ, 2004; АТА, ААСЕ, 2006). Одним из наиболее перспективных в данном направлении на сегодняшний день является проведение новых иммуногистохимических исследований, задачей которых является определение экспрессии потенциальных маркеров злокачественности. Одним из таких маркеров является галектин-3. Может ли быть эффективным в диагностике ФОЩЖ определение экспрессии галектина-3 в тканях фолликулярной аденомы (ФА) и фолликулярного рака (ФР) ЩЖ? Данные по этому вопросу, представленные в научной литературе немногочисленны и противоречивы (., 2001; ., 2002; Martins L., 2002; ., 2004; Абесадзе И.А.,2006; Трошина Е.А.,2008, Двинских Н.Ю, 2010; Фещенко Н.С., 2010 ).
Учитывая вышеизложенное, были определены цели и задачи нашей работы.
Цель исследования:
Изучить изменение стратегии и оценить эффективность ведения пациентов с УКПЗ в периоды с 1998 по 2004 и с 2004 по 2008 годы, а также диагностическую значимость определения экспрессии маркера галектина-3 в фолликулярных опухолях щитовидной железы.
Задачи исследования:
1. Оценить естественное течение УКПЗ при динамическом наблюдении в ходе ретроспективного анализа.
2. Провести ретроспективный анализ частоты использования и изменения показаний к супрессивной терапии левотироксином у пациентов с УКПЗ в периоды с 1998 по 2004 и с 2004 по 2008 годы.
3. Оценить эффективность супрессивной терапии левотироксином при УКПЗ в зависимости от исходного объема щитовидной железы и цели лечения по уровню ТТГ.
4. Ретроспективно оценить в сравниваемые периоды (1998 - 2004 и 2004 - 2008 годы) формулировку показаний к операции и частоту использования различных объемов оперативного вмешательства (резекция ЩЖ, тиреоидэктомия) с позиции эффективности хирургического лечения УКПЗ.
5. В ходе проспективного наблюдения за группой пациентов определить показания и оценить эффективность интерстициальной лазерной фотокоагуляции при УКПЗ.
6. Определить уровень экспрессии галектина-3 методом иммуногистохимии в тканях фолликулярной аденомы и фолликулярного рака ЩЖ.
Научная новизна
Показан различный уровень экспрессии галектина-3 в тканях фолликулярной аденомы и фолликулярного рака ЩЖ при определении экспрессии маркера методом иммуногистохимии, что дает возможность использования его в качестве дополнительного диагностического метода при дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей ЩЖ.
Впервые проведена оценка изменения стратегии ведения пациентов с УКПЗ в амбулаторной практике в периоды с 1998 по 2004 и с 2004 по 2008 годы в условиях одного амбулаторного учреждения в связи с выходом клинических рекомендаций РАЭ по диагностике и лечению узлового зоба в 2004 году и обновленных рекомендаций АТА, ААСЕ в 2006 году. Показано уменьшение частоты использования L-T4 в пользу динамического наблюдения на 80% с увеличением на 25% количества случаев его назначения в супрессивных дозах. Показано, что 11% пациентов амбулаторного звена в настоящее время продолжают получать консервативную терапию L-T4 по поводу УКПЗ.
В ходе ретроспективного анализа проведена сравнительная комплексная оценка эффективности базовых методов лечения УКПЗ, используемых в современной практике в сопоставляемые периоды.
В ходе проспективного наблюдения дана оценка эффективности и определен круг показаний для проведения интерстициальной лазерной фотокоагуляции при УКПЗ. Несмотря на показанную эффективность в отношении редукции узла, показания к данному методу лечения остаются ограниченными в силу низкой частоты встречаемости узлов большого размера (около 4 см3) с кистозно-дегенеративным характером содержимого, а также отсутствием патогенетического воздействия при применении данного метода.
Практическая значимость
Дана оценка возможности использования галектина-3 в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы.
Определены критерии дифференцированного подхода в выборе оптимальной тактики ведения пациентов с УКПЗ.
Определены показания для проведения интерстициальной лазерной фотокоагуляции при УКПЗ.
Положения, выносимые на защиту
1. Сравнительный анализ тактики ведения пациентов с УКПЗ продемонстрировал изменение в стратегии ведения больных в период с 2004-2008 год по сравнению с предшествующим десятилетием, что заключается в уменьшении частоты применения левотироксина и более частом назначении его по показаниям (УКПЗ при увеличенном объеме ЩЖ) и в «истинных» супрессивных дозах. Показано, что эффективность левотироксина в дозах, не приводящих к супрессии ТТГ, сомнительна.
2. Естественное течение УКПЗ характеризуется благоприятными и исходно медленными темпами роста узловых образований, в связи с чем показания к хирургическому и деструктивному лечению должны быть ограничены случаями зоба больших размеров с компрессией органов и тканей.
3. Галектин-3 может быть использован в качестве дополнительного маркера для дифференциальной диагностики фолликулярных опухолей щитовидной железы.
Личный вклад автора
Дизайн исследования, постановка целей и задач разработаны при непосредственном участии автора.
Ретроспективный анализ выполнен автором работы самостоятельно, включая подбор амбулаторных карт 647 пациентов, сбор клинического материала, анализ, статистическую обработку данных. Автором проведено проспективное наблюдение группы пациентов с оценкой результатов лечения.
Вклад автора в раздел, посвященный иммуногистохимическому исследованию, является определяющим. Анализ полученных результатов позволил сделать представленные выводы и практические рекомендации.
Апробация работы
Результаты исследования доложены и обсуждены на IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (Москва, декабрь, 2007 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, июнь, 2010 г). Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании кафедры эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им.И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России, кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России 4 июля 2011г (протокол № 8).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы внедрены в практическую работу врачей отделения эндокринологии ГКБ № 67 (г. Москва), Пансионата для ветеранов труда № 29 (г.Москва), используются в лекционных материалах кафедры эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Библиографический указатель включает 134 литературных источника. Работа иллюстрирована 5 таблицами и 15 рисунками.
