Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы: методы оценки эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого и прогнозирования ее осложнений 9
1.1. Методы оценки радиочувствительности периферического немелкоклеточного рака легкого 10
1.1.1. Клинические и лабораторные методы исследования 11
1.1.2. Рентгенологические методы исследования 12
1.1.3. Рентгеновская и магниторезонансная томография 18
1.1.4. Морфологические методы исследования 20
1.1.5. Качество жизни онкологических больных как критерий эффективности проведенного лечения 20
1.2. Развитие осложнений лучевой терапии периферического рака легкого...26
1.2.1. Лучевые повреждения легочной ткани 27
1.2.2. Лучевые повреждения пищевода 31
Глава II. Материалы и методы исследования больных периферическим немелкоклеточным раком легкого 34
II. 1. Общая характеристика больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого 34
II. 1.1. Характеристика групп больных 36
II.2. Методы обследования больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого 38
И.З. Методики лучевого лечения больных периферическим немелкоклеточным раком легкого 41
Глава III. Контроль дозовых нагрузок при различных методиках облучения больных периферическим раком легкого 46
Глава IV. Методы оценки эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого 60
IV. 1. Рентгенологические методы 60
IV.2. Денситометрические методы 64
IV.3. Использование автоматизированной классифицирующей системы 84
IV.3.1. Использование АКС для оценки состояния организма в целом в процессе лечения периферического рака легкого 84
IV.3.2. Использование АКС для оценки состояния систем организма в процессе лечения НМРЛ 101
Глава V. Оценка клинической эффективности лучевой терапии 114
V. 1. Количественный анализ радиочувствительности опухоли и индивидуальный риск развития постлучевых осложнений 114
V.2. Результаты лечения больных немелкоклеточным периферическим раком легкого 122
Заключение 127
Выводы 136
Практические рекомендации 137
Список литературы 138
- Методы оценки радиочувствительности периферического немелкоклеточного рака легкого
- Качество жизни онкологических больных как критерий эффективности проведенного лечения
- Методы обследования больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого
- Использование автоматизированной классифицирующей системы
Введение к работе
Актуальность работы.
На сегодняшний день диагностика и лечение рака легкого (РЛ) является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 55000 случаев этого заболевания [45].
Обстоятельством, значительно суживающем возможности хирургического метода лечения рака легкого, является поздняя диагностика заболевания, при которой уже у 60 % больных определяются распространенные стадии опухолевого процесса, что обусловлено как объективными трудностями выявления злокачественных новообразований легких, так и недостаточной эффективностью работы амбулаторной онкологической службы [69]. Вследствие этого, хирургическое лечение РЛ в нашей стране применяется в самостоятельном виде лишь у 10-25 % больных, а комбинированное - у 20 % пациентов [39].
В этих условиях особое значение приобретает лучевая терапия, применяемая в качестве основного метода лечения рака легкого у 50-80 % больных [51]. При этом, благодаря внедрению в клиническую практику современной аппаратуры" для подготовки и проведения лучевой терапии, а также автоматизированных систем дозиметрического планирования облучения, постепенно увеличивается выживаемость больных после такого вида лечения [108,135].
В то же время, все еще остается значительным число осложнений в результате проведения лучевой терапии. Так, по данным различных авторов, частота лучевых пневмонитов и полисерозитов составляет, в зависимости от применяемого режима облучения, от 26,3 % до 75 %, причем сроки их развития весьма вариабельны. При этом, до 43 % этих больных нуждаются в стационарном лечении, а у 3 % пациентов развившиеся осложнения представляют непосредственную угрозу для жизни [2,86,164,173]. Эти обстоятельства обусловили необходимость дифференцированного подхода к определению показаний к лучевой терапии, а также внесения определенных изменений в план лечения в процессе его реализации, в частности, в зависимости от
радиочувствительности опухоли [87,96]. Вместе с тем, широко применяемые до настоящего времени методы рентгенологического контроля эффективности лучевой терапии позволяют получить такую информацию" достаточно поздно -спустя, в среднем, от 3 до 14 недель после окончания лечения, то есть, по существу - ретроспективно [21,22,29].
Таким образом, реальным путем повышения эффективности лучевого лечения периферического немелкоклеточного рака легкого является индивидуальное планирование лечебной программы, контроль эффективности лечения в процессе ее реализации и оценки риска развития постлучевых осложнений. Решение этих вопросов при лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого является весьма актуальным в клинической радиологии.
Цель исследования: Повышение эффективности и качества лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого за счет количественной оценки состояния здоровья больных и результатов лечения в процессе ее проведения.
Задачи исследования:
Определить диагностическую ценность рентгеноденситометрии в оценке эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого.
Выявить информативность применения автоматизированной классифицирующей системы «АКС-Энофит» для оценки соматического состояния организма и его систем, подвергшихся радиационному воздействию.
Выработать тактику проведения лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого с минимальным облучением окружающих здоровых тканей.
Разработать алгоритм проведения лучевой терапии при периферическом немелкоклеточном раке легкого с учетом определения факторов риска постлучевых реакций.
7 Научная новизна: Показаны новые диагностические возможности рентгенотомографии органов грудной клетки в сочетании с денситометрией в оценке эффективности лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого.
Разработаны новые критерии толерантности легких и окружающих органов и тканей при лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого.
Определены возможности автоматизированной классифицирующей системы «АКС-Энофит» при оценке риска развития ранних лучевых реакций больных с немелкоклеточным раком легкого.
Разработан алгоритм проведения лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого, учитывающий рентгенотомоденситомет-рические и индивидуальные количественные критерии радиочувствительности опухоли.
Практическая значимость.
С целью улучшения результатов лечения немелкоклеточного рака легкого разработанные критерии количественной оценки эффективности лучевой терапии могут быть реализованы в практической деятельности в онкологических учреждениях Российской Федерации.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Рентгеноденситометрия является информативным методом оценки
эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого.
2. Применение автоматизированной классифицирующей системы «АКС-
Энофит» позволяет следить за динамикой развития осложнений до и в процессе проведения лучевой терапии.
3. Коррекция запланированного курса лучевой терапии на основе
индивидуального прогноза развития лучевых осложнений способствует
уменьшению продолжительности лечения, а в целом, улучшению качества
жизни больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого.
8 Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 194 источника, из которых 73 отечественных и 121 иностранных. Работа иллюстрирована 37 рисунками и 34 таблицами.
Методы оценки радиочувствительности периферического немелкоклеточного рака легкого
Оценка эффективности лучевой терапии НМРЛ на основании клинических симптомов имеет наибольшую историю. Клиническими признаками рецидива опухоли считают возобновление местных симптомов — кашля, кровохарканья, одышки и болей в грудной клетке, паранеопластических синдромов, а также признаков опухолевой интоксикации [22,39,69]. Как правило, вышеперечисленные признаки обнаруживаются уже при значительном объеме рецидивной опухоли, то есть через 2-6 месяцев после активизации опухолевого процесса [135,184]. Трудность ранней диагностики рецидива периферического рака легкого после проведения лучевой терапии объясняется и присоединением различных симптомов постлучевых осложнений, а так же интеркуррентной инфекции [2].
Значение физикальных методов исследования несколько возрастает при оценке эффективности лечения больных с запущенными формами периферического рака легкого. В частности, уже в первые дни после начала лучевой терапии отмечается регрессия клинической симптоматики при синдроме верхней полой вены, однако, в данной ситуации речь может идти лишь о регрессии регионарных метастазов [31,186]. В целом, оценка эффективности лечения периферического рака легкого, основанная на применении клинических симптомов, имеет, на сегодняшний день, в основном, историческое значение.
Рядом исследователей была предпринята попытка оценки эффективности лечения рака легкого и ранней диагностики его рецидива с помощью систематического исследования активности опухолевых маркеров [11,150,151, 154,174,194]. Основанием для таких исследований явилось положение о том, что активизации облученной опухоли и увеличению ее объема должно сопутствовать увеличение активности, в частности, раково-эмбрионального антигена, нейронспецифической енолазы, и ряда гормонов, продуцируемых опухолевой тканью [116,128,168]. Однако объективную интерпретацию результатов лабораторной диагностики затрудняет повышенное поступление специфических агентов при разрушении опухолевых клеток, а также непрогнозируемое изменение секреторной активности опухоли вследствие смены активно пролиферирующих опухолевых клонов [107]. Статистически значимые различия в концентрации онкомаркеров у больных с рецидивом и ремиссией рака легкого обнаруживались лишь в отдаленные сроки и у небольшой части пациентов и, таким образом, на сегодняшний день, в целом, не могут рассматриваться в качестве определяющего метода контроля эффективности проведенного лечения [2,70,105].
Рентгенологическое исследование в настоящее время остается основным методом диагностики и контроля эффективности лучевой терапии периферического рака легкого [5,11,14,25,52,54,57,66,127]. Классическое описание регрессии опухолевого очага при проведении лучевой терапии дано в работе А.С. Павлова с соавторами: «Сдвиги в рентгенологической симптоматике отмечаются при дозе 2500-3000-4000 рад. Шаровидная тень постепенно уменьшается в размерах, теряет свою плотность и интенсивность. Бугристые полициклические контуры становятся нечеткими. Как правило, к концу лечения при дозе 6500-6700 рад тень перестает определяться, в этой области отмечается лишь участок усиленного легочного рисунка. У ряда больных отмечается полное обратное развитие к концу курса лечения, в некоторых случаях полное обратное развитие опухоли наступает через 2 месяца после лечения» [73]. Однако столь яркая рентгенологическая картина наблюдается далеко не всегда. Значительный разброс в приводимых различными авторами результатах лучевой терапии рака легкого (положительный эффект - от 23 до 65 %, отсутствие эффекта или прогрессирование - в 10-58 % наблюдений) красноречиво свидетельствует об отсутствии единых подходов и значительном субъективизме в трактовке рентгенограмм (таблица 1). В связи с этим, предприняты многочисленные попытки определения достоверной оценки результатов контрольной рентгенографии, которые сводятся к двум основным направлениям: определению объема опухоли и ее оптической плотности.
Динамика размеров опухолевого очага, оцениваемая рентгенологическим методом, на сегодняшний день является основным критерием оценки эффективности противоопухолевого лечения, и положена в основу рекомендаций Международного комитета Всемирной организации здравоохранения по стандартизации результатов лечения онкологических больных [53]. А - полный эффект- исчезновение всех опухолевых образований; Б - частичный эффект - уменьшение всех измеряемых элементов (2 перпендикулярных наибольших размера) опухоли на 50 % и более; В — без эффекта — уменьшение опухоли менее чем на 50 %, или увеличение менее чем на 25% [30].
Схожей, с вышеприведенной, является классификация A.M. Сыркина, предусматривающая следующие критерии оценки изменения патологического очага: 1) полная регрессия - исчезновение всех определяемых опухолевых образований; 2) частичная регрессия — уменьшение измеряемых опухолей на 50 % и более; 3) объективное улучшение - уменьшение измеряемых опухолей менее чем на 50 %; 4) стабилизация - размеры опухоли прежние; 5) прогрессирование - появление новых очагов [7]. Применительно к раку легких отечественные онкологи придерживаются следующей схемы оценки непосредственного эффекта лучевой терапии по данным рентгенографии: [30,32,33] - полный эффект: тень опухоли и лимфатических узлов не определяются; - частичный эффект: уменьшение тени опухоли более чем в два раза при отсутствии или наличии регрессии лимфатических узлов; - без эффекта: изменений рентгенологической картины нет или они являются спорными.
Качество жизни онкологических больных как критерий эффективности проведенного лечения
Морфологические методы исследования достаточно широко применяются для контроля эффективности лучевой терапии рака легкого. Наиболее распространенным является как цитологическое исследование мокроты, так и бронхиального смыва для периферического немелкоклеточного рака легкого с централизацией [78,132]. В последнее время классический цитологический анализ дополняется исследованием на наличие в материале опухолевых маркеров и как способ контроля используется довольно широко [145]. Вместе с тем, информативность данного метода оценивается неоднозначно, и, с нашей точки зрения, не может являться определяющим в оценке эффективности проводимого специального лечения.
В основном, в клинической онкологии при периферическом немелкоклеточном раке легкого широко используется трансторакальная пункционная биопсия под рентгенотелевизионным, УЗИ контролем. Пункция, выполняется с помощью усилителя рентгеновского изображения, в состав которого входят рентгеновский электронно-оптический преобразователь и замкнутая телевизионная система [129].
Отсутствие злокачественных клеток в исследуемом материале не является достоверным признаком эффективности лучевой терапии, поскольку может быть следствием отека как опухолевого узла, так и приводящего бронха в ответ на лучевое воздействие [81,129].
Достижения современной онкологии позволяют не только добиваться улучшения результатов лечения, но и ставят вопрос о качестве жизни больного.
Если для излеченных больных качество жизни имеет определенное значение в их социальной реабилитации, то для онкологических больных, у которых проведение специального лечения носит условно радикальный характер, повышение качества жизни является основной и, пожалуй, единственно выполнимой задачей оказания помощи этой тяжелой категории пациентов, тесно переплетаясь с качеством жизни и здоровых членов семьи, родственников, друзей, окружающих больного.
Термин «качество жизни» родился в западной философии и быстро внедрился в социологию и медицину. Судя по частоте использования данного термина в специальной, рекламной и популярной литературе (а это признак актуальности исследуемой проблемы), качество жизни, как интегральный показатель всего существующего комплекса организационных, диагностических и лечебных мероприятий, в современной медицине становится центральным.
Такое увеличение интереса объясняется, во-первых, возросшим осознанием того, что итогом лечения должен быть удовлетворен пациент, а во-вторых, тем, что результаты изучения качества жизни позволяют сравнивать различные методы терапии, и помогают разрабатывать критерии оценки эффективности лечения и различных реабилитационных программ. В последние годы качество жизни используется в эпидемиологических и клинических исследованиях как один из критериев определения качества оказания медицинской помощи, а также во многих развитых странах исследование качества жизни является обязательным при апробации новых лекарственных средств и методов специального лечения.
Понятие качества жизни (КЖ) больного появилось в Index medicus в 1977 г. и в настоящее время широко используется в медицине зарубежных стран [175]. В Европе под КЖ понимают интегральную характеристику физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека [76]. Американские исследователи определяют КЖ как физическое, эмоциональное, социальное, финансовое и духовное благополучие человека [93].
К настоящему времени имеется огромное число публикаций по оценке КЖ в различных разделах медицины. Этим методом широко пользуются для оценки состояния здоровья больных в кардиологии, онкологии, гематологии, ревматологии, нефрологии, гастроэнтерологии, хирургии, пульмонологии, эндокринологии, неврологии, а также при трансплантации органов и тканей. Исключительно важную роль играет оценка КЖ больных в онкологии. Определение КЖ в многоцентровых рандомизированных исследованиях является одним из важных критериев оценки эффективности лечения злокачественных новообразований. Наряду с традиционными клиническими критериями (выживаемость, непосредственная эффективность лечения -«опухолевый ответ», безрецидивная выживаемость) КЖ является одним из надежных критериев оценки результатов лечения. На конференции Национального Института Рака США (NCI) и Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) в 1990 г. постулировано, что качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным, чем первичный опухолевый ответ. В многоцентровых рандомизированных исследованиях КЖ может быть дополнительным или основным критерием оценки эффективности терапии в зависимости от целей, задач и результатов протокола. КЖ оказывается основным критерием в том случае, если не выявлены достоверные различия в выживаемости между группами больных, включенных в протокол многоцентрового рандомизированного исследования. В этом случае именно на основании данных КЖ может быть сделан выбор правильной программы лечения заболевания.
Методы обследования больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого
В основу настоящего исследования положен анализ результатов обследования и лечения 86 больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого за период с 2000 по 2006 гг.
Среди пациентов, включенных в исследование, преобладали мужчины - 73 (85 %). Возраст больных варьировал от 49 до 86 лет (в среднем 67,5+18,4 лет). Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в таблице 7.
Как следует из данных, представленных в таблице 7, основную часть обследованного контингента составляли лица старше 60 лет. Течение основного заболевания у них, как правило, было осложнено тяжелой сопутствующей патологией, наличие которой, несомненно, также отражалось на тактике лечения. Характеристика сопутствующих заболеваний у обследованных пациентов приведена в таблице 8.
Данные, приведенные в таблице 8, показывают, что у большинства больных, включенных в исследование, имелась выраженная патология со стороны сердечно-сосудистой системы, что исключало возможность хирургического и химиотерапевтического лечения, а также являлось дополнительным фактором риска развития осложнений лучевой терапии и требовало индивидуализированного подхода к их профилактике.
Распространенность опухолевого процесса у обследованных пациентов оценивалась как по традиционной классификации по стадиям заболевания, так и по международной системе TNM (таблица 9).
Преобладающим морфологическим видом опухоли был умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак. В связи с тем, что опухоли данного гистотипа чаще всего являются радиорезистентными, мы считали необходимым подведение к очагу дозы облучения не менее 60 Гр. Гистологическая характеристика опухолей, выявленных у больных НМРЛ представлена в таблице 10.
Все больные, включенные в исследование, были разделены на 2 группы, сопоставимых по полу, возрасту, соматической отягощенности пациентов, а также по гистологическому типу выявленных опухолей.
Первую группу составили 43 пациента, которые находились на лечении.в период 2000-2003 гг. Контроль эффективности проведенного лечения у них производился ретроспективно.
Вторую группу составили 43 больных, получавших специальное лечение в 2003-2006 гг. Планирование режимов лучевой терапии осуществлялось на основании расчета вероятности индивидуального риска развития лучевых осложнений с помощью АКС. Величина ежедневных фракций облучения корригировалась в процессе лечения в зависимости от функционального состояния органов и систем больного также по данным АКС, принцип действия которой будет подробно рассмотрен в IV главе.
Распределение пациентов 1 и 2 групп по полу, возрасту, и распространенности и гистологическому типу опухоли представлены в таблице 11.
Как следует из данных, представленных в таблице 11, обе группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, распространенности и гистологическому типу выявленных опухолей. Таким образом, сравнение результатов лечения больных обеих групп представляется вполне корректным.
У 21 больного первой группы, при ежедневном облучении пять раз в неделю, РОД составляла 2 Гр, а СОД - 60-68 Гр. В процессе лучевой терапии трое больных были переведены на «расщепленный» курс облучения в связи с развитием лучевого эзофагита III степени.
У 22 больных, этой же группы, при режиме облучении пять раз в неделю, РОД составляла 3 Гр, а СОД - 51-54 Гр (при РОД = 2 Гр эквивалентная доза = 62-68 Гр).
Облучение с использованием средних фракций (РОД 3 Гр) было начато 22 больным второй группы, с относительно благополучным соматическим статусом. Причем, лечение по выбранной программе было закончено больным, а остальные 9 пациентов, у которых по данным АКС, отмечалось ухудшение состояния их здоровья (снижение показателя состояния одной из систем на 10 % и менее в двух последовательных пробах), были переведены на режим классического фракционирования ежедневной дозы облучения.
Другим 21 больному второй группы была запланирована лучевая терапия с применением мелких фракций (РОД 2 Гр), в связи с выраженностью отклонений в состоянии их органов и систем по данным АКС, превышающих вышеуказанные границы. Лечение по намеченному плану у данной категории больных было закончено у 15, а 6 пациентов с удовлетворительными показателями автоматизированной экспертной системы по достижении СОД в 30 Гр были переведены на режим среднего фракционирования дозы.
У всех больных обеих групп оценивалась эффективность лучевой терапии (по денситометрическим данным рентгеновской томографии), по частоте и выраженности развития постлучевых осложнений, а также учитывалась длительность их пребывания в стационаре.
Использование автоматизированной классифицирующей системы
Проблема оценки индивидуальной толерантности пациента к облучению и прогноза риска осложнений лучевой терапии на сегодняшний день является весьма актуальной. Существующие в настоящее время рутинные методы наблюдения за пациентом в процессе лучевой терапии - клинические, лабораторные и рентгенологические не позволяют своевременно выявить лучевые осложнения и оценить их тяжесть с тем, чтобы заблаговременно прервать курс лучевой терапии или, при возможности, перейти на другие программы облучения [2,58].
В научных трудах опубликованы единичные исследования, показавшие вполне определенные возможности аналитических систем, основанных на теории распознавания образов в диагностике доклинических изменений функционального состояния органов и систем человека [44]. В то же время, систематические исследования информативности классифицирующих систем, именно у онкологических больных, до настоящего времени практически не проводились. В связи с этим, мы поставили перед собой задачу попытаться оценить с помощью автоматизированной классифицирующей системы АКС «Энофит» возможности для раннего выявления осложнений до и в процессе проведения лучевой терапии больных с периферическим раком легкого.
В нашей работе представлены результаты динамического наблюдения за состоянием организма и его систем, полученные путем анализа изменений совокупности показателей периферической крови при применении программы автоматизированной классифицирующей системы (АКС), в основу которой заложены методы математического распознавания образов и кластерного анализа. Программа разработана в дозиметрической лаборатории ФГУ «РНЦРР
Росмедтехнологий» и организации ЭНОФИТ при МИФИ. Комплекс автоматизированной классифицирующей системы назван АКС-ЭНОФИТ (регистрационный номер МЗ РФ 29/04061299/1595-01 от 20.03.2003 г.).
Основным достоинством этой системы является установление индивидуальных результатов воздействия на организм, т.е. реакции организма больного и его систем па использованный метод лечения. Особенностью программы АКС является то, что она состоит из двух составляющих: обучающей и решающей. Первая составляющая программы сводится к тому, что память ЭВМ загружается обучающей выборкой показателей периферической крови пациентов с верифицированным диагнозом заболевания. Отбор больных, показатели периферической крови которых служат обучающей выборкой, осуществляется высококвалифицированными клиницистами. В частности, в настоящей работе обучающую выборку осуществляли сотрудники ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий» и ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН — 12 докторов медицинских наук и 5 кандидатов медицинских наук. Обучающая выборка была разделена на 10 систем организма (дыхательная, пищеварительная, опорно-двигательная, сердечно-сосудистая, эндокринная, мочевыделительная, лимфатическая, нервная, гемопоэтическая, половая). По степени тяжести переносимого заболевания каждая система организма включает четыре класса, характеризуемых числовыми параметрами. Это позволяет количественно оценить состояние здоровья от 0 до 100 % (состояние организма - СО, % или состояние систем - СС, %): 1-й класс - тяжелое заболевание: СО, % = 71-100 % 2-й класс - выраженные отклонения в состоянии здоровья: СО, % = 41-70 % 3-й класс — начальные отклонения в состоянии здоровья: СО, % = 21-40 % 4-й класс - здоровые: СО ,% = 0-20%
В результате, в обучающую выборку вошли анализы крови 1650 пациентов. Забор анализов крови, получаемых с помощью анализатора крови, обучающей выборки может быть получен в клинике широкого профиля в течение нескольких дней без каких-либо затруднений. Этот набор, служащий основой обучающей выборки, действителен для использования программы АКС во всем регионе (стране), где создана обучающая выборка.
Особенностью программы АКС является возможность ее использования для динамического наблюдения за состоянием организма (СО, %) или его систем (СС, %). Нашей задачей явился анализ наблюдений за больными, которым проводилась лучевая терапия по поводу периферического рака легких. При этом динамическое наблюдение осуществляется в зависимости от очаговой дозы облучения патологического очага (СОД).
Все пациенты, которым проводилось исследование по программе АКС «Энофит» были разделены на три подгруппы: 1) значительные изменения состояние организма; 2) средние изменения состояния больные; 3) слабые изменения состояния и их отсутствие. Рассмотрим соответственно указанным группам несколько клинических примеров.
Похожие диссертации на Количественная оценка эффективности лучевой терапии больных немелкоклеточным периферическим раком легкого
