Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
ЭОП является наиболее частой (50-87% случаев) и тяжелой патологией, осложняющей течение БГ [Bahn RS, 1993; Bartallena L, 2000]. Она может развиваться до, во время и после манифестации тиреотоксикоза. Развитие ЭОП сопровождается патологическими изменениями в мягких тканях орбиты: РБК, ЭОМ, вовлечением зрительного нерва и роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы) [Бровкина А.Ф, 2004]. В тяжелых случаях ЭОП является инвалидизирующим заболеванием, снижающим качество жизни пациентов [GerdingMNet al, 1997].
Известно, что хорошо контролируемое консервативное лечение БГ положительно влияет на течение ЭОП. В то же время активно дискутируется вопрос о целесообразности применения РЙТ в лечении пациентов с БГ и синхронными проявлениями ЭОП. На сегодняшний день РИТ является методом выбора лечения БГ. Мнения о ее влиянии на течение ЭОП противоречивы. Имеются сообщения о том, что в ряде случаев РИТ провоцирует развитие и ухудшает течение ЭОП [Bartallena L et ah, 1998, Burch H В et al.,2001]. Так, например, по данным исследования, проведенного Tallstedt с соавторами, на фоне РИТ утяжеление ЭОП происходило существенно чаще (33%), чем на фоне терапии тиреостатиками (10%) или после хирургического лечения (16%) [Tallstedt et al., 1992]. В других исследованиях был получен противоположный результат: ухудшение течения ЭОП было зарегистрировано лишь у 4% пациентов [Awn-Rosa D et al., 1975], или было сопоставимо с результатами тиреоидэктомии и лечения тиреостатиками [Sridama V.1989]. Патогенетические механизмы возможного прогрессирования ЭОП могут быть связаны с активацией аутоиммунных процессов в ретро-орбитальной ткани [Bartlena L, 1989; Aizawa YJ995]. Известно, что рТТГ, являясь основным антигеном, ответственным за развитие БГ, присутствует на фибробластах и клетках орбитальных тканей и титры AT к рТТГ наиболее высоки у больных БГ с клиническими проявлениями ЭОП [Burch HBJ993; Bartallena L, 2002]. В этой связи AT к рТТГ могут явиться фактором, провоцирующим развитие ЭОП de novo и прогрессирование уже развившейся ЭОП после РЙТ.
Доказано, что реальная частота ЭОП у пациентов БГ намного выше (80-90%), если учитывать долю субклинических форм. Их верификация требует применения современных высокоинформативных цифровых методов визуализации орбит с определением состояния ретробульбарных тканей. В качестве такого инструмента диагностики может быть использована МСКТ.
Таким образом, представлялось актуальным на основании офтальмологических, томографических и иммунологических методов исследования оценить влияние РИТ на течение ЭОП у пациентов с БГ, установить факторы риска прогрессирования ЭОП после РЙТ, усовершенствовать подходы к диагностике и ведению данной категории больных.
ЦЕЛЬ: оптимизировать подходы к диагностике ЭОП, идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после радиойодтерапии БГ.
ЗАДАЧИ:
1. Сопоставить клинические данные с данными компьютерно-
томографической визуализации орбит у пациентов с разной степенью
тяжести и активности ЭОП.
Установить клиническое значение AT к рТТГ у больных ЭОП и БГ.
Провести проспективное исследование течения ЭОП после радиойодтерапии болезни Грейвса:
изучить взаимосвязь течения заболевания с функциональным состоянием щитовидной железы и активностью антирецепторных антител в постлучевом периоде.
изучить течение ЭОП в зависимости от факта наступления/отсутствия пострадиационного гипотиреоза
4. Идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после РИТ.
1. Установлены факторы, ассоциированные с ухудшением течения ЭОП после
радиойодтерапии: неэффективная радиоабляция ЩЖ 1311 (отсутствие пострадиационного гипотиреоза), персистенция антител к рТТГ >10 ШЛ в течение года, исходный некомпенсированный тиреотоксикоз, отсутствие компенсации тиреотоксикоза через 6 и 12 месяцев, курение.
Представлены доказательства важной патогенетической значимости уровня ТТГ рецепторных антител в развитии ЭОП: положительная корреляция между уровнем антител к рецептору ТТГ и активностью ЭОП по CAS, а также тяжестью ЭОП.
Разработан протокол мультиспиральной компьютерной томографии орбит, позволяющий оптимизировать диагностику ЭОП.
Изучены МСКТ параметры структур орбиты в зависимости от фазы активности и тяжести ЭОП. Выделено 8 наиболее значимых (МСКТ) параметров для определения тяжести ЭОП: мышечный индекс, пролапс жировой ткани, апикальное сгущение, протрузия глазного яблока, диаметр ЗН на 1см от заднего полюса, длина зрительного нерва, коэффициент соотношения длина/диаметр зрительного нерва, ширина слезной железы.
Установлена достоверная связь между показателями МСКТ и данными экзофтальмометрии, ретракции век, шириной глазной щели, лагофтальмом, визуальными и косметическими характеристиками качества жизни пациентов с ЭОП.
Усовершенствованы подходы к мультиспирально-томографической визуализации орбит у пациентов с ЭОП. Рекомендовано проведение компьютерной томографии пациентам с тяжелой и средней тяжести ЭОП, а также при подозрении на оптическую нейропатию. Определены факторы риска ухудшения течения ЭОП после РИТ, которые следует учитывать при планировании РИТ и в постлучевом периоде.
Апробация результатов исследования проведена на:
научно-практической нейроофтальмологической конференции (Москва, 2008),
конкурсе молодых ученых (г. Москва, 2008г),
всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (г Москва, 2009г.) Вручен диплом лауреату.
научно-практической конференции ФГУ ЭНЦ (г. Москва, в 20 Юг), конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» 2009г.
Публикации: по теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 7 научных работ, из них 2 в рецензируемых отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах
машинописного текста, содержит таблицы, рисунка. Список
литературы содержит 126 источников.
Соответственно поставленным задачам работа была разделена на несколько фрагментов. 1 фрагмент включал компьютерно-томографическую визуализацию орбит у пациентов с разной степенью тяжести и активности ЭОП. 2 фрагмент включал анализ связи ТТГ рецепторных антител с клиническим течением ЭОП. 3 фрагмент включал проспективное исследование течения ЭОП после РЙТ БГ.
Обследовано 139 пациентов (278 глаз и орбит), в возрасте от 17 до 71 лет, с БГ и ЭОП, из них 35 мужчин и 104 женщины.
Постановку диагноза БГ и контроль лечения проводили на базе ФГУ ЭНЦ:.
определяли уровень ТТГ, свТ4, свТЗ на автоматическом анализаторе "Vitros" ("Johnson and Johnson"). Границы нормы для базального уровня ТТГ 0,25 - 3,5 мЕд/л, свТ4 9,0-20,0 пмоль/л, свТЗ 4,26-8,1 пмоль/л;
УЗИ ЩЖ проводили на ультразвуковом сканере Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 7,5-10 МГц, а также в режиме доплеровского исследования;
AT к рТТГ определяли радиорецепторным методом с использованием свиного рТТГ (ТРАК) на наборах Brahms (Германия). Границы нормы для определения антител к рТТГ: до 1 (Ш/1) - отрицательный результат, 1-1,5 (Ш/1) серая зона, более 1,5 (Ш/1) - положительный результат.
На этапе планирования РИТ проводили тиреостатическую терапию тиреотоксикоза, в постлучевом периоде, наряду с тиреостатическои терапией (в ряде случаев), заместительную терапию гипотиреоза.
Офтальмологические исследования проводились в офтальмологическом отделении ЦКБ РАН.
Все пациенты осматривались совместно с зав. отд. офтальмологии д.м.н. Лихванцевои В.Г. Клиническая оценка глазных симптомов ЭОП основывалась на анализе 42 симптомов и признаков исходно и в динамике на каждом визите. Всем пациентам выполнялась: визометрия, тонометрия, биомикроскопия, компьютерная периметрия, экзофтальмометрия, офтальмоскопия. Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [Bahn RS, 1987]. Активность и тяжесть верифицировали соответственно рекомендациям EUGOGO. Активность ЭОП оценивалась по шкале клинической активности CAS [Mourits MP et al, 1997]. CAS >3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания, соответственно рекомендациям EUGOGO [Werner SC, 1977].
Для визуализации тканей орбиты использовали объемно-динамическую мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) с толщиной среза 0.25 мм. МСКТ орбит проводилась в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ (зав. д.м.н. О.В. Ремизов) на аппарате "Siemens Emotion 16". Каждую орбиту оценивали в 3-х проекциях: аксиальной, корональной, сагиттальной. Протокол МСКТ включал измерение размеров орбиты, плотности РБК и хрусталика, размеров и плотности ЭОМ в разных срезах, размеров и плотности ЗН, слезной железы, размеров хирургического пространства. Определение минимальных и максимальных значений плотности ЭОМ проводили в аксиальной проекции, отступив 1-2 мм от места прикрепления мышцы к глазному яблоку до сухожильного кольца. Размер поперечного входа костной орбиты (ширина) измерялся на уровне нейроокулярного среза в аксиальной проекции. Длину орбиты рассчитывали путем проведения перпендикуляра от линии поперечного входа до внутреннего кольца канала ЗН [Бровкина А.Ф. и др., 2006, 2008]. Всего было исследовано 48 параметров орбит. Учитывая то, что у одного и того же пациента, глаза имели разную степень выраженности клинических симптомов ЭОП, обработка результатов исследования проводилась отдельно для каждого глаза (CAS) и каждой орбиты (МСКТ). В контрольную МСКТ группу было включено 10 пациентов (20 глаз и орбит), в возрасте от 26 до 67 лет (3 м и 7ж) без симптомов офтальмопатии и патологии ЩЖ.
Качество жизни пациентов оценивали по Опроснику GO-Quality-of-Life, рекомендованному EUGOGO для пациентов с ЭОП. Опросник состоял из двух подшкал: для оценки зрительных функций (8 вопросов относительно степени
ограничения зрительных способностей и/или диплопии) и для оценки внешнего вида (8 вопросов о психологических проблемах, возникающих в связи с изменением внешности) [Terwee СВ et al.,1998].
Радиойодтерапия болезни Грейвса. Из обследованных больных в проспективное исследование по оценке клинического течения ЭОП после РЙТ было включено 38 пациентов (76 глаз/орбит). Критерием исключения явились тяжелые формы ЭОП, требующие экстренного лечения. РИТ проводилась на базе отделения Радиохирургического лечения открытыми радионуклидами (зав. отделением д.м.н. Крылов В.В.), Медицинского радиологического научного центра РАМН. Наблюдение осуществлялось через 3, 6 и 12 месяцев после РЙТ.
Компьютерный анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., CUIA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей.
