Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблемы кардиотоксичности при химиолучевом лечении больных лимфомой ходжкина (обзор литературы) 12
1.1. Кардиотоксичность лекарственной терапии лимфомы Ходжкина 14
1.2. Кардиотоксичность лучевой и комбинированной терапии . 20
1.3. Сравнительная характеристика методов инструментальной диагностики состояния сердечной функции при лечении лимфомы -Ходжкина 25
Глава 2. Характеристика больных и методы исследования 46
Глава 3. Мониторинг систолической функции левого желудочка при химиолучевом лечении первичных больных лимфомой ходжкина 58
3.1. Систолическая функция у больных лимфомой Ходжкина до начала лечения 59
3.2. Изменения систолической функции во время проведения доксорубицин-содержащей химиотерапии и после ее окончания 66
3.3. Изменения систолической функции в ранние (до 24мес.) сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения 77
3.4. Изменения систолической функции в поздние ( 24мес.) и отдаленные сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения 87
3.5. Дозированная физическая нагрузка в оценке систолической функции больных лимфомой Ходжкина в различные сроки после химиолучевого
лечения 94
Заключение 99
Выводы 106
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Кардиотоксичность лучевой и комбинированной терапии
- Сравнительная характеристика методов инструментальной диагностики состояния сердечной функции при лечении лимфомы -Ходжкина
- Изменения систолической функции во время проведения доксорубицин-содержащей химиотерапии и после ее окончания
- Изменения систолической функции в поздние ( 24мес.) и отдаленные сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Лимфому Ходжкина (ЛХ) относят к новообразованиям, характеризующимся высокой чувствительностью к лучевому и лекарственному лечению. Заболевание развивается преимущественно у молодых лиц - медиана возраста при установлении диагноза около 26 лет. Вероятность излечения составляет, в зависимости от стадии, 70-90%, но ятрогенные сердечно-сосудистые расстройства способны повлиять на продолжительность жизни или ухудшить ее качество.
Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) позволяет неинвазивно отображать структуры сердца и измерять его функциональные показатели, что объясняет важную роль, которая ей отводится в решении задачи выявления кардиальной патологии, обусловленной проведенным химиолучевым лечением [Скворцова О.Ю., 2004; Ванжула О.Р., 2008; Подольский П.Н. и др., 2009; Krupicka J. et al.,2002; Aviles et al., 2005; Elbl L. et al., 2006]. Однако данные по мониторированию сердечной функции в ходе современных программ лечения ЛХ немногочисленны и в основном ограничены ранними сроками наблюдения [Румянцева Ю.В. и др., 2010; Krupicka J. et al., 2002; Bonadonna G. et al., 2004; Elbl L. et al., 2006]. При этом, как правило, не учитывается вклад первичной медиастинопатии и патологии перикарда в динамику показателей ЭхоКГ на этапах лечения.
В современных схемах полихимиотерапии (ПХТ) при ЛХ максимальные кумулятивные дозы доксорубицина ниже пороговой дозы 500-550 мг/м поверхности тела, по достижении которой риск развития сердечной недостаточности приближается к 30% [Hutter J.J. et al., 1981]. Вместе с тем, повреждение миоцитов антрациклинами происходит при меньших кумулятивных дозах, чем те, что вызывают снижение систолического выброса [Ewer M.S., 2008]. В отличие от острой кардиомиопатии, частота возникновения поздних осложнений зависит не только от дозы антрациклинов и интенсивности ее подведения, но и от сочетания её с лучевой терапией средостения [Матяш М.Г. и др., 2008; Singal Р.К. et.al., 2000; Jensen B.V.et.al., 2002; Koontz B.F. et.al., 2006]. При формировании поля на область средостения верхушку сердца (около 1/3 всего органа) экранируют свинцовыми блоками, однако больным с вовлечением паракардиальных лимфатических узлов и/или патологическим выпотом в полость перикарда показано облучение всего сердца [Hughes Davies L. et al, 1997]. Данных о состоянии систолической функции после прямого облучения сердца у больных, получавших доксорубицин-содержащую химиотерапию в доступной литературе нет.
Известно, что облучение средостения в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр в 3-5 раз увеличивает риск инфарктов миокарда, ишемической болезни сердца и поражения клапанного аппарата сердца [Шишкин И.П. и др.,1984; Aleman В.М. et al., 2003]. В качестве альтернативы применению СОД 36-40 Гр, в ФГБУ МРНЦ разработана методика облучения в дозе 20-22 Гр в
интенсивном режиме ускоренного гиперфракционирования (УГФ), когда укрупненная суточная доза подводится двумя фракциями в день по 1,35-1,5 Гр с интервалом 4,5-5 ч.При необходимости, одной из двух фракций облучается все сердце. Привлекательность режима УГФ состоит в радиобиологически обоснованном сберегающем эффекте для поздно реагирующих здоровых тканей [Коноплянников А.Г.,1997; Мардынский Ю.С., Лесков В.П., 1980; Withers H.R., 1985]. В этой связи актуально получение клинических данных о состоянии систолической функции левого желудочка после облучения средостения в дозе 20-22 Гр в режиме УГФ в сравнении с традиционным фракционированием.
Согласно данным литературы, кардиальная токсичность после химиотерапии антрациклинами проявляется клинически по истечении десяти и более лет, а отдаленные эффекты облучения реализуются еще позднее [Лосева М.П. и др., 2000; Насибов О.М. и др., 2001; Adams M.J et.al, 2005; Aleman B.M. et.al., 2003; Wethal Т. et al. 2009]. Факторы, влияющие на развитие субклинической кардиотоксичности, изучены недостаточно, имеющаяся информация касается преимущественно лиц, получавших лечение в детском возрасте [Феоктистов Р.И. и др., 2010; Kremer L.C.M. et al., 2002]. Вместе с тем считается, что чем раньше лечить больного с риском сердечной недостаточности, тем на больший эффект можно рассчитывать. В этой связи представляют интерес сообщения о возможности раннего выявления систолических нарушений при помощи стресс-тестов [Товарушкин В.И., 1997; Elbl L. et al., 2003].
Цель исследования.
Изучить функциональное состояние левого желудочка сердца методом трансторакальной ЭхоКГ у больных ЛХ в ранние и отдаленные сроки после химиолучевого лечения с облучением средостения для выявления комплекса признаков субклинической кардиотоксичности.
Задачи исследования.
Изучить влияние массивного медиастинального поражения на функциональное состояние сердца у первичных больных ЛХ.
Определить частоту, клиническую значимость и факторы риска систолической дисфункции у больных ЛХ, получающих антрациклин-содержащие схемы полихимиотерапии (ABVD, ВЕАСОРР).
3. Изучить кумулятивный эффект кардиальной токсичности лекарственного и
лучевого компонентов комбинированной терапии в ранние и отдаленные сроки
после облучения средостения в зависимости от способа его облучения.
4. Определить возможности ЭхоКГ в обеспечении качественной и
количественной оценки изменений состояния систолической функции на
различных этапах химиолучевого лечения первичной ЛХ.
Научная новизна. Впервые у больных ЛХ изучено влияние
особенностей опухолевого поражения средостения на эхокардиографические параметры систолической функции левого желудочка до начала лечения и
показана необходимость их учета для правильной интерпретации результатов мониторинга на этапах лечения. Охарактеризован комплекс признаков систолической дисфункции, требующих специального наблюдения и возможной коррекции. Впервые в рамках перспективного контролируемого исследования изучены последствия сочетания кардиотоксичных режимов ПХТ (ABVD, ВЕАСОРР) с облучением средостения в дозе 20-22 Гр в режиме УГФ. Проведено мониторирование систолической функции левого желудочка после прямого облучения сердца.
Практическая значимость. Показана необходимость включения трансторакальной ЭхоКГ, наряду с традиционной ЭКГ, в обязательные методы обследования больных первичной ЛХ с целью диагностики специфического поражения перикарда, а также для адекватной оценки изменений показателей ЭхоКГ на этапах комбинированной терапии. Уточнены критерии систолической дисфункции для больных ЛХ с опухолевым поражением средостения. Продемонстрирована эффективность эхокардиографического мониторинга в сочетании с дозированной физической нагрузкой для своевременного выявления больных с признаками субклинической кардиотоксичности.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
Опухолевое поражение средостения отягощает кардиальный статус больных ЛХ до начала лечения. Больные с манифестацией заболевания в виде выпота в перикард нуждаются в систематическом контроле систолической функции ввиду исходного напряжения резервных возможностей сердечной мышцы.
Критерием развития систолической дисфункции при эхокардиографическом мониторинге больных ЛХ является не только снижение значений ФВЛЖ<55%, но и увеличение ФВЛЖ свыше 72%.
3. Качественные и количественные показатели эхокардиографического
исследования у больных, получавших лучевую терапию на средостение в
режиме УГФ не отличаются от таковых после традиционного
фракционирования, что свидетельствует о сберегающем эффекте уменьшения
разовой дозы в участках сердца, попадающих в поле облучения. Облучение
всего сердца не ухудшает кардиальной функции в сравнении с группами, в
которых верхушку сердца экранировали.
Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены и используются в Отделении лекарственной и лучевой терапии гемобластозов клиники ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России для своевременной коррекции тактики лечения больных ЛХ и/или проведения им кардиопротективной терапии.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология» (г. Москва, 2007-2010); 7-м Международном симпозиуме по лечению ЛХ в Германии (г. Кельн, 2007); 14-м конгрессе ЕССО в Испании (г. Барселона, 2007); научно-практической
конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований: 25-летний опыт» (г. Обнинск, 2008), Невском радиологическом форуме в Санкт-Петербурге в 2009 г.; научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения ЛХ» (г. Обнинск, 2010).
Апробация диссертации состоялась на научной конференции клинического радиологического сектора ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России 27 апреля 2011 года (протокол № 6).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе две статьи в журналах, утвержденных ВАК МОиН РФ.
Структура и объем диссертации.
Кардиотоксичность лучевой и комбинированной терапии
Антрациклины, преимущественно, влияют на возникновение свободных радикалов и накопление железа в миоцитах. Кардиомиоциты более подвержены поражению в присутствии свободных радикалов, которые повышают оксигенный метаболизм и уменьшают выработку антиоксидантов. Также, у антрациклинов высокое сродство к кардиолипину - фосфолипиду митохондриальных мембран; что способствует аккумуляции антрациклинов в клетках сердца. Гистологически, это выглядит, как потеря миофибрилл, вакуолизация цитоплазмы, расширение саркоплазматического ретикулума и Т-трубочек в кардиомиоцитах [5Н-58Ц32]. Описаны три формы индуцированной антрациклинами кардиомиопатии: а) острая или, подострая, б) хроническая, в) поздняя (отсроченная).
Острая возникает непосредственно после болюсного введения антрациклинов (А) и манифестирует как преходящая тахиаритмия, синдром перикардита/миокардита или левожелудочковая недостаточность. Такой метод функциональной диагностики как суточное мониторирование ЭКГ регистрирует признаки кардиомиопатии в виде снижения вольтажа комплекса QRS, неспецифических изменений сегмента ST и зубца Т, предсердно-желудочковых экстрасистол. Редко наблюдаются желудочковые экстрасистолы с летальными исходами. Указанные проявления имеют генерализованный характер, но при снижении дозы- А. или его отмене, при лечении осложнения кардиопротекторами, могут полностью исчезнуть или значительно уменьшиться. Проявления острой кардиотоксичности редко остаются после окончания или отмены терапии. Синдром перикардита/миокардита и левожелудочковая недостаточность, как острое осложнение лечения А., встречается крайне редко. Причинами смерти при острой индуцированной антрациклинами кардиомиопатии являются аритмии, инфаркт миокарда, дисфункция правого желудочка. Разовая и кумулятивная дозы А. являются основными факторами развития циркуляторных расстройств, приводящих к недостаточности кровообращения [100].
Хроническая кардиомиопатия часто манифестирует в течение года после лечения- антрациклинами. Наибольшая частота встречаемости - через 1-3 месяца, но известны случаи, когда хроническая токсичность проявилась через ЗО мес. Клинические проявления.— это различные признаки сердечной недостаточности: синусовая тахикардия, тахипноэ, диспноэ, кардиомегалия; периферический отёк лёгких, гепатомегалия,.застойв периферических венах, плеврит. В дальнейшем присоединяются признаки нарушения функции желудочков8 [80]:
Поздняя антрациклиновая кардиомиопатия характеризуется левожелудочковой дисфункцией и аритмиями, протекающими. преимущественно- асимптомно, на. протяжении лет и десятилетий после ПХТ с антрациклинами. Если больной выживает после противоопухолевого лечения в течение 6-8 лет, то возможны сердечные осложнения в виде нарушения систолической-функции левого желудочка (23% всех наблюдений поздней кардиотоксичности), изменений массы сердца (52%) или ЭКГ -изменений (80%). Наиболее частыми ЭКГ проявлениями являются различные аритмии, в том числе и тяжелые, BS виде тахиаритмии, желудочковых фибрилляций, АВ-блокад II и IIIі степеней. Также регистрируются изменения конечной части желудочкового комплекса, аналогичные изменениям при острой кардиомиопатии [56,75,93,7,31]. Уменьшение массы миокарда особенно часто наблюдается при лечении А , в детском возрасте. Хроническая и поздняя кардиотоксичности — дозозависимые [28,37,94] .
Из обзора литературы по отдаленным последствиям лечения детей [115] известно, что сообщаемая частота субклинической кардиотоксичности широко варьирует — от 0 до 57%, во многом ввиду различий методологических подходов. Возможный вклад в разбросы вносит использование различных типов антрациклинов, недоучет кумулятивности дозы и ее интенсивности при проведении химиотерапии. Облучение средостения и имеющиеся в анамнезе кардиальные нарушения (ИБС, патологии клапанов или миокарда, гипертензия) усиливают риск возникновения индуцированной антрациклинами кардиомиопатии. Кардиомиопатия может не проявляться много лет после комплексной терапии (15-20 лет), и возникнуть спонтанно при травмах, беременности, общей анестезии или массивной гормональной терапии: [104,105,111].
В современных схемах ПХТ, которые применяются при лечении ЛХ, рекомендуемая максимальная кумулятивная доза антрациклинов - 300мг/м2 - в основном не превышается, поэтому о тяжелых проявлениях индуцированной антрациклинами, кардиомиопатии не сообщалось, однако; в отличие от острой кардиомиопатии, частота возникновения поздних реакций зависит не только от методики проведения» химиотерапии антрациклинами, но и сочетания её с лучевой терапией средостения [112,117,144].
В длительные сроки наблюдения проявления субклинической дисфункции сердца недостаточно изучены. В одном из рассмотренных нами исследований асимптомная левожелудочковая систолическая дисфункция (ЛЖСД) у подростков сочеталась с повышенной сердечно-сосудистой смертностью, смертностью от всех причин и не фатальными инфарктами миокарда и нарушениями мозгового кровообращения»[70].
Сравнительная характеристика методов инструментальной диагностики состояния сердечной функции при лечении лимфомы -Ходжкина
При облучении средостения применяли противолежащие поля, конфигурация которых зависела от объема поражения на момент завершения химиотерапии, а форма определялась индивидуально у каждого больного с помощью экранирующих блоков. Верхняя граница располагалась на 2 см ниже ключицы, нижняя соответствовала нижнему краю 11-го грудного позвонка. Верхушку сердца экранировали защитным свинцовым блоком с первого дня облучения.
Для оценки поглощенной дозы в различных участках области сердца, совместно со специалистами лабораториимедико-экологической дозиметрии и радиационной безопасности (зав. лабораторией д.б.н. Степаненко В.Ф.) были проведены инструментальные измерения при помощи миниатюрных термолюминисцентных (ТЛ) дозиметров в условиях проведения реального сеанса дистанционной гамма-терапии на область средостения на установке «Агат-С» («in vivo» дозиметрия). В аналогичных условиях облучения проводили также инструментальное исследование распределения поглощенной дозы по глубине тела в области сердца с использованием тканеэквивалентного фантома человека (реконструкция по данным компьютерной томографии). Для проведения дозиметрии «in vivo» ТЛ дозиметры были размещены на грудной поверхности торса пациента и на соответствующих точках его спины (рисЛ). Определение положения точек размещения дозиметров на груди и спине проводили под рентгеноскопическим контролем на «Симуляторе». Согласно измерениям, проведенным при терапевтическом облучении, использование экранирующего свинцового блока толщиной 7 см для защиты верхушки сердца приводило к уменьшению дозы на входе пучка в поверхностном слое кожи до 10% от дозы в центре поля.
Рисунок 1. Схема размещения ТЛ-дозиметров на теле пациента при проведении инструментальной (in о)удозиметрии (на груди и на спине). 1 -центр поля; 2 - правое предсердие; 3 - левое предсердие; 4 - верхушка сердца под экранирующим блоком 7 см.
При симуляции сеанса терапевтического облучения на тканеэквивалентном фантоме человека ТЛ-дозиметры располагали на его поверхности и в точках, соответствовавших глубине расположения сердца в положении «лежа на спине» по данным компьютерной томографии - начиная с 20-30 мм от поверхности торса до 110-115 мм. По сравнению с поглощенной дозой на поверхности фантома (соответствует дозе в покровном слое кожи) доза в области сердца уменьшается на 26% на глубине 55 мм и на 42% на глубине 110 мм.
Для оценки дозы на любом расстоянии от поверхности фантома полученные экспериментальные данные были аппроксимированы экспоненциальной функцией. Это позволило промоделировать распределение поглощенной дозы по глубине телаї человека дію условий двупольного і облучения; с учетом того; что поглощенные дозы, от встречных. пучков суммируются.насоответствующих глубинах.
Оценка поглощенных дозг облучения областей сердца пациента;. находящихся» в глубине его торса и попадающих в поле облучения (области правого» и левого- предсердия - см. рис.Г) показала; что при режиме УГФ дневная доза составляет в среднем; 2,64 Fp (две: фракции: по 1,32 Fp); а при традиционном фракционировании - 1,81» Fpi,
В зависимости; от режима фракционирования ш суммарной? очаговой дозы (СОД) на область, средостения были выделены три группы больных. Способ облучения средостения зависел от степени регрессии: медиастинальных лимфатических; узлов после завершения ИХТ. При неполной регрессии применяли режим ускоренного гиперфракционирования (РОДі 1,35 — V,5 Fp 2 раза в. день с интервалом! 4,5-5 часов); суммарная очаговая доза составляла 20 - 22 Fp (1; группа). В случае полной регрессиш лучевую терапию проводили в стандартном режиме фракционирования: разовая очаговая доза (РОД) 1,8 - 2 Fp ежедневно; пять дней в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 20 — 22 Тр(3 труппа). По критерию?ВДФ способы облучения больных І -йі-и 3-йгрупп до СОД 20-22 Fp не отличались и в обоих случаях соответствовали: 38-40 ед. ВДФ. В группе сравнения (4 группа) средостение облучали в стандартном режиме до СОД 36-40 Гр (60 ед. ВДФ). В тех случаях, когда больному планировали облучение до СОД 30 или 40 Гр, на спинной мозг ставили блок после достижения СО,Д 20 1 р и делали недельный перерыв для профилактики или купирования острых лучевых реакций нормальных тканей.
У больных с поражением перикарда, часто сопутствующим наличию местнораспространенного процесса в органах грудной клетки (поражение одного или обоих легких, плевры, мягких тканей, паракардиальных лимфоузлов), использовали разработанную в МРНЦ РАМН оригинальную методику разнообъемного облучения [5]. Лучевое лечение про»оДилось дважды в день: первый сеанс через большее поле, обычно вкл охіающее половину грудной клетки с перикардом, а второй сеанс, с интервалом часов, через меньшее поле, сформированное для облучения средостения с блоком на верхушку сердца (см. рис.1). Облучение болыпшу полем осуществлялось при расстоянии источник-поверхность (РИЛ) 1о0 см разовая очаговая доза на все сердце составила 1,35 Гр и за 12 дней оо -гсУ46111151 достигла 16 Гр. Сеансы облучения средостения (меньшим полем) проводились при РИЛ 75 см разовой очаговой дозой 1,35 Гр. С учетої1 вклада большего поля необходимая СОД 20-22 Гр на средостение достигается за о сеансов, что относится и к не экранированным участкам сердца. Е»о.льные, пролеченные с использованием этой методики, составили 2 группу Стаол-2.3
Изменения систолической функции во время проведения доксорубицин-содержащей химиотерапии и после ее окончания
Характерной локализацией поражения при лимфоме Ходжкина является область грудной клетки и, в первую очередь, средостения.. Принтом происходит вовлечение медиастинальных лимфатических узлов; объемное поражение которых способно повлиять, на функционирование серДЧа- Так,. опухолевыемассы могут оказывать давление на крупные сосуды,, прорастать в прилежащие к сердцу ткани и структуры, способствовать развитию гидроперикарда.. Распространение опухолевого процесса на перикард приводит к инфильтрации его листков и появлению в перикардиальной полости патологического выпота.
Современные программы комбинированной терапии.ЛХ.предполагают использование химиопрепаратов с кардиальной токсичностью, среди которых, на первом месте стоит доксорубицин. Из-за. недостатогїНОЙ или медленной регрессии медиастинальных лимфатических узлов в ответ на химиотерапию показания к облучению средостения имеют до 70% вольных, что еще больше увеличивает риск отдаленных осложнений лечения. В практическом здравоохранении, из-за молодого возраста большинства больных лимфомой Ходжкина, до начала лечения углубленное исследование сердца, как правило, не проводится. В доступной литературе нам, не встретились материалы, которые позволяли бы судить о влиянии клинических особенностей манифестации лимфомы Ходжкина на сходное функциональное состояние сердца. Вместе, с тем, это имеет значение-, как для адекватного выбора терапии сопровождения, так и для корхректной интерпретации изменений, наблюдаемых в процессе лечения. Задачи исследования: 1) оценить кардиальный статус у больных ЛХ до начала специфической терапии в зависимости от особенностей медиастинального поражения; 2) изучить состояние систолической функции левого желудочка на этапах доксорубицин-содержащей химиотерапии; 3) оценить изменения систолической функции в ранние сроки (до 24 мес.) после облучения средостения в зависимости от характера предшествовавшей химиотерапии и способа облучения; 4) оценить изменения систолической-функции в поздние сроки ( 24 мес.) после облучения средостения- в зависимости от характера предшествовавшей химиотерапии и способа» облучения; 5) изучить значение дозированной физической нагрузки в оценке систолической функции левого желудочка у больных ЛХ в различные сроки после химиолучевого лечения.
В анализ включены результаты эхокардиографии у 182 больных, поступивших на обследование в клинику МРНЦ по поводу впервые установленного диагноза лимфомы Ходжкина» в период с 2000 по 2009 гг. Среди них было 72 мужчины и ПО женщин в, возрасте от 15 до 62 лет (медиана 28 лет).
Размеры-опухоли средостения оценивали по рентгенограммам грудной клетки, определяя медиастино-торакальный индекс (МТИ) - соотношение максимального поперечника опухоли к максимальному диаметру грудной клетки на уровне корней легких. Патологические изменения в перикарде характеризовали в соответствии классификацией M.S:Horowitz и др. [107]: незначительным выпотом считали количество жидкости менее 100мл; малым количеством - от 100 до 150мл; умеренным количеством 150-500мл; значительным - более 500мл.
Примечание: в скобках проценты; п - количество больных; МТИ - медиастино-торакальный индекс; р=0,045; р = 0,026;3 р=0,070;4 р = 0,070 (достоверность различия между группами по сопряженному критерию х2 ) В таблице 3.1 представлены данные факторного анализа величины исходной ФВЛЖ у 182 оцениваемых больных в зависимости от пола, возраста и проявлений заболевания в средостении. При анализе распределения показателей ФВЛЖ по трем градациям ( 60%, 60-69% и 70%) различий в зависимости от пола не было выявлено. Число лиц с умеренно сниженной ФВ ( 60%) было достоверно большим среди больных старше 40 лет (42% против 22,5%, р=0,045), а также при массивном поражении (МТИ 0,4) медиастинальных лимфатических узлов (38,7% против 19,8%, р=0,026). У больных без поражения лимфатических узлов средостения распределение ФВ по градациям не отличалось от возрастного контроля (рис.2).
Следует отметить, что доля лиц в возрасте более 40 лет среди больных без поражения средостения была большей (57% против 14% в группе с поражением средостения и 40% у здоровых лиц), т.е. сам по себе возраст не оказывал дополнительного негативного влияния на кардиальную функцию больных ЛХ. У 13 из 182 обследованных больных ЛХ (7%) до начала лечения наблюдали снижение ФВЛЖ I-II степени (от 41% до 54%, медиана ФВ-51%). У всех тринадцати имелось поражение средостения, причем у 7 оно было массивным (МТИ 0,4) и в 7 случаях этому сопутствовали патологические изменения перикарда. Лишь трое из 13 больных были в возрасте более 40 лет.
Анализ частоты, и характера патологии перикарда в зависимости от степени увеличения, медиастинальных лимфатическюс узлов- (табл. 3.21)-показал, что выпот чаще (51,6%) появлялся у больных с массивным поражением медиастинальных лимфатических узлов, когда МТИ превышал 0,4. У пациентов со значениями МТИ 0,2-0,29 и 0;3 -0,3 9 частота обнаружения выпота составила, соответственно, 16,3% и 33,3%.
Как видно из таблицы 3.2, частота .встречаемости утолщения листков перикарда без выпота в его полость относительно мало зависела от размеров пораженных лимфатических узлов и при МТИ 0,4 составила лишь 11,3%. Вместе с тем, среди 19 подобных больных (табл. 3.1) пять из шести случаев с ФВ 60% сопутствовали МТИ 0,4, а шестой - возрасту 53 года; кроме того, медиана ФВЛЖ при утолщении листков перикарда была снижена до 62, что характерно для больных с МТИ 0,4. Обратная тенденция (р=0,07) отмечена у больных с выпотным перикардитом (п=59). Она заключалась в увеличении доли больных со значениями ФВЛЖ 70% (71-85%, медиана 75%), хотя все случаи ФВ 75% также наблюдались у больных с массивным поражением средостения.
Для оценки влияния патологии перикарда на кардиальную функцию больных ЛХ перед началом комбинированной терапии нами проанализированы показатели эхокардиографии в покое у 19 больных с утолщением перикарда и 37 пациентов, имевших выпот в перикард более 100 мл (табл. 3.3). Среди последних, малое количество перикардиального выпота выявили у 10 (27%) человек, умеренное — 19 (51%) и значительное — 8 (22%). Группу сравнения составили 38 больных, у которых поражение медиастинальных лимфатических узлов отсутствовало, либо было минимальным (МТИ 0,2 - 0,29) и не имелось общих симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, проливные поты, потеря веса). Контрольную группу составили 30 здоровых лиц.
Как следует из данных таблицы 3.3, в группе больных без поражения-перикарда, отличавшейся минимальными проявлениями заболевания в средостении, при сравнении с контрольной группой заметен некоторый прирост показателей насосной функции левого желудочка (КДО, КСО, УО). Эта тенденция еще более была выражена в группе больных с утолщением листков перикарда, сопровождаясь при этом достоверным увеличением частоты сердечных сокращений и снижением ФВЛЖ в среднем до 62%.
Изменения систолической функции в поздние ( 24мес.) и отдаленные сроки после окончания консолидирующей лучевой терапии на область средостения
Наше исследование позволило установить, что у больных лимфомой Ходжкина, получавших доксорубицин-содержащую полихимиотерапию, закрепление ремиссии путем облучения средостения до СОД 20-22 Гр в интенсивном режиме фракционирования (две фракции по 1,35 - 1,5 Гр с интервалом 4,5-5 час.) успешно реализует сберегающий потенциал дневного-дробления, дозы для здоровых тканей в проекции поля облучения И, В частности, для сердечной мышцы и перикарда. Ранее это положение, имеющее радиобиологические обоснования, было клинически нами-подтверждено для легочной ткани в аналогичных группах больных [6]. Необходимость клинической верификации диктуется тем, что существующие радиобиологические модели (ВДФ линейно-квадратичная), будучи приемлемыми для соединительной ткани, не позволяют адекватно оценить биологическую эффективность режима УГФ для таких критических органов, как сердце и легкие. При проведении химиолучевого лечения дополнительной проблемой становится учет вклада лекарственной токсичности.
Нами были обследованы больные, в лечении которых использовались приемы, направленные на максимально возможное убавление кумулятивной кардиальной токсичности лекарственной и лучевой терапии: назначение доксорубицин-содержащих схем только- в начале курса индукционной химиотерапии, облучение средостения сниженной дозой 20-22 Fp (при полной регрессии опухоли - в традиционном режиме фракционирования, при неполной регрессии - в режиме дневного дробления укрупненной суточной дозы). Условием включения в настоящее исследование было отсутствие осложнений со стороны сердечно-легочной системы на фоне лечения, а при обследовании в отдаленные сроки - отсутствие активных кардиальных жалоб. Сопоставимость групп контролировалась путем заполнения опросников. Таким образом, создавались предпосылки для объективного сравнения систолической функции после использования интенсивного и традиционного фракционирования дозы облучения по критерию наличия субклинической кардиотоксичности, поскольку по критерию ВДФ способы облучения больных 1-й и 2-й групп до СОД 20-22 Гр не отличались и в обоих случаях соответствовали 38-40 ед. ВДФ.
При исходном эхокардиографическом исследовании первичных больных ЛХ до начала комбинированной ХЛТ уплотнение и/или утолщение перикарда, по-видимому, патологическое, выявляли у 6 человек, что составило 3% случаев из 182 больных. Выпот в полость перикарда 50мл (норма) обнаруживали у 40 больных в 22%, соответственно. Изменения клапанного аппарата, преимущественно гемодинамически незначимый пролапс митрального клапана (МК) 0-1 степеней и кальциноз створок МК и аортального клапана (АК), фиксировались у 20(11%) человек до начала лечения. Изменения эхогенности миокарда левого желудочка, как признак диффузных дисметаболических процессов в нем, выявляли у 13(7%) человек. Встречаемость вышеперечисленных качественных структурных изменений сердца на всех этапах после проведения комбинированного лечения больных ЛХ распределялась следующим образом: частота случаев уплотнения и/или утолщения перикарда с увеличением сроков наблюдения увеличивалась с 31% после XT до 42% в период 0-6 мес. и 52% в период 7-24 мес. после ХЛТ что, по-видимому, было-обусловлено резорбцией патологического выпота в перикардиальной полости и утолщением и адгезией листков перикарда.
Напротив, умеренный выпот в перикард, исходно выявленный у 40(22%) больных, мы чаще констатировали в группе после XT, чем в. двух группах после ХЛТ (9, 5 и 3% соответственно),- что можно расценивать, как подострую антрациклиновую кардиотоксичность (проявляется в течение 1-3 мес. после терапии антрациклинами), уменьшающуюся, с увеличением сроков наблюдения. Изменения клапанного аппарата, преимущественно гемодинамически незначимый пролапс трикуспидального клапана (ТК), МК 1-2 степеней и кальциноз створок МК и АК, фиксировали после ПХТ и ранние сроки после ХЛТ в 9, 16 и 8% случаях, соответственно. Немногочисленные случаи изменения эхогенности миокарда ЛЖ, как признак дисметаболических процессов в сердечной мышце, чаще визуализировались в ранние сроки после комбинированной химиолучевой терапии, чем после ПХТ (4, 9 и 6% соответственно), и квалифицировались, как проявление смешанной антрациклиновой и лучевой-кардиотоксичности, что коррелировало с данными литературы [31, 42].
В поздние сроки наблюдения ( 24 мес.) в группах, сформированных в зависимости от способа облучения средостения, частота случаев уплотнения и/или утолщения перикарда увеличивалась и составила 71%, 53%, 61% и 57% соответственно, что совпадало с литературными данными [41, 34е, 35]. Единственный случай патологического выпотам полость перикарда отмечен в группе с облучением всего сердца, в режиме УГФ (2 гр.). Изменения клапанного аппарата, преимущественно гемодинамически незначимый пролапс ТК, МК 1-2 степеней и кальциноз створок МК и АК в сроки наблюдения более 2 лет встречались чаще, чем после ПХТ и ранние сроки наблюдения с наибольшей частотой во 2гр. (23% против 3% и 17% в 1 и 3,4 гр., соответственно); что, возможно, обусловлено прямым облучением области сердца. Частота случаев изменения, эхогенности миокарда ЛЖ с увеличением сроков наблюдения практически не изменилась по сравнению с ранними сроками, за исключением 1 гр., где составила 11%, как и в группе сравнения (4гр.). Вышеупомянутые качественные структурные изменения, могут указывать на сочетанные дисметаболические и склеротические процессы в миокарде левого желудочка и хордально-клапанном аппарате, вследствие лекарственного и лучевого воздействия на сердце.
