Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное течение подагры 19
Глава 2. Материал и методы исследования 52
2.1. Обеспечение достоверности диагноза подагры 52
2.2. Общая характеристика больных 53
2.3. Нозологическая диагностика 61
2.4. Методы расчета применяемых в работе шкал, индексов, опросников 63
2.5. Лабораторные методы 66
2.6. Инструментальные методы 68
2.7. Методика анализа результатов исследования 72
Глава 3. Разработка метода оценки тяжести болезни и выделение вариантов течения подагры 76
3.1. Выделение факторов, отражающих тяжесть подагры, и их клиническая оценка 76
3.2. Разработка индекса тяжести подагры 95
3.2.1. Формирование окончательного набора признаков индекса тяжести 95
3.2.2. Конструирование индекса тяжести как полинома удельных значений признаков 98
3.2.3. Чувствительность индекса тяжести подагры 105
3.3. Связь индекса тяжести с различными клиническими и лабораторными признаками 112
3.3.1. Индекс тяжести и некоторые параметры общей характеристики болезни 112
3.3.2. Индекс тяжести и характеристика суставного синдрома 114
3.3.3. Индекс тяжести и некоторые показатели лабораторной характеристики 117
3.3.4. Выделение вариантов течения подагры и значения индекса тяжести для каждого из них 120
Глава 4. Метаболические нарушения при подагре, связь с тяжестью болезни 124
4.1. Сопутствующие заболевания и факторы, предшествующие развитию подагры 124
4.2. Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных подагрой и их влияние на формирование клинических особенностей болезни 134
4.3. Клинические особенности течения подагры при наличии инсулинорезистентности 149
4.4. Обменные нарушения и их взаимосвязь с течением подагры у больных с сахарным диабетом тип 2 156
4.5. Влияние инсулиносенситизера (метформин) на течение подагры и кардиоваскулярные факторы риска у больных с подагрой и инсулинорезистентностью 163
Глава 5. Кардиоваскулярный риск у больных подагрой и влияющие на него факторы 172
5.1. Изучение уровня кардиоваскулярного риска у больных с подагрой с применением шкальной оценки 172
5.2. Связь маркеров воспаления (высокочувствительного С- реактивного белка и скорости оседания эритроцитов) с показателями тяжести и кардиоваскулярным риском у больных подагрой 187
5.3. Оценка приема алкоголя больными подагрой и значение его как кардиоваскулярного фактора риска и предиктора тяжести подагры 195
Обсуждение 206
Выводы 251
Практические рекомендации 253
Список литературы 253
- Современное течение подагры
- Методы расчета применяемых в работе шкал, индексов, опросников
- Связь индекса тяжести с различными клиническими и лабораторными признаками
- Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных подагрой и их влияние на формирование клинических особенностей болезни
Введение к работе
Подагра по современным представлениям - системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [12].
Актуальность работы обусловлена рядом факторов, первым из которых стал анализ 100 историй болезней больных с подагрой, находившихся на стационарном лечении в ГУ Институт ревматологии в 2000 году, проведенный В.А.Насоновой, по результатам которого стало ясно, что в среднем диагноз подагры ставится на 8 год болезни. Притом, что клиника подагры отличается рядом ярких проявлений, позволяющих заподозрить диагноз уже при развитии первого классического подагрического артрита, данные о столь отсроченной диагностике подагры явились настораживающими.
С другой стороны, появились эпидемиологические данные, свидетельствующие об истинном увеличении распространенности болезни, не обусловленном улучшением диагностики [36]. Так, рядом работ показано, что заболеваемость подагрой удвоилась за последние 10-20 лет [313,361]. В настоящее время считается, что не менее 1% мужчин в западных странах страдают подагрой [26, 211, 309, 342], которая является одной из самых частых причин воспаления суставов у мужчин среднего возраста [26, 307]. И даже эти данные считаются несколько заниженными в связи с наличием межприступных периодов, создающих впечатление «благополучности» болезни и, связанное с этим, нежелание больного обращаться к врачу [61,313,342].
Еще одной причиной углубленного изучения явились появившиеся данные об облигатности формирования и накопления в организме кристаллов моноурата натрия при подагре, что привело к рассмотрению болезни как уникального микро- и макро-тофусного заболевания [265]. Считается, что все проявления подагры, как самостоятельной нозологической единицы, развиваются вследствие воспалительной реакции организма на формирование кристаллов моноурата натрия, присутствие которых продемонстрировано во многих органах и тканях. В частности, применение магнитно-резонансной томографии позволило выявить микротофусы в структурах позвоночника [47,166], связочном аппарате [76,237] уже на раннем этапе развития подагры. Микротофусные структуры также были обнаружены при изучении биоптатов слизистой оболочки желудка [13].
В литературе появились мнения экспертов, считающих необходимым пересмотреть отношение к подагре как относительно благополучному заболеванию [12,313,61,265]. Из-за приступного течения артрита, особенно в начале болезни, подагру принято считать рецидивирующим заболеванием, лишь через несколько лет приобретающим хронический характер. В настоящее время появились данные, позволяющие рассматривать подагру как хроническое системное заболевание, протекающее с постоянным образованием и накоплением микротофусных структур. Осознание этого факта привело к необходимости пересмотра тех признаков, которые являются отражением тяжести болезни и могут быть использованы для оценки эффективности терапии [317]. Следует отметить, что шкалы или градации, позволяющие отразить тяжесть болезни и мониторировать лечение, не разработаны до сих пор, в отличие от других ревматических заболеваний, например ревматоидного артрита.
Еще одним побудительным фактором для начала представленной работы явилось осознание подагры медицинской общественностью как метаболического заболевания. В частности, в сообщении ВОЗ от 2000 года подагра была причислена к ряду таких болезней, связанных с ожирением, как артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца, инсульт, сахарный диабет тип 2 и т.д. При этом указывалось, что частота атеросклеротических болезней и смертность, связанная с их развитием, уже превысила такие традиционные причины как инфекционные болезни и недоедание [377].
Давно установлены причины смерти больных подагрой, в большей части представляющие собой сердечно-сосудистые осложнения, связанные с атеросклерозом [155,231,280]. Более того, хорошо известно, что ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца являются частыми спутниками подагры [61,342]. Тем не менее, вопрос значения такого сочетания для течения собственно подагры, а именно для ее классических проявлений — артритов, тофусов, уровня мочевой кислоты, - совершенно не изучен.
Выделение метаболического синдрома и инсулинорезистентности за сравнительно короткое время приобрело особое значение не только для расширенного понимания подагры, но и для медицинской практики в целом. Но из всех компонентов метаболического синдрома лишь наличие артериальной гипертензии учитывается у больных подагрой, как самостоятельная нозология. Однако понятие метаболического синдрома является кластерным, включает в себя также особую, атерогенную дислипидемию и висцеральный тип ожирения [110]. Метаболический синдром, в сочетании с инсулинорезистентностью, маркером которого является гиперурикемия, может иметь не только прогностическое, но и патогенетическое значение для развития подагры. О необходимости изучения взаимодействия ИР и подагры свидетельствуют данные о росте в популяции заболеваемости и снижение возраста дебюта подагры. Обращает на себя внимание тот факт, что такая же тенденция наблюдается и в отношении ожирения и распознавания МС. Однако в настоящее время, кроме немногочисленных работ по частоте и компонентах метаболического синдрома [294,357], данных по его влиянию на течение и развитие собственно подагры нет.
Наконец, в литературе обсуждается возможность применения инсулиносенситизеров при подагре [115]. Такие препараты как лозартан и фенофибрат, применяемые для лечения артериальной гипертензии и дислипидемии, были позиционированы при подагре только из-за их урикозурических способностей [44,336,387]. Работ, которые могли бы подтвердить зависимость двух факторов путем применения препарата, доказано влияющего на один из них, пока не существует, хотя это может явиться одним из важных доказательств тесной связи этих факторов. В частности, ранее было показано, что в условиях свойственной инсулинорезистентности гиперинсулинемии экскреция мочевой кислоты почками снижена, что и способствует развитию гиперурикемии [111]. Это позволяет предполагать, что медикаментозное устранение инсулинорезистентности может влиять на уровень мочевой кислоты.
Распространенность и клиническое значение кардиоваскулярных факторов риска, которые представляют кластер симптомов, во многом пересекающихся с критериями метаболического синдрома, а также возможность применения различных популяционных шкал для прогнозирования развития осложнений атеросклероза у пациентов с подагрой не изучены. Имеются исследования, изучающие значение гиперурикемии для развития кардиоваскулярных осложнений. В частности в ряде популяционных исследований получены убедительные данные, свидетельствующие о важном патофизиологическом значении гиперурикемии, как фактора риска кардиоваскулярной летальности или прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов [125,116].
Аспект кардиоваскулярной патологии при подагре непосредственно связан с изучением роли воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. При этом в настоящий момент важность воспаления для развития атеросклероза уже не вызывает сомнений и заслуживает не меньше внимания, чем нарушение метаболизма и транспорта липидов [11, 138, 306]. У больных подагрой показано сохранение латентного воспаления суставов даже в межприступный период. При этом во внешне не воспаленных суставах выявляются не только кристаллы моноурата натрия, но и большое число полиморфноядерных лейкоцитов, участвующих в фагоцитозе, а также наличие воспаленных структур по данным ультразвукового исследования сустава [21,265]. Уровень воспалительных реакций, в частности наиболее чувствительного маркера С-реактивного белка, в межприступный период у больных подагрой не изучался и значение этого фактора как кардиоваскулярного фактора риска не ясно. В то же время данные многочисленных исследований, свидетельствуют о связи между маркерами воспаления и риском кардиоваскулярной патологии при ряде других заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА) [96,186,264,311] и метаболический синдром [151, 120, 297].
Таким образом, появление новых данных о метаболическом синдроме, инсулинорезистентности, атерогенном характере воспаления, наконец, разработка новых методических подходов к диагностике этих состояний, а также различных прогностических шкал, делают необходимым изучение таковых при подагре. Наряду с этим, новые данные о собственно подагре, перечисленные нами, заставляют разрабатывать методы оценки состояния больного для проведения научных исследований, пересматривать течение болезни.
Цель исследования
Изучить метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения при подагре и оценить их значение для течения болезни с помощью разработанной системы оценки, включающей индекс тяжести подагры.
Задачи исследования
Разработать индекс тяжести подагры и выделить наиболее частые варианты течения болезни.
Изучить метаболические нарушения, встречаемые при подагре, охарактеризовав основные составляющие компоненты метаболического синдрома и инсулинорезистентности и их взаимосвязь.
Изучить кардиоваскулярную патологию при подагре, уровень кардиоваскулярного риска и выявить факторы, его обуславливающие у больных подагрой.
Оценить влияние метаболического синдрома, инсулинорезистентности и кардиоваскулярных нарушений на течение подагры.
Подтвердить влияние инсулинорезистентности на течение подагры путем применения специфической терапии инсулиносенситизером.
Научная новизна
Впервые изучен метаболический синдром у больных подагрой и его влияние на развитие и течение болезни. Помимо уточнения широкой распространенности как полного метаболического синдрома, так и его отдельных симптомокомплексов, был продемонстрирован его вклад в развитие подагры. Показано, что наличие ожирения и артериальной гипертензии, развивающихся в молодом возрасте, обуславливает раннее начало подагры. Впервые получены доказательства необходимости диагностировать метаболический синдром у больных подагрой, из-за высокой частоты встречаемости отдельных его признаков и влияния на тяжесть течения подагры за счет усугубления гиперурикемии. Впервые показано, что частота метаболического синдрома у больных подагрой не связана с возрастом. Более того, из всех признаков метаболического синдрома уровень мочевой кислоты наиболее тесно связан с гипертриглицеридемией и индексом массы тела, максимальные значения которых отмечаются именно у молодых больных подагрой.
Впервые получены данные о влиянии инсулинорезистентности на клинические проявления подагры. Установлена зависимость между инсулинорезистентностью, гиперурикемией и выраженностью суставного синдрома при подагре, а так же рядом метаболических нарушений.
Изучено сочетанное влияние гиперинсулинемии и гипергликемии на сывороточный уровень мочевой кислоты и характеристику суставного синдрома у больных подагрой и СД тип 2.
Впервые показана эффективность применения инсулиносенситизера у больных с подагрой в коррекции метаболических нарушений и уменьшении инсулинорезистентности, а также снижении уровня мочевой кислоты и уменьшении частоты и выраженности артритов.
У больных подагрой продемонстрирована высокая частота сопутствующих болезней, связанных с атеросклерозом, и значение их наличия для течения собственно подагры. Впервые, на основании изучения широкого спектра традиционных и дополнительных факторов кардиоваскулярного риска, установлено, что для больных подагрой характерен высокий риск развития кардиоваскулярных нарушений, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов. Выделены наиболее значимые факторы кардиоваскулярного риска, к которым относится возраст, артериальная гипертензия и ожирение. Установлена связь между кардиоваскулярным риском и тяжестью подагрического артрита. Впервые оценено значение определения С-реактивного белка у больных подагрой. В частности показано, что уровень С-реактивного белка сохраняется на достаточно высоком уровне и в межприступный период, отражая тяжесть подагрического артрита и коррелируя с индексом тяжести болезни. Эти данные являются одним из первых доказательств, подтверждающих современную концепцию подагры, как хронической, постоянно развивающейся болезни с длительно сохраняющимся воспалением, несмотря на отсутствие клинических проявлений в межприступные периоды. Кроме того, показано, что СРБ коррелирует с широким спектром метаболических нарушений, являющихся факторами кардиоваскулярного риска, в частности с наличием метаболического синдрома, артериальной гипертензии, висцеральным ожирением. Впервые проведено изучение алкогольной зависимости у больных с подагрой и ее влияния на метаболические нарушения и течение болезни.
Практическая значимость
Разработана система оценки течения подагры, основанная на принципе выделения преобладающих клинических комплексов. Данная градация направлена на выработку единых подходов к постановке диагноза практическими врачами, достижение единых унифицированных критериев в определении стадии болезни, а также для разработки показаний к дифференцированной терапии подагры.
Индекс тяжести подагры включает в себя кластер основных клинических проявлений, в том числе количество пораженных суставов на момент осмотра и за все время болезни, наличие подкожных тофусов и их количество, частоту обострений за последний год и длительность последнего обострения, сывороточный уровень мочевой кислоты и возраст. Использование индекса тяжести позволяет объективно оценивать динамические изменения при длительных наблюдениях за больными и является удобным инструментом для сравнения различных когорт больных с подагрой, что оптимизирует проведение многоцентровых исследований.
Выявление метаболического синдрома и инсулинорезистентности у больных подагрой необходимо не только для наиболее полного представления о клинической картине заболевания и дальнейшего прогнозирования течения и исхода болезни, но может иметь приоритетное значение для выделения главных направлений патогенетически обоснованной, рациональной терапии больных подагрой. В частности, применение метформина у больных подагрой с сопутствующей инсулинорезистентностыо, показало высокую эффективность таковой в коррекции метаболических нарушений с ней связанных, а также гиперурикемии и артрита.
Полученные данные о высокой распространенности факторов риска и значительной их выраженности свидетельствуют о необходимости определения ревматологом риска развития кардиоваскулярных нарушений у больных подагрой для проведения адекватного наблюдения и разработки оптимальной терапевтической тактики. Введение в практику ведения больного с подагрой определение СРБ, также поможет более адекватно контролировать проводимую терапию и может служить ориентиром для вынесения суждения о ее адекватности.
Положения, выносимые на защиту.
Варианты течения болезни, основанные на выделении преобладающих в клинической картине симптомокомплексов (характер артрита, тофусные формы) позволяют унифицировать подход к клинической классификации подагры.
Разработанная система оценки тяжести подагры является объективным инструментом как для одномоментной оценки течения болезни (индивидуальной и когортной), так и для проведения длительных, проспективных наблюдений, в том числе и для оценки эффективности долгосрочной терапии.
Метаболический синдром, инсулинорезистентность и связанные с ними обменные нарушения следует рассматривать в качестве частых клинических проявлений, сопутствующих подагре и обуславливающих тяжесть болезни за счет большей выраженности гиперурикемии и тяжести артрита.
У больных подагрой уровень риска развития кардиоваскулярных нарушений высокий, что требует определения такового у каждого больного и дальнейшего контроля при проведении дифференцированного лечения. Наличие множественных факторов кардиоваскулярного риска у больных подагрой не зависит от возраста, что обуславливает необходимость его контроля в любом возрасте у данного контингента больных.
Уровень СРБ должен определяться у всех больных подагрой в межприступный период как важный лабораторный маркер тяжести болезни и риска кардиоваскулярных катастроф.
Терапия инсулинорезистентности у больных подагрой является одним из новых направлений лечения болезни, приводя к коррекции как метаболических нарушений, так и снижению уровня мочевой кислоты.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 76 печатных работ, из них 2 раздела в книгах, методические рекомендации.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены на II Северо-западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2002), X Российском Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), Обществе ревматологов г. Москвы (Москва, 2003), III Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), III Межрегиональной научно-практической кардиологической конференции центра России (Рязань, 2003), III Северо-западной конференции по ревматологии (Псков, 2003), III Съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003), Конференции «Сердце, ревматизм, аутоиммунитет» (Милан, 2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), Школе молодых ревматологов России «Актуальные вопросы практической и теоретической ревматологии» (Звенигород, 2004), IV конференции по ревматологии северо-западного федерального округа (Великий Новгород, 2004), IX Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни.» (Москва, 2004), Ежегодной научно-практической конференции «Проблема тромбозов в ревматологии», посвященная 60-летию Российской академии медицинских наук (Москва, 2004), IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005), Ежегодной конференции по ревматологии (Иркутск, 2005), Юбилейной X Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни.» (Москва, 2005), Конференции «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2006), XIII Российском Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2006), I Съезде ревматологов Урала (Тюмень, 2006), III Школе ревматологов «Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний» (Москва, 2006), II Всероссийской конференции ревматологов «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Государственного Учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук (Москва, 25 апреля 2006 г).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 291 странице машинописного текста, состоит из введения, шести глав, включающих обзор литературы, материала и методов, собственные данные (три главы) и обсуждение, а так же, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 21 отечественных и 366 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 65 рисунками, 74 таблицами. Приведено описание 7 клинических случаев.
Современное течение подагры
Подагра - системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [12]. Данное определение болезни, сформулированное В.А. Насоновой в 2003 году, основывается на абсолютно доказанных данных об уникальности и облигатности формирования и накопления в организме кристаллов моноуратов натрия (МУН) при подагре. Кристаллы МУН, тесно связанные с гиперурикемией (ГУ), откладываются в виде депозитов различных размеров, называемых тофусами. Как правило, микродепозиты обнаруживаются во многих органах и тканях уже на ранних этапах развития подагры, а в случае хронического течения образуются и макротофусы, обычно в области ушных раковин и суставов. Распознавание нозологического феномена подагры, совершенно естественно привело к тому, что выявление кристаллов МУН в любых структурах организма признано независимым критерием диагноза [362]. Таким образом, можно считать, что все проявления подагры, как самостоятельной нозологической единицы, развиваются вследствие реакции организма в виде воспаления на формирование кристаллов МУН.
По мнению экспертов, новая информация о патогенезе, клинических проявлениях и эпидемиологии подагры выдвигает обоснованное требование усилить ее изучение для улучшения диагностики и ведения больных [12,61,313]. Более того, эпидемиологические данные свидетельствуют об истинном увеличении распространенности болезни, не обусловленном улучшением диагностики [36]. Так, рядом работ показано, что заболеваемость подагрой удвоилась за последние 10-20 лет [36,361]. Считается, что не менее 1% мужчин в западных странах страдают подагрой [26,211,309,342], которая является одной из самых частых причин воспаления суставов у мужчин среднего возраста [26, 307]. При этом заболеваемость подагрой повышается с возрастом: среди 18-44 летних - 3,8 на 1000, среди 45-64 летних - 16.8 на 1000, достигая 29 на 1000 при возрасте старше 65 лет [211]. Было показано, что первичная заболеваемость подагрой значительно зависит от уровня мочевой кислоты (МК). Например, при уровне МК 9,0 мг/дл (540 д,моль/л) годичная заболеваемость составила 4,5%, и всего лишь 0,1% при уровне меньше 7 мг/дл (420 }1моль/л). Кумулятивная пятилетняя частота подагры при уровне мочевой кислоты 9,0 мг/дл составила 22% [69]. Эти факты еще раз свидетельствуют за связь подагры с гиперурикемией, состоянием, задолго предшествующим клинически очевидной болезни [217,160]. Более того, эта связь носит однонаправленный характер: чем напряженней гиперурикемия, тем выше риск возникновения подагры. Таким образом, рост заболеваемости подагры свидетельствует об увеличении частоты и выраженности гиперурикемии, состояния, которое, в отличие от клинически очевидной болезни, диагностируется в большей степени случайно. Общеизвестно, что подагрой болеют преимущественно мужчины в возрасте 40-50 лет, однако еще Гиппократом обращено внимание на возможность развития подагры у женщин в постменопаузальном периоде. Позже, в середине 20 века, стало ясно, что у женщин по сравнению с мужчинами наблюдается некоторое преимущество в виде более высокого выведения мочевой кислоты, которое связывается с действием эстрогенов [254]. Но и после менопаузы и окончания действия эстрогенов уровень мочевой кислоты у здоровых женщин остается ниже, чем у мужчин примерно на 1 мг/дл [239]. Это может говорить о том, что менопауза не является единственной причиной развития подагры у женщин. Значительный рост развития подагры у женщин с конца XX века по срокам совпал с началом применения диуретиков для лечения артериальной гипертензии. По данным 14- летнего периода Фрамингемского исследования, опубликованного в 1967 году, половина новых случаев подагры зарегистрирована у больных, принимающих тиазидные диуретики [160]. Увеличение пропорции женщин среди таких больных показано во многих эпидемиологических исследованиях [34, 349].
Факторов, приводящих к такому метаболическому нарушению как гиперурикемия, известно достаточно много, но в настоящее время наблюдается некоторое изменение вклада каждого из них в нарастание частоты болезни. Например, известно, что пиразинамид, используемый при лечении туберкулеза [321], также как и свинец [247], могут вызывать гиперурикемию, но значение этих факторов в настоящее время не сравнимо с вкладом метаболического синдрома и широтой применения диуретиков. Мы не встретили сообщений, посвященных свинцовой или пиразинамидной подагре, за последние 10-20 лет. По мнению А.ат, в настоящее время свинцовой подагрой может считаться таковая, развивающаяся у любителей виски и портвейна, так как в этих напитках содержится свинец [115]. Совершенно другая ситуация наблюдается в отношении метаболического синдрома. В частности, в сообщении ВОЗ от 2000 года констатировалось, что ожирение оттеснило проблемы, которые традиционно считались более значимыми для здоровья: недоедание и инфекционные болезни [377]. При этом подагра причислена к ряду болезней, связанных с ожирением: гипертензия, коронарная болезнь сердца, инсульт, сахарный диабет и т.д.
Методы расчета применяемых в работе шкал, индексов, опросников
В соответствии с рекомендациями НОПХ [110] проводилась оценка сывороточного уровня липидов по схеме, показанной в табл. 12.
Оценка антропометрических параметров: рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кеттле (отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат (кг/м )), объем талии (ОТ, см), объем бедер (ОБ,см), их соотношение (ОТ/ОБ).
Объем талии (ОТ) измерялась сантиметровой лентой в положении стоя, фиксировалось минимальное значение окружности на уровне пупка; объем бедер (ОБ) — в положении стоя, путем определения максимальной окружности в области ягодиц и бедер [197]. При измерении ОТ и ОБ мерная лента располагалась строго горизонтально. ОТ менее 94 см. соответствовала норме [377,378]. ОТ/ОБ превышающий 1,0 соответствовал висцеральному типу ожирения [330].
Диагностика и выраженность ожирения осуществлялась при помощи определения ИМТ, по схеме, рекомендованной к применению ВОЗ [377, 378,330, 319]. Схема оценки представлена в табл. 13.
Для определения кардиоваскулярного риска была использована шкала, рекомендованная Национальной образовательной программой по холестерину (НОПХ) США, рассчитывающая 10-летний тотальный риск развития коронарных болезней сердца, инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смерти [110]. Расчет риска и его стратификация представлены в табл. 14.
Составляющими этой модели являются: пол, возраст, ХС (нормы определены для различных возрастов), хс-ЛВП, курение, уровень систолического АД в зависимости от наличия или отсутствия гипотензивной терапии. Определение индивидуального риска проводилось по итоговой оценке условных единиц имеющихся факторов риска, при этом определенной сумме единиц соответствует определенный процент кардиоваскулярного риска. Соответственно кардиоваскулярный риск 10% расценивается по этой шкале как низкий риск развития ИБС в ближайшие 10 лет, более 10% как высокий риск, при этом риск 20% считается эквивалентом ИБС.
Для выявления скрытой тяги к алкоголю использовался опросник CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener) [109]. 1. Ощущали ли Вы когда-либо потребность сократить употребление алкоголя? 2. Раздражает ли Вас упоминание о злоупотреблении Вами спиртных напитков? 3. Испытываете ли Вы чувство вины на следующий день после приема алкоголя? 4. Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя? Два положительных ответа на поставленные вопросы говорят о наличии скрытой тяги к алкоголю.
Уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови определялся с помощью фотометрического ферментативного теста с этилтолуидином. Состояние нормоурикемии определялось при сывороточном значении МК 416 мкмоль/л.
Сывороточный уровень иммунореактивного инсулина, выраженный в мкМЕ/мл, который определялся in vitro при помощи методики «ELISA» (enzime-linked immunosorbent assay), основанной на принципе «одношагового» сэндвичевого иммуноферментного анализа путем инкубации образцов сыворотки с антиинсулиновыми антителами с использованием коммерческого набора «Diagnostic Systems Laboratories», США. После инкубации и промывки, ячейки повторно инкубировались с хромогенным раствором, после добавлялся кислотный стоп-раствор, и степень ферментного превращения субстрата определялась измерением оптической плотности. Для построения калибровочной кривой, по которой рассчитывается концентрация образцов сыворотки, используется набор стандартов. Измеренная инкубируемая оптическая плотность субстрата исследуемых образцов прямо пропорциональна концентрации присутствующего в них инсулина. Для анализа использовалась полученная путем стандартного забора человеческая сыворотка, срок хранения которой не превышал 30 дней с момента забора. Образцы сыворотки хранились в морозильной камере, с температурой ниже 20С. Повторного замораживания и размораживания реагентов и образцов сыворотки не допускалось. Исследование сыворотки проводилось в лаборатории клинических исследований Института ревматологии РАМН (к.м.н. Александрова Е. Н.).
Исследование липидного спектра осуществлялось следующим образом. Сывороточный уровень ХС исследовался при помощи ферментативного фотометрического теста «Chod-PAP», по принципу ферментативного гидролиза и окисления [92]. ТГ сыворотки крови так же определялись с использованием ферментативного фотометрического теста «GPO-PAP» с глицерол-3- фосфатоксидазой (ГФО) [298]. Сывороточный уровень хс-ЛВП - с помощью метода преципитации путем прямого количественного определения (гомогенный, не требующий центрифугирования способ) [252]. Указанные исследования проводились на биохимическом анализаторе фирмы «Bayer», Германия с использованием реактивов «DiaSys» и «Эспресс-Плюс». Уровень хс-ЛНП определялся расчетным методом по формуле Фривальда (хс- ЛНП-ХС-хс-ЛВП-ТГ/5) [127].
Сывороточный уровень глюкозы определялся с помощью набора для фотометрического количественного определения глюкозы в сыворотке глюкозооксидазным методом с помощью ферментативного теста «GOD-PAP».
Всем пациентам были проведены клинические анализы крови и мочи, сывороточные уровни печеночных ферментов, билирубина, сывороточные уровни мочевины и креатинина. Исследования поводились в клинико- диагностической лаборатории Института ревматологии РАМН (руководитель - к.м.н. Кашникова JT. Н.).
Связь индекса тяжести с различными клиническими и лабораторными признаками
В данной главе представлены результаты статистического анализа, посвященного изучению связи индекса тяжести с различными клиническими и лабораторными признаками. Необходимо отметить, что в общей группе больных не отмечалось достоверной разницы в значениях индекса тяжести между мужчинами и женщинами (3,03 [2,51, 3,99] и 3,61 [2,68, 4,48], соответственно). Была выявлена тенденция связи индекса тяжести с уровнем образования. Так, у 194 больных с высшим образованием индекс тяжести составил 3,01 [2,45, 3,92], у 86 со средним образованием - 3,08[2,55, 4,09], у 22 больных с общим образованием - 3,29[2,66, 4,86], и у 6 с начальным - 4,08 [3,86, 4,51]. И хотя достоверной статистической значимости между больными с различным уровнем образования не было достигнуто (р=0,06), тенденция более тяжелого течения подагры у больных с низшими ступенями образования обращает на себя внимание. Не было выявлено связи ИТ с анализируемыми наследственными факторами, курением, профессиональными вредностями, какими-либо особенностями питания. Взаимоотношения индекса тяжести и приемом алкоголя охарактеризованы в соответствующей главе.
Индекс тяжести, также как и отдельные его компоненты, был закономерно связан с длительностью болезни (р 0,01) (рис. 24). Так, в 1 группе больных с длительностью болезни до 5 лет ИТ составил 2,52 [2,19, 3,03], во 2 группе с длительностью болезни от 5 до 10 лет - 3,25 [2,71, 4,09] и в 3 группе с длительностью болезни более 10 лет - 3,93 [3,27, 4,74].
Была выявлена закономерность зависимости индекса тяжести от возраста больного на момент включения в исследование (г=0,38, р 0,01). Отмечается зависимость выраженности индекса тяжести от того, какие суставы поражались в течение всей болезни и на момент осмотра. В табл. 32 приведены значения индекса тяжести в зависимости от того, какие суставы поражались на момент осмотра. Результатом такого сравнения явился тот факт, что у больных с вовлечением в воспалительный процесс суставов верхних конечностей индекс тяжести был выше, что отражает чувствительность индекса.
Эти данные соответствуют данным литературы, свидетельствующим о том, что при естественном течение болезни вовлечение суставов верхних конечностей происходит через несколько лет болезни и отражает далеко зашедшие стадии [380].
Индекс тяжести был значительно выше у больных с хроническим артритом, составляя 3,96 [3,29, 4,86], по сравнению с больными с острым артритом - 2,60 [2,26, 3,14] и затяжным артритом 3,10[2,68, 4,16], (р 0,01). Также он значимо отличался в зависимости от наличия у больных признаков воспаления на момент осмотра: у больных с артритом на момент осмотра индекс составил 3,62[2,71, 4,36], а при отсутствии - 2,67[2,31, 3,05], (р 0,01). Представляется вполне естественным, что индекс достоверно связан с теми показателями, характеризующими собственно течение болезни, которые в этот индекс были включены (табл. 33): с общим количеством пораженных суставов за все время болезни, количеством пораженных суставов на момент осмотра, длительностью последнего обострения, частотой артрита за последний год, мочевой кислотой, У больных с наличием подкожных тофусов индекс составил 4,42[3,96, 4,89], при их отсутствии - 2,69 [2,30, 3,07]. Такая же закономерность наблюдалась в отношении любой формы тофусов. При наличии внутрикостной формы тофусов индекс составил 4,06 [3,27, 3,05], а при их отсутствии 2,62 [2,28, 3,05], (р 0,01). При наличии нефролитиаза он равнялся 3,51 [2,80, 4,34], а при его отсутствии 2,82 [2,34, 3,68], (р 0,01).
Проведение корреляционного анализа индекса тяжести с некоторыми лабораторными характеристиками продемонстрировало наличие связи с гемоглобином, эритроцитами, СОЭ, креатинином, мочевиной и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). В табл. 34 представлены данные корреляционного анализа индекса, а так же его компонентов с указанными показателями.
Так, гемоглобин, эритроциты и СКФ имели отрицательную связь с индексом и его компонентами, т.е., чем ниже были эти показатели, тем выше был индекс. И наоборот, чем выше были СОЭ, креатинин и мочевина, тем выше был индекс тяжести и выраженность его компонентов. Некоторые лабораторные показатели в зависимости от варианта артрита
Обращало на себя внимание, что частота артрита не коррелировала с данными показателями, в связи с чем, мы проанализировали указанные лабораторные показатели в зависимости от характера артрита. В табл. 35 представлены значения показателей, которые статистически достоверно отличались по вариантам выделяемого артрита.
Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных подагрой и их влияние на формирование клинических особенностей болезни
Частота метаболического синдрома среди 312 больных, включенных в исследование, была высокой и составила 68%. Однако в данный этап исследования в анализ были включены 202 мужчин основной группы. Из анализа были исключены женщины (для устранения влияния половых отличий), больные с ХПН (с заведомо высоким уровнем мочевой кислоты), и те, которые на момент исследования принимали аллопуринол, диуретики и сахароснижающую терапию, для устранения медикаментозных влияний на рассматриваемые метаболические нарушения. Применение критериев НОПХ позволило диагностировать метаболический синдром (МС) у 137 (67,8%) больных. Средний возраст больных с наличием МС составил 50,6±10,6 лет, без МС - 49,6±12,0 лет, продолжительность заболевания среди больных с диагнозом МС и без такового так же не отличалась, составив 5,2 [0,7; 21,3] и 5,3 [0,1; 18,6] лет, соответственно. Частота выявления отдельных признаков МС была в целом высокой и представлена в табл. 43. Обращало на себя внимание, что индекс тяжести был выше у больных с наличием МС, по сравнению с не имевшими такового и составил 3,2 [2,6; 4,0] против 2,8 [2,3; 4,0], (р 0,01). При этом, среди больных с и без МС значимо различались два компонента индекса: общее количество пораженных суставов (8,0 [5;12] против 5,0 [3; 12], (р 0,01)), и сывороточный уровень мочевой кислоты (506,0 [430,8; 580,0] против 453,0 [390,0; 530,2] Тот или иной клинический критерий МС определялся почти у каждого больного подагрой - лишь у 3 (1,5%) больных не было выявлено ни одного из перечисленных выше пяти диагностических признаков МС. Число больных с различным количеством клинических признаков МС продемонстрировано на рис. 30. Большинство больных имело 3-4 критерия МС. 5 признаков 4 признака 3 признака 2 признака 1 признак нет признаков Анализ значений индекса тяжести и его компонентов в зависимости количества критериев метаболического синдрома приведены в табл. 44, Можно отметить, что значения индекса, а также большинства его компонентов, в частности возраст, количество пораженных суставов на момент осмотра, длительность последнего обострения, наличие тофусов и их количества значимо между группами не отличались. Отмечалось увеличение общего количества пораженных суставов, но особенно значимо, по мере увеличения количества критериев метаболического синдрома у больных, достоверно менялся уровень мочевой кислоты (р=0,003)(рис. 31). Артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия (АГ) оказалась наиболее часто выявляемым компонентом МС у больных подагрой, обнаруживаясь почти у 79,7% больных, при этом у 53 (26,9%) из них диагноз АГ был выставлен впервые. Гипотензивные препараты на момент осмотра принимала почти треть - 65 (32,2%) больных. Гипотензивные препараты несколько чаще принимали больные с наличием МС: 49 (35,8%) больных с МС и 16 (25%) - без МС.
Инфаркт миокарда или инсульт был в анамнезе у 35 (17,3%) больных, включенных в данный раздел работы. Средний уровень САД в группе больных с МС составил 145 [120; 180] мм рт. ст., без МС - 130 [120-160] мм рт. ст. (р 0,0001). ДАД, соответственно, 90 [80-110] мм рт. ст. и 80 [70-110] мм рт. ст. (р 0,0001). Все закономерности, касающиеся влияния артериальной гипертензии на индекс тяжести и его компонентов, описанные нами на общей выборке в главе 4.1 сохранялись у включенных в данный раздел работы 202 больных. Нарушения липидного обмена. Медиана сывороточного уровня ТГ в группе больных с МС составила 203,0 [88,0; 556,0] мг/дл, у больных (без МС) - 123,0 [58,0; 269,2] мг/дл (р 0,0001). Из 80 больных с гипертриглицеридемией только у 10 (15%) не был диагностирован МС. Низкий уровень хс-ЛВП определялся у 117 (85,4%) больных подагрой с МС и 28 (43%) больных без МС (р 0,0001). При этом, средний уровень хс-ЛВП при наличии МС был равен 34,0 [16,6-58,0] мг/дл, а у больных без МС - 43,0 [18,9-65,1] мг/дл (р 0,0001). Была выявлена прямая корреляционная связь между низким уровнем хс-ЛВП и повышенного уровня ТГ (11=0,14, р=0,04). Различий у больных с и без МС между такими показателями липидного обмена как ХС и хс-ЛНП обнаружено не было. Средний уровень ХС составил 228,0 [160,0; 318,0] мг/дл и 228,0 [147,0; 210,0] мг/дл, соответственно; уровни хс-ЛНП 154,6 [75,5; 235,0] мг/дл и 149,6 [75,4;216,8] мг/дл, соответственно. Ни один из анализируемых показателей липидного обмена не был связан с индексом тяжести и его компонентами, за исключением уровня триглицеридов, коррелирующих с уровнем мочевой кислоты (р 0,05). Сывороточный уровень глюкозы. Разница между уровнями гликемии у больных с и без МС была достаточно выраженной. Сывороточный уровень глюкозы у больных с МС был равен 5,4 [4,2; 8,2] ммоль/л, при отсутствии МС — 5,1 [4,3; 6,5] ммоль/л (р=0,011). Только у четырех из 37 больных с гипергликемией не был диагностирован МС. Достоверно большим у больных с гипергликемией было САД (150[120; 200], по сравнению с остальными больными (140 [120; 170] мм рт. ст.) (р=0,035). Корреляции сывороточного уровня глюкозы с индексом тяжести и его компонентами не выявили достоверных связей. Сывороточный уровень мочевой кислоты — связь с компонентами метаболического синдрома. Как мы указали, выраженность гиперурикемии у больных с наличием МС была достоверно большей. Нарастание выраженности гиперурикемии четко прослеживается и при увеличении числа клинических проявлений МС. Так, у 21 больного с отсутствием какого-либо признака МС или наличием всего одного средний сывороточный уровень МК составил 444,0 [307,0; 640,0] цмоль/л, у 44 человек с двумя признаками - 460,5 [338,2; 629,0] цмоль/л. При наличии трех признаков МС сывороточный уровень МК был равным 490,0 [303,0; 721,0] цмоль/л, а при выявлении четырех или пяти признаков МС - 526,3[361,0; 670,0] цмоль/л (р 0,01). Была выявлена достоверная связь между выраженностью урикемии и наличием МС (р 0,01); а так же с ОТ Ю2 см (R=0,26, р 0,01). Уровень МК у больных с ОТ Ю2 см составил 518,5±1019 цмоль/л, у 58 больных с ОТ менее 102 см - 461,1±101,9 цмоль/л (р 0,01). Из других антропометрических показателей уровень МК коррелировал с массой тела (R=0,26, р 0,01), ИМТ (R=0,22, р= р 0,01), ОТ/ОБ (R=0,18, р= р 0,05).
![Синдром инсулинорезистентности при подагре [Электронный ресурс]](/i/i/4360/199553.png "Синдром инсулинорезистентности при подагре [Электронный ресурс] Елисеев Максим Сергеевич")
