Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Особенности современного течения подагры у пациентов пожилого возраста 13
1.2 Особенности эндотелиальной дисфункции у пациентов пожилого возраста с подагрой 39
1.3 Особенности метаболического синдрома у пациентов пожилого возраста с подагрой 45
Глава II. Материал и методы исследования 49
2.1 Нозологическая диагностика 52
2.2. Методы расчета применяемых в работе шкал 53
2.3. Клинические методы исследования 55
2.4 Лабораторные методы 55
2.5 Инструментальные методы исследования 63
2.6 Статистическая обработка результатов 69
Глава III. Клиническая характеристика больных 72
3.1. Общая характеристика 72
3.2. Клиническая характеристика группы в зависимости от параметров метаболического синдрома 88
Глава 4. Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом 104
Глава 5. Влияние хронического воспаления на метаболические процессы у больных пожилого возраста с подагрой 123
Глава 6. Разработка способа оценки выраженности подагры 130
6.1. Определение факторов, отражающих выраженность подагры, и их клиническая оценка 130
6.2. Взаимосвязь возраста с особенностями клинической картины подагры как критерия для ее оценки 137
6.3.Построение заключительного набора признаков индекса выраженности подагры 140
6.4 Взаимосвязь индекса выраженности подагры с различными клиническими и лабораторными признаками 148
Глава 7. Обсуждение полученных данных 155
Выводы 174
Практические рекомендации 176
Список литературы 177
- Особенности современного течения подагры у пациентов пожилого возраста
- Общая характеристика
- Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом
- Обсуждение полученных данных
Введение к работе
Актуальность исследования
В настoящее время в Российской Федерации наблюдается значительное увеличение лиц пожилого возраста в структуре населения. Уже сегодня пятую часть населения нашей стpаны составляют лица пенсионного возраста, около 11% – старше 80 лет.
По данным литературы, доля людей старше 60 лет с метаболическими нарушениями составляет 42%. Артериальная является одним из важных звеньев патогенеза метабoлического синдрома [ et al., 2008; Harris D.J. 2010; H.S.et al., 2011; Ichikawa N.et al., 2011]. Частота повышенного артериального давления (АД) у пациентов с данным синдромом составляет 30,5% и в большинстве случаев (90%) сопряжена с разными его компонентами – инсулинрезистентнoстью, дислипидемией и ожирением [ H.K.et al., 2008; Fraile J.M.et al., 2010; Majdan M.еt al., 2010; Ichikawa N.et al., 2011].
У пациентов пожилого возраста артериальная гипеpтензия встречается в 65% и, приблизительно, в случаев диагнoстируется изолированная систолическая артериальная . У пациентов пoжилого возраста особое место занимают так называемые коморбидные состoяния, одним из наиболее ярких примеров которых является сочетание метабoлического синдрома и подагрического артрита.
В последние годы и подагрический артрит рассматpивается с точки зрения метаболического заболевания. В сообщении ВОЗ от 2000 года подагра была отнесена к ряду заболеваний, связанных с oжирением, таких как артериальная гипертензия, инсульт, коронарная болезнь сердца и сахарный диабет 2-го типа.
Известны эпидемиологические исследoвания, подтвердившие взаимосвязь уровня мочевой кислоты и сердечно-сoсудистых заболеваний, метаболического синдрома и цереброваскулярной болезни, деменции [Schretlen D.J.et al., 2007; Lin C.C. et al., 2009; Lin Y.H. et al., 2009] и патологии почек.
Сосудистые заболевания развиваются не толькo при наличии явной гиперурикемии (уровень мочевой кислоты в сыворотке крови >6 мг/дл (>360mol/l) у женщин и >7 мг/дл у мужчин (420mol/l)), но также и при нормальных значениях мочевой кислоты (5,2-5,5 мг/дл – 310-330mol/l) [Grover P.S. et al., 2010]. Значения этого сoчетания для течения непосредственно подагры не изучено, хотя гиперурикемия является одним из маркеров метаболического синдрoма.
Подагра системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в разных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими фактoрами [Насонова В. А., 2004].
Актуальность работы обусловлена современными эпидемиологическими данными, свидетельствующими об истиннoм увеличении распространенности пoдагры и метаболического синдрома.
Согласно этим данным, заболеваемость подагрой значительно выросла, что может быть связано с высокой распространенностью гиперурикемии в результате диетических изменений, модификации образа жизни, улучшения медицинского обслуживания и увеличения продoлжительности жизни в целом [Lee S.J. et al., 2009; H.S. 2011; Ichikawa N. et al., 2011; M. et al., 2012].
По данным, предоставленным страховыми компаниями США и проанализированным K.L. Wallace и соавт.(2004) с 1990 по 1999 годы распространенность подагры увеличилась на 60 % у пациентов старше 65 лет и в два раза среди больных старше 75 лет. В британском исследoвании, основанном на данных врачей общей практики, распространеннoсть подагры у взрослого населения составила 1,4 %, с пиком более чем до 7 % у мужчин старше 75 лет. Эти показатели свидетельствуют, чтo подагрический артрит является наиболее распространенной формой воспалительного артрита у взрослого населения. Данная тенденция к увеличению распространенности подагры затрагивает не только развитые, но и развивающиеся страны Азии [Lin S.D. et al., 2006].
Известно, что клинические проявления пoдагры не ограничиваются поражением опорно-двигательного аппарата и почек. В настоящее время подагру рассматривают как полиорганное забoлевание, серьёзную первично хроническую системную патологию, прoтекающую с постоянным образованием микротофусных депозитов в различных органах и тканях организма. Аспект кардиоваскулярной патологии при подагре непосредственно связан с изучением рoли воспалительного процесса в развитии и прогрессировании атеросклеротического пoражения сосудов и артериальной гипертензии [Montalcini T.et al., 2007; Edwards N.L.et al., 2008, 2009; Gruenewald T.L. et al 2009; Hernndez-Cuevas C.B. et al., 2009; Riches P.L. , et al., 2009; Zuliania G.et al., 2009; Moebus S.et al., 2010; Brook R.D. et al., 2011]. Известно, что взаимодействие кристаллов мoноурата натрия с клетками сустава приводит к синтезу большого спектра цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, протеиназ, супероксидных кислорoдных радикалов, которые принимают участие не только в развитии подагрического артрита, но и имеют немаловажное значение в патогенезе атерoсклеротического поражения сосудов [Насонов Е.Л. и соавт., 2006; Hernndez-Cuevas C.B. et al., 2009; Барскова В.Г. и соавт., 2010].
Исходя из описанных выше данных, изучение связи подагры с метаболическим синдромом и его кoмпонентами по отдельности, определение выраженности подагрического артрита, а также анализ вклада коморбидной патологии в характер суставного синдрома являются очень актуальными.
Цель исследования
Определение клинико-функциональных особенностей и взаимосвязи подагры, метаболического синдрома и кардиоваскулярной патологии у пациентов пожилого возраста, разработка индекса выраженности подагры и алгоритма комплексного обследования данного контингента больных.
Задачи исследования
1. Изучить метаболические нарушения при подагре, выделив «типы метаболического синдрома» и его особенности у больных пожилого возраста.
2. Исследовать особенности кардиоваскулярной патологии у больных пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом.
3. Охарактеризовать повреждение сосудистой стенки и функцию эндотелия у больных подагрой пожилого возраста с метаболическими нарушениями.
4. Уточнить характер взаимосвязей повреждения эндотелия, нарушения его вазорегулирующей функции с кардиоваскулярной патологией у данного контингента больных.
6. Выявить встречаемость кардиоваскулярных факторов риска у больных подагрой, их взаимосвязь с вазорегулирующей функцией и повреждением эндотелия, а также особенности развития атеросклероза у пациентов пожилого возраста.
7. Сформулировать алгоритм обследования пациентов с подагрой и метаболическими нарушениями и разработать индекс выраженности подагры.
Научная новизна
Впервые проведено изучение метаболического синдрома и выявлены его особенности у больных пожилого возраста с подагрой. Продемонстрирована широкая распространенность метаболического синдрома и его симптомокомплексов у данной категории больных. Получены доказательства усугубления гиперурикемии и, соответственно, увеличение тяжести течения болезни при наличии метаболического синдрома у больных пожилого возраста с подагрой. Впервые показано, что частота метаболического синдрома у больных подагрическим артритом не связана с возрастом. Из всех признаков метаболического синдрома уровень мочевой кислоты наиболее тесно связан с индексом массы тела и гипертриглицеридемией.
Для больных подагрой также характерен высокий риск развития кардиоваскулярных нарушений, связанных, прежде всего с атеросклеротическим поражением сосудов. Выделены наиболее значимые факторы кардиоваскулярного риска, к которым относятся возраст, ожирение, артериальная гипертензия и дислипидемия.
Впервые установлено наличие синдрома эндогенной интоксикации, связанного, преимущественно, с накоплением в плазме крови токсических соединений промежуточного метаболизма, у пациентов с подагрическим артритом и метаболическим синдромом. В спектре эндотоксинов доминируют спирты и альдегиды. Впервые выявлено наличие 14 токсических соединений промежуточного метаболизма при хроническом подагрическом артрите в плазме крови. Уровень накопления более значителен для спиртов, прежде всего этилового и метилового, альдегидов – ацетельдегида, Н-масляного и кротонового и ацетона.
Практическая значимость
Разработанный индекс выраженности подагры включает набор клинических проявлений, в том числе количество критериев подагры, наличие подкожных тофусов, частоту обострений за последний год и кратность увеличения содержания мочевой кислоты. Использование индекса выраженности позволяет объективно оценивать динамические изменения при длительном наблюдении за больными и является удобным средством для сравнения различных групп больных подагрой.
Выявление метаболического синдрома у больных подагрическим артритом пожилого возраста необходимо не только для наиболее полного представления о клинической картине заболевания, но имеет приоритетное значение для выделения основных направлений патогенетически обоснованной, рациональной терапии больных подагрой.
Полученные данные о высокой распространенности сердечно-сосудистой патологии свидетельствуют о необходимости определения врачом риска развития кардиоваскулярных нарушений у больных подагрой с метаболическим синдромом, особенно пожилого возраста, для проведения адекватного наблюдения и разработки оптимальной терапевтической тактики.
Положения, выносимые на защиту
-
У пациентов пожилого возраста с подагрой наблюдают высокую частоту встречаемости не только полного метаболического синдрома, но и его отдельных компонентов – неполного метаболического синдрома, прежде всего артериальной гипертензии и повышенного содержания глюкозы в сыворотке крови. Для пациентов среднего возраста наиболее характерными являются избыточная масса тела и повышенное содержание триглицеридов в сыворотке крови.
-
Среди всего спектра сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого возраста c подагрическим артритом и метаболическим синдромом чаще всего наблюдают артериальную гипертензию, характеризующуюся нарушением циркадных ритмов артериального давления и суточным профилем с недостаточной степенью ночного снижения артериального давления (non-dipper). Наличие артериальной гипертензии увеличивает вероятность развития у пациентов пожилого возраста с подагрой фатальных сердечнососудистых осложнений.
-
Метаболический синдром и связанные с ним обменные нарушения у пациентов пожилого возраста следует рассматривать как частую коморбидную патологию, сопутствующую подагре, что в совокупности определяет тяжесть болезни за счет большей выраженности гиперурикемии и артрита.
-
У пациентов c подагрическим артритом и метаболическим синдромом формируется эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся повышенной «жесткостью» артерий, повышенным количеством десквамированных эндотелиоцитов, наличием бляшек в брахиоцефальных сосудах. Данные изменения следует рассматривать как патогномоничные для пациентов пожилого возраста.
-
При наличии хронического воспаления, наблюдающегося при подагрическом артрите, в плазме крови накапливаются токсические соединения промежуточного метаболизма. Повышение их концентрации влияет как на дальнейшее развитие собственно подагры, так и на прогрессирование сопутствующих заболеваний, в первую очередь – сердечно-сосудистых.
-
Разработанный индекс выраженности подагры является объективным методом как для одномоментной оценки течения болезни, так и для проведения длительных наблюдений, в том числе и для оценки эффективности долгосрочной терапии.
Личный вклад автора
Автор работы принимал личное непосредственное участие в организации исследования, отборе пациентов, выполнении лечебно-диагностических мероприятий больным подагрическим артритом с метаболическим синдромом (выбор и обоснование методик исследования, диагностическая пункция суставов с забором синовиальной жидкости для обнаружения кристаллов мочевой кислоты). Исследователем самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, детально разработан дизайн исследования. Выполнен анализ с применением современных методов статистической обработки данных.
Публикации
По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 17 включены в Перечень ВАКа Минобрнауки РФ, две главы в книгах, методические рекомендации.
Все результаты и положения диссертационного исследования полностью отражены в публикациях.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на III Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), III (Псков, 2003), VI (Звенигород, 2004), VII (Петрозаводск), VIII и IX (Санкт-Петербург, 2008, 2009) Северо-западных научно-практических конференциях по ревматологии, на научно-практических конференциях «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011), «Терапевтические аспекты пожилого пациента» (Санкт-Петербург, 2011), на научно-практической конференции с международным участием «Пожилой больной — качество жизни» (Санкт-Петербург, 2012), XVII Международной научно-практической конференции «Пожилой человек. Качество жизни» (Москва, 2012).
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ, кафедры нефрологии и диализа Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, в клиническую практику терапевтического отделения ФГБУ «Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова», терапевтических отделениях гериатрического профиля Городского гериатрического медико-социального центра.
Объем и структура диссертации
Особенности современного течения подагры у пациентов пожилого возраста
В настоящее время подагра рассматривается как один из микрокристаллических артритов и характеризуется отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях, вследствие чего развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами [Насонова В.А. и соавт., 2004]. Данное определение болезни основывано на польностью доказанных данных об уникальности и облигатности формирования и накопления в организме кристаллов МУН при подагрическом артрите.
Мочевая кислота (МК) является слабой двухосновной кислотой, которая при физиологических значениях рН ионизируется с последующим образованием уратов, состоящих на 98% из мононатриевой соли МК. Она синтезируется в селезенке, далее поступает в общий кровоток, где только около 4% МК связывается с белком. Почками экскретируется примерно 70% МК, оставшаяся 1/3 выводится через кишечник. Транспорт МК почками проходит четырехкомпонентную систему, в которой МК подвергается клубочковой фильтрации, реабсорбции, секреции и постсекреторной реабсорбции. Основной объем фильтрованной МК реабсорбируется в проксимальных канальцах почек, и лишь 5-9% уратов выводится с мочой. В нормальных условиях существует оптимальный баланс между синтезом и экскрецией уратов. Известно, что МК является конечным продуктом пуринового метаболизма [Lipkowitz M.S., 2012]. У большинства млекопитающих оксидаза уратов (уриказа) преобразовывает МК в аллонтоин, что обусловливает очень низкую её сывороточную концентрацию (менее 1 мг/дл - 60 ммоль/л) [Oda М. et al., 2002]. У человека и высших приматов в процессе эволюции гены, кодирующие синтез оксидазы уратов, претерпели значительные изменения, данный фермент у них неактивен [Oda М. et al., 2002]. Существует мнение, что данное селективное преимущество в эволюционном процессе было необходимо из-за антиоксидантного действия уратов.
До настоящего времени роль МК в организме до конца не изучена и рассматривается ее полифункциональность. Существует несколько гипотез полифункциональной роли МК в организме человека. По мнению некоторых исследователей, гиперурикемия (повышение содержания МК) может оказывать благоприятное влияние на организм. Например, известно, что МК входит в группу метилксантинов и является структурным аналогом кофеина. Показано, что ураты могут рассматриваться в роли эндогенных стимуляторов умственной и физической работоспособности [Zhang Y.J. et al., 2006; Du Y. et al., 2007]. Многочисленные исследования, проведенные в 1960 - 70-х гг. подтвердили, что люди с гиперурикемией отличаются более высокими интеллектуальными способностями и быстротой реакции. МК может быть нейротрансмиттером, посредством инактивации катехоламинов угнетая фосфодиэстеразу, она создаёт условия, при которых даже низкие концентрации адреналина и норадреналина стимулируют центральную нервную систему, повышая, в свою очередь, умственную и физическую активность.
Следующим полезным свойством МК считается ее способность действовать в роли антиоксиданта, инактивируя внеклеточную супероксиддисмутазу и ксантиноксидазу [Джергения С Л., 2010]. Ряд авторов свидетельствует, что повышенное содержание МК может предотвращать развитие окислительного стресса, связанного со старением организма, тем самым способствуя продлению жизни. Как показали исследования, введение МК здоровым людям повышает антиоксидантную активность сыворотки и улучшает функцию эндотелия. Способность гиперурикемии уменьшать пероксинитрит-опосредованное образование нитротирозина указывает на нейропротективные свойства МК, что особенно важно при таких заболеваниях как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт и других неврологических заболеваниях [Cipriani S. et al., 2010]. По данным исследований, лица с гиперурикемией значимо реже страдают рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и Альцгеймера [Zhang Y.J. et al., 2006; Alonso A. et al., 2010; Cipriani S. et al., 2010; Constantinescu R. et al., 2011]. Недавно проведенные исследования показали, что благоприятный эффект МК при данных состояниях связан, вероятно, не только с её нитротирозин-подавляющим антиоксидантным действием, но, также и со способностью понижать проницаемость гематоэнцефалического барьера или с воздействием на клетки астроглии.
Гиперурикемия (ГУ) это нередкая находка в клинической практике. ГУ (сывороточная концентрация МУН более 6,5 мг/дл (385 мкмоль/л)) — единственная и наиболее важная причина развития подагры, так как превышение этого уровня, являющегося порогом растворимости МУН в физиологических условиях, приводит к его кристаллизации [Wu X.W. et al., 1989; Eggebeen A.T., 2007; Harrold L.R. et al., 2007; Dore R. K. 2008; Mandell B.F. et al., 2008; Bhansing K.J. et al., 2010; Hamburger M. et al., 2011]. Однако необходимо отметить, что EULAR (Европейская лига ревматологов) рекомендует считать гиперурикемией уровень МК выше 6 мг/дл (360 мкмоль/л), что основано на результатах исследований, продемонстрировавших четырех-кратное повышение риска развития подагры у мужчин и 17-кратное у женщин при превышении указанного уровня сывороточной МК [Zhang W. et al., 2006; Hamburger M. et al., 2011].
Кристаллы МУН откладываются в виде микродепозитов в различных органах и тканях даже на ранних стадиях заболевания, а при хроническом течении образуют макродепозиты - тофусы в области суставов, ушных раковин и почках. Именно поэтому выявление кристаллов МУН в любых структурах организма может расценивается как главный критерий диагноза подагры [Барскова В. Г., 2005, 2008, 2010; Дидковский Н. А., 2005; Комаров Ф.И. и соавт., 2005; Wallace S.L. et al., 1977; Saag K.G. et al., 2006; Tausche A.K. et al., 2009; Hamburger M. et al., 2011]. Известно, что клинические проявления подагры не ограничиваются поражением только опорно-двигательного аппарата и почек. Подагра рассматривается как полиорганное заболевание, первично хроническую системную патологию, протекающую с постоянным образованием микротофусных депозитов в различных органах и тканях. В частности, использование магнитно-резонансной томографии позволило выявить микротофусы в структурах позвоночника, связочном аппарате суставов уже на раннем этапе развития подагрического артрита.
В настоящее время накапливается все больше данных о продолжающемся увеличении распространения ГУ и подагры во всем мире. Значительное влияние на уровень МК оказывают демографические факторы, такие как география, раса, пол и возраст. Распространенность ГУ среди европейского населения колеблется от 10 до 20%, при этом оставаясь бессимптомной у подавляющего большинства пациентов на протяжении всей жизни [Anagnostopoulos I. et al., 2008; Edwards N.L., 2008; Lee S.J. et al., 2009; Rho Y.H. etal., 201 l;NeogiT, 2011].
Только у небольшого числа индивидуумов с повышенным уровнем МК развивается подагра, при этом частота её возникновения зависит от выраженности ГУ (количество случаев около 50/1000 в год для концентрации 0,54 ммоль/л; 5/1000 в год для показателя 0,42 - 0,54 ммоль/л; 1/1000 в год для уровня 0,42 ммоль/л) [ Насонова В.А. и соавт., 2004; Шостак Н.А., 2005; Weaver A.L, 2008; Wu E.Q. et al., 2009; Grover P.S. et ah, 2010; Shipley M, 2011]. Данный факт в очередной раз подтверждает тесную связь ГУ и подагры.
Исторически считалось, что подагрой страдают, в основном, мужчины, однако в настоящее время наблюдается практически одинаковая заболеваемость, как у мужчин, так и у женщин. Об эпидемиологической связи ГУ и подагры известно более 150 лет [Garrod А.,1848; Glynn R.J. et ah, 1987]. Проведенные исследования показали растущую распространенность подагры, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. По данным исследования, проведенного в США, распространенность подагры среди населения увеличилась в два раза среди пациентов старше 75 лет с 1990 по 1999 гг. [Wallace K.L. et al., 2004; Wu E.Q. et al., 2009; Zhu Y. et al., 2011], в Великобритании наблюдается подобная тенденция [Mikuls T.R. et al., 2005] с 1,4 до 7%. В странах Азии также наблюдается увеличение количество больных подагрой [Lin S.D. et al., 2006].
Общая характеристика
В исследуемой основной группе преобладали мужчины: 198 (86%) мужчин, 32 (13,9%) женщины. Возраст больных колебался от 28 до 79 лет, средний возраст составил 55,2 ± 0,6 года. Возраст дебюта подагры варьировал от 28 до 56 лет, в среднем 42,5±11,03 лет у мужчин и от 43 до 68, в среднем 49,3±7,1 лет у женщин. У подавляющего большинства пациентов мужского пола 176 (76,2%) подагрический артрит манифестировал в возрасте до 50 лет. У 24 (10,4%) женщин начало артрита было после 50 лет. Общие демографические показатели по основной группе представлены в таблице 2.
Критерии исключения из исследования:
- острый подагрический артрит;
- сосудистые заболевания головного мозга (ишемический инсульт, геморрагический инсульт) на момент включения в исследование;
- использование некоторых лекарственных средств (цитостатики, тиазидные диуретики, противотуберкулёзные препараты и другие);
- хронический алкоголизм;
- злокачественные образования;
- бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких с тяжелой дыхательной недостаточностью;
- хроническая печеночная недостаточность;
- лимфо- и миелопролиферативные заболевания;
- воспалительные заболевания (острые, хронические в стадии обострения);
- психические заболевания, психоорганический синдром.
Необходимо отметить, что у большинства мужчин - 154 (66,9%) подагрический артрит манифестировал типичным поражением 1 плюстнефалангового сустава стопы, в то время как у женщин этот показатель составил 10 (4,3%). У 72 (31,3% ) пациентов подагрический артрит дебютировал менее типичным поражением суставов кистей, преимущественно I пястнофалангового и лучезапястных суставов. У 35 больных (15,2%) подагрический артрит дебютировал с олигоартрита, данная картина была характерна преимущественно, для женщин. Поражение суставов в дебюте заболевания представлено в таблице 6.
Всех пациентов осматривали в период между подагры. У 54 (23,4%) пациентов диагностировали тофусную подагру, при которой тофусы образовались в среднем через 5 лет от начала болезни (минимум на 2-й год, максимум через 15 лет от начала болезни). 176 (76,5%) больных страдали бестофусной формой заболевания. Среднее количество тофусов колебалось от 1 до 22, в среднем 2 (2-5). У 30 человек тофусы были обнаружены в области ушных раковин, у 13 - в области крупных и у 10 - в области мелких суставов.
Нефролитиаз, по результатам ультразвукового исследования, был обнаружен у 68 (29,5%) больных, при этом клинические признаки, включая почечную колику в анамнезе, отмечали у 2% (и=5) из них. По анамнестическим данным, у большинства пациентов - 46 (67,6%) нефролитиаз диагностировали в среднем через 5-6 лет от начала заболевания (минимум на 3-й год, максимум через 7 лет от дебюта заболевания), и только 22 (32,3%) обследованных знали о существовании нефролитиаза до появления первых симптомов артрита. Среди пациентов с нефролитиазом было 69,1% (и=47) мужчин и 30% (/7=21) женщин, сопоставимых по возрасту (52,5±9,7 и 53,1+7,3 лет, соответственно) и длительности болезни (8,9 [4,6; 14,2] и 4,9 [2,4;7,5] лет соответственно). У больных с наличием и отсутствием нефролитиаза имелся ряд отличий по клиническим признакам, характеризующим собственно подагру (таблица 7).
Таким образом, больные с нефролитиазом были старше, имели большее количество пораженных суставов, частоту артрита и количество тофусов. Частота выявления симптома «пробойника» у больных подаї рой с нефролитиазом была выше, чем без нефролитиаза, хотя различия и не достигали степени достоверности.
Частота рецидивов артрита за последний год составила 3 - о г одного до 12 обострений, при этом у 153 (66,5%) пациентов констатировано более 3 обострений в год, а у 27 (11,7%) больных подагрический артрит рецидивировал ежемесячно.
В среднем за весь период болезни отмечали поражение 5 (1-25) суставов. У 118 (51,3%о) пациентов имело место поражение менее 7 суставов, от 8 до 12 суставов - у 73 (31,7%) больных, у 39 (16,9%) пациента подагрический артрит вовлек практически все периферические суставы: от 13 до 25. Наличие деформаций периферических суставов было выявлено у 27 (11,7%) пациентов.
Общее количество пораженных суставов у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет было достоверно выше по сравнению с пациентами с меньшей длительностью заболевания (р 0,01).
При расспросе больных особое внимание уделяли семейному анамнезу. В результате выявили, что 42 (18,2%) мужчины указывали на наличие подагрического артрита у кровных родственников (брат, отец, дед) и 7 (3%) пациентов - на наличие СД. Уточняли провоцирующие факторы рецидива артрита: в 45% случаев это было нарушение малопуриновой диеты; почти в равной степени острый артрит развивался на фоне приёма алкоголя и факта переохлаждения (в 12,0% и 10,0% случаев, соответственно); в меньшей мере влияли физические нагрузки (9%), травмы различного происхождения (9%), простудные и инфекционные заболевания (2%), 30 пациентов (13%) причины уточнить вообще не смогли (таблица 8).
На момент первичного осмотра гипоурикемическую терапию аллопуринолом получал 91 (39,5%) пациент в дозе от 50 до 300 мг в сутки.
Общая клиническая характеристика больных в основной группе представлена в таблице 9.
Характеристика лабораторных показателей у 230 пациентов на момент включения в исследование приведена в таблице 10. Анализ резулыатов клинического исследования крови не выявил значимых отклонений по сравнению с группой контроля, в то время как по данным биохимического исследования отмечали достоверное повышение уровня печеночных показателей (АЛТ, ACT), билирубина, фибриногена, глюкозы и мочевины, а также наличие ГУ и дислипидемии. У всех обследованных пациентов отмечалось достоверно значимое повышение СРБ.
Уровень креатинина определяли у всех включенных в исследование больных, он составил в среднем 98 [81; 118], колеблясь от 63 до 256 мкмоль/л.
Далее сравнивали содержание креатинина в различных возрастных группах. У пациентов, возраст которых составлял 20-29 лет, уровень креатинина не превышал нормальных значений - 87 [89; 96] мкмоль/л. У пациентов в возрасте от 30 до 39 лет уровень креатинина составил 88 [75; 97] мкмоль/л и был сопоставим с таковым у пациентов в возрасте от 40 до 49 лет (87 [81; 106] мкмоль/л). У пациентов 50-59 лет, 60-69 лет и более 70 лет уровни креатинина достоверно не отличался, составляя 93,2 [84,5;103,2], 109 [91; 119] и НО [93; 152] мкмоль/л соответственно, (р 0,05 между каждой парой групп).
Затем содержание креатинина и мочевины были проанализированы в зависимости от длительности болезни (таблица 11).
Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом
Частота встречаемости ССЗ, и в первую очередь артериальной гипертензии и ИБС подробно описана в главе 3.
Считается, что функциональный класс стенокардии у больных с ИБС является одним из основных клинических показателей, во многом определяющих прогноз и вероятность развития осложнений. В связи с этим, было проведено сравнение встречаемости функциональных классов стенокардии у больных различного возраста с подагрой и наличием МС и сопоставление с количеством осложнений у этой категории пациентов. У 20 (12,5%) пациентов до 59 лет и 39 (54,9%) больных старше 60 лет была выявлена стабильная стенокардия напряжения. Все классы стенокардии достоверно чаще встречались у пациентов старше 60 лет. Частота встречаемости стенокардии различных функциональных классов у обследованных больных представлена в таблице 28.
Предполагается, что сочетание различных компонентов МС взаимно отягощает и усиливает отдельные проявления этого синдрома. В литературе есть данные о возрастании частоты осложнений при сочетании СД 2 типа и артериальной гипертензии, СД 2 типа и ожирения, однако данные исследования касались только лиц молодого и среднего возраста в общей популяции, данные сочетания не рассматривали у пациентов пожилого возраста. Выявленные осложнения в исследуемых группах больных представлены в таблица 29.
Согласно полученным результатам, у пациентов старше 60 лет достоверно чаще в анамнезе встречался как первичный, так и повторный ИМ - у 18 (25,3%) и 7 (9,8%) больных, против 9 (5,6%) и 4 (2,5%) пациентов до 59 лет, соответственно. Нарушения ритма также достоверно чаще регистрировали у пациентов старше 59 лет - 58 (81,6%), против 46 (28,9%) пациентов. При анализе частоты ОНМК были выявлены аналогичные достоверные различия между больными старше 60 лет и до 59 лет - 2 (1,2%), против 5 (7,04%) обследованных.
Стентирование было проведено 4 (4,2%) пациентам до 59 лет и 6 (8,4%) больным старше 60 лет, а аортокоронарное шунтирование только 1 (0,6%) пациенту до 59 лет. Таким образом, можно предполагать, что не только наличие МС, сколько возраст оказывает отрицательное действие на возникновение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.
Далее для выяснения влияния МС на особенности нарушений ритма и проводимости были изучены показатели электрокардиограммы (в 12 стандартных отведениях). Анализ полученных данных выявил наибольшее число нарушений ритма у пациентов старше 60 лет. При этом у них наиболее часто выявляли различные варианты экстрасистолии: наджелудочковые, желудочковые и политопные. В отношении частоты выявления трепетания предсердий не было получено достоверных различий. Результаты различных нарушений ритма представлены в таблице 30.
Следовательно, МС у больных пожилого возраста отягощает течение ИБС, учащая наиболее грозные нарушения сердечного ритма.
Считается, что развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных с ИБС является адаптационной реакцией миокарда в ответ на повышение постнагрузки. Можно преположить, что у больных старше 60 лет присоединяется к этому еще один фактор - нагрузка объемом (задержка жидкости). При анализе данных, ГЛЖ была выявлена по данным ЭКГ у 45 (28,3%) пациентов до 59 лет и только лишь у 58 (81,6%) больных старше 60 лет. Следует учесть, что развитие ГЛЖ у больных с ИБС — прогностически неблагоприятный признак, так как при нем возрастает риск развития острого ИМ, внезапной смерти и других кардиоваскулярных осложнений.
В настоящее время одним из современных методов исследования больных с ИБС является эхокардиография, которая выявляет структурно-функциональные изменения миокарда при различной кардиальной патологии. Представлялось интересным изучить показатели ЭхоКГ у больных подагрой и МС. В таблице 31 приведены показатели эхокардиографического исследования в обследованных группах. Из приведенных в таблице данных видно, что наблюдали увеличение размеров камер сердца у всех пациентов, особенно ЛП и ПЖ у пациентов старше 60 лет (рисунок 11).
Такие параметры, как ЗСс и ЗСд, МЖПс и МЖПд имели тенденцию к повышению у всех обследованных. Данная ситуация может быть объяснена только с одной точки зрения. Левый желудочек у больных с ССЗ растянут большим объемом крови, из-за гиперволемии, а стенки его относительно истончены. Подобное предположение полностью согласуется с увеличенными показателями КДО. При изучении объемов левого желудочка наблюдали тенденция к его увеличению по данным КДОИ и КСОИ у всех обследованных, и особенно у пациентов старше 60 лет (65.6±2.6 мл/кв.м и 35.8±1.8 мл/кв.м, соответственно).
Однако более отчетливо о наличии ГЛЖ можно судить по повышению ММЛЖ в основной (296,8±7,4 г, 290.6±9.2 г и 308.7±10.5 г, соответственно) и контрольной группах (212,1 ±4,7 г) и по ИММЛЖ, индексированному к площади поверхности тела. ИММЛЖ составил 59,7 - 260,7 г/м2 (медиана -140,2).
Частота встречаемости различных видов гипертрофии миокарда левого желудочка представлена в таблице 32.
Обсуждение полученных данных
Подагра и метаболический синдром
Подагра — одно из наиболее частых заболеваний суставов, сопровождающееся эпизодами воспалительного артрита и развивающееся у лиц с ГУ, в ответ на отложение кристаллов МУН в различных тканях [Насонова В.А., 2004].
В последнее десятилетие получены убедительные данные о связи подагры с повышенной массой тела, артериальной гипертензией, СД 2 типа, ИБС [Барскова В. Г. и соавт., 2005; Елисеев М. С. и соавт., 2007, 2010; Комаров Ф.И. и соавт., 2006; Ребров АЛ. и соавт., 2008; Fang J. et al., 2000; Pearson T.A. et al., 2002; Luk A.J. et al., 2005; Yoo T.W. et al., 2005; Choi H.K. et al., 2007, 2008 Tatli E. et al., 2008; Wallace С et al., 2008; Gaffo A.L. et al., 2009]. Хорошо изучены нарушения обмена липидов, развивающиеся при подагре. Так для данной группы пациентов наиболее характерно снижение уровня ЛПВП и повышение уровня триглицеридов. Ожирение, часто выявляемое у больных подагрой и тесно связанное с артериальной гипертензией, нарушениями липидного и углеводного обмена, по данным ряда эпидемиологических исследований, коррелирует с выраженностью ГУ [Демидова Т.Ю. и соавт., 2006; Emmerson В., 1998; Matsuura F., 1998; Onat A. et al., 2006; Despres J.P. et al., 2006; Nakagawa T. et al., 2006, 2008; Chui H.K. et al., 2007;Oliver J.E. et al., 2009].
Все перечисленные факторы в настоящее время объединены под общим понятием «метаболический синдром», при этом, согласно предложению Международной федерации диабета в 2005 г., главным компонентом данного синдрома рассматривают именно абдоминальное ожирение. Таким образом, можно говорить о широкой распространенности МС среди пациентов с подагрическим артритом, что, несомненно, увеличивает у них риск развития сердечно — сосудистых заболеваний.
Данные о роли повышения уровня МК в развитии метаболических нарушений при подагре настолько противоречивы, что до сих пор остается не решенным вопрос, является ли ГУ фактором, вызывающим кардиоваскулярную патологию или же следствием артериальной гипертензии, дислипидемии и нарушений углеводного обмена [Демидова Т.Ю.и соавт., Kwiterovich P.O. et al., 2000; 2006; Iwatani M. et al., 2000; Johnson R.J. et al., 2003, 2005; Snaith M. 2004; Masaaso Y. et al., 2005; Wheeler J.G. et al., 2005; Becker M.A. et al., 2005; Williams P.T., 2008]. Данный аспект указывает на еще одну не мало важную проблему - связь хронического воспаления, развивающегося при подагре, с прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов и, как следствие, ростом ССЗ среди данной группы больных. Также не решен вопрос, какое место занимает синдром эндогенной интоксикации в условиях хронического воспаления, и особенно его место в патогенезе прогрессирования ССЗ у пациентов пожилого возраста. Кроме того, до сих пор остается малоизученным вопрос о влиянии метаболических нарушений на течение подагры.
Для решения поставленных целей и задач в ходе работы были обследованы пациенты, находившиеся на лечении с 2007 г. по 2011 г. включительно. Основную группу составили 230 пациентов с первичной хронической подагрой в сочетании с МС, в группы сравнения вошло 43 больных полиостеоартрозом с и без МС без воспалительного процесса. В данное исследование было включено достаточное количество больных с достоверной подагрой, проживающих в одном регионе, широкого возрастного диапазона - от 28 до 79 лет, соотношение женщин к мужчинам составило 1:7. В исследуемой группе преобладали мужчины - 198 (86%). При этом необходимо отметить, что преобладание пациентов мужского пола среди больных подагрой является общеизвестным эпидемиологическим фактом. Из исследования не исключали больных, принимающих гипотензивную терапию, так как большая часть пациентов была с наличием сердечно-сосудистой патологии и ее осложнений, за исключением амлодипина и лозартана, не оказывают влияние на уровень мочевой кислоты. Особое внимание уделялось пациентам пожилого возраста, так как, известно о нарастании частоты выявления МС и ИР в старших возрастных группах, но этот аспект не исследовался у пациентов с подагрой [World Health Organization, 1997, 2000]. Особенностью данного контингента больных явилось естественное течение болезни, так как лишь 39,5% больных говорили о периодическом приеме аллопуринола, при этом большинство из них принимали препарат в остром периоде, то есть тогда, когда он не облегчает, а, наоборот, утяжеляет болезнь. Учитывая эту особенность, а также факт преимущественно стационарного контингента больных (78%) с высокой долей хронических форм болезни, можно говорить, что исследование проведено на специальной выборке больных с подагрой, отличающихся достаточно тяжелым течением болезни. Данный факт является положительным для исследования, так как для разработки индекса выраженности подагры желательным было включение достаточного количества больных с длительно текущей, не леченой подагрой для выделения признаков, которые отражают выраженность заболевания.
Группа сравнения, однако, целенаправленно была сформирована таким образом, чтобы не отличаться от групп пациентов с подагрическим артритом по основным демографическим признакам. Средний возраст пациентов основной группы и группы сравнения без подагры был сопоставим, и составил 55,2 ± 0,6 года и 53,3 ± 0,5 лет соответственно.
МС у пациентов с подагрой изучали для его характеристики, выявления взаимосвязей его компонентов и влияния на развитие и течение подагры. Для характеристики подагры был разработан количественный способ оценки выраженности, который в дальнейшем значительно помог в выявлении взаимосвязей МС и подагры.
Еще несколько лет назад ГУ рассматривали как компонент МС, тогда как в настоящее время она не входит в его критерии и рассматривается как самостоятельный фактор, возможно влияющий на МС.
И наоборот, существуют данные, позволяющие говорить о влиянии ряда компонентов МС на возраст развития подагры. Так, чем раньше развивалось ожирение и артериальная гипертензия, являющиеся признаками, которые можно учесть при ретроспективном анализе, тем раньше наблюдался дебют подагры. Оцененная ретроспективно дислипидемия в проведенном исследовании обнаружила большую выраженность триглицеридемии у пациентов до 60 лет. Таким образом, при дебюте подагры в среднем возрасте можно предполагать наличие таких важных предшественников, как артериальная гипертензия, ожирение и гипетриглицеридемия, которые взаимосвязаны с ГУ [Choi Н.К. et al., 2005]. Если речь идет о дебюте подагры в более старшем возрасте, то здесь первостепенное значение имеет весь спектр сопутствующих заболеваний, в том числе и те, где присутствуют нарушения обмена МК. Вышеизложенные предположения могут быть доказаны проведенными генетическими исследованиями, так как хорошо известен факт, что риск развития заболевания значительно выше у лиц с отягощенной наследственностью [Wilson P.W. , 1994; Dehghan A.et al., 2008; Choi Н.К. et al., 2010; Merriman T.R.et al., 2011].
В процессе анализа полученных данных была выявлена практически одинаковая частота встречаемости МС среди пациентов различного возраста, однако его проявления были разными в различных возрастных группах. Так, было отмечено, что с возрастом нарастает частота артериальной гипертензии и гипергликемии, а в более молодом возрасте чаще встречается повышение массы тела и гипертриглицеридемия.
Для диагностики инсулинрезистентности использовали два метода: индексы HOMA-IR и CARO, обладающие высокой чувствительностью, что и обусловило их широкое применение [Николаев А.Ю. и соавт., 2006; Gutierrez -Machas A. et al., 2005; Roddy E., 2008; Redon J. et al., 2009]. В проведенном исследовании не было выявлено преимуществ использования какого-то одного из них.
