Введение к работе
Актуальность исследования
При старении, в силу развивающихся морфологических
и функциональных изменений, нарушения обменных процессов, возникают эндогенные предпосылки для развития болезней сердечно-сосудистой системы. Заболевания системы кровообращения являются основной причиной смерти людей старшего возраста, а также основным фактором ограничения социальных, психологических и экономических возможностей данной категории лиц [Чазов Е.И, 1993].
Атеросклероз (АС) - хроническое заболевание, характеризующееся возникновением в стенках артерий очагов липидной инфильтрации и разрастания соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, сужающих просвет сосуда, что приводит к расстройствам кровообращения [Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2007]. АС является одним из основных видов патологии, встречающейся в пожилом и старческом возрасте,
и рассматривается как ведущая причина смерти от инфарктов миокарда, ишемических инсультов и гангрены нижних конечностей [Pyorala K. et al, 1994].
Ведущая роль в этиопатогенезе АС отводится гиперлипопротеинемии, однако, принимая во внимание дисфункцию эндотелия и оксидативный стресс, данное заболевание следует рассматривать как мультифакторный системный процесс [Furchgott R.F., Zavadzki J.V., 1980; Raha S., Robinson B., 2005]. Развитию АС также способствуют воспалительные
и токсические процессы в сосудистой стенке [Lange L.G., Schreiner G.F., 1994]. Окислительный стресс, усугубляя развивающуюся в результате
АС ишемию, приводит к накоплению в тканях цитотоксических продуктов – свободных кислородных радикалов, повреждающих структурные белки, ферменты, клеточные макромолекулы и дезоксирибонуклеиновую кислоту.
В течение многих лет основной функцией мелатонина (МТ) считалась регуляция смены периодов сна и бодрствования и регуляцию фотопериодизма [Бондаренко Л.А., 1997]. В дальнейшем было доказано, что МТ является ключевым регулятором биологических ритмов и участвует
в обеспечении многих жизненно важных процессов: половое созревание, метаболизм свободных радикалов, иммунный ответ, регуляция сна, пролиферация и дифференцировка клеток [Анисимов В.Н. и соавт, 1980; Maestroni G. J et al, 2002].
В настоящее время доказано участие МТ в процессах старения организма человека и в патогенезе ряда нейродегенеративных, аутоиммунных и онкологических заболеваний [Анисимов В. Н., Рейтер Р., 1990; Кветная Т. В. и соавт., 2005].
Гипотеза относительно участия МТ в патогенезе АС обусловлена наличием у МТ выраженной антиоксидантной, противовоспалительной,
а также антиагрегантной и вазодилатирующей активности [Broncel M. еt al, 2007].
В ряде исследований продемонстрировано, что как физиологические,
так и фармакологические дозировки МТ оказывают значимый сосудорасширяющий эффект. Показано нормализующее действие МТ на проницаемость сосудистой стенки, увеличение ее резистентности
к повреждающим факторам и улучшение параметров микроциркуляции [Shibata S.et al, 1980].
МТ является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов [Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003; Кветная Т.В.
и соавт, 2005]. Присутствие МТ и, следовательно, его антиоксидантная активность, выявлены во всех клеточных структурах, включая ядро,
[Reiter R.J. et al., 1995]. Для МТ характерна иммуномодулирующая активность: установлено, что МТ стимулирует выработку цитокинов и интерферона, усиливает цитотоксическую функцию NK-клеток [Barriga C.
et al., 2001; Mocchegiani E. et al., 1999].
Основным метаболитом МТ является 6-сульфатоксимелатонин
(6-СОМТ), по концентрации которого в моче можно косвенно судить
о продукции МТ эпифизом [Бондаренко Л.А., 1997; Arendt J., 1995].
Результаты исследований особенностей синтеза и метаболизма МТ
при наличии АС в клинической практике немногочисленны, но они убедительно свидетельствуют в пользу несомненного участия данного гормона в патогенезе заболеваний, причиной которых является АС.
Так, у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) уровень продукции МТ ночью снижается, особенно низким он становится во время приступа стенокардии [Рапопорт С. И., Шаталова А. М., 2001]. Подтверждением
причинно-следственных отношений между выработкой МТ и ухудшением мозгового кровообращения может служить резко дезорганизованная секреторная активность пинеальной железы у лиц с ишемическим инсультом. По сравнению со здоровыми субъектами у таких лиц обнаруживается отсутствие ночного подъема плазменной концентрации МТ [Fiorina P. et al., 1999].
Учитывая многообразие свойств, присущих МТ, а также имеющееся данные о роли этого гормона в патогенезе различных заболеваний, в том числе ассоциированных с возрастом, представляется целесообразным дальнейшее изучение особенностей секреции МТ при наличии различных клинических проявлений АС с целью расширения возможностей профилактики и лечения данной патологии.
Цель исследования
Изучение особенностей секреции мелатонина у пациентов пожилого
и старческого возраста с наличием атеросклероза различных локализаций для расширения возможностей диагностики и прогноза течения данных заболеваний.
Задачи исследования
В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:
-
Изучить особенности секреции мелатонина у пациентов пожилого
и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций: коронарный атеросклероз, церебральный атеросклероз, атеросклероз артерий нижних конечностей. -
Провести сравнительный анализ зависимости уровня секреции мелатонина и наличия атеросклероза у лиц пожилого и старческого возраста.
-
Оценить особенности секреции мелатонина при заболеваниях, связанных с атеросклеротическим поражением мозговых и коронарных сосудов,
а также сосудов нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста. -
Изучить взаимосвязь между уровнем секреции мелатонина и степенью тяжести клинических проявлений атеросклероза различных локализаций.
-
Оценить характер секреции мелатонина при сочетании атеросклероза
с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. -
На основании проведенных исследований оценить перспективность использования мелатонина в качестве биомаркера при диагностике
и прогнозе течения атеросклероза различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста.
Научная новизна работы
Впервые проведено изучение особенностей секреции мелатонина
у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций. Выявлена достоверная зависимость снижения уровня секреции мелатонина при наличии атеросклероза.
При сравнительном анализе показателей экскреции
6-сульфатоксимелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, максимально низкие значения зарегистрированы у пациентов, страдающих церебральным атеросклерозом. Выявлена положительная достоверная корреляция между прогрессированием дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза и степенью снижения уровня секреции мелатонина. У лиц пожилого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций, достоверно более низкие показатели экскреции
6-сульфатоксимелатонина выявлены среди пациентов с наличием сахарного диабета 2 типа в качестве сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами без сахарного диабета 2 типа. Отсутствие достоверного различия уровней экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста при сочетании атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета 2 типа может указывать на нарушение возрастной динамики экскреции 6-сульфатоксимелатонина.
На основании полученных результатов выдвинуто предположение
о возникновении дефицита мелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, который может возникать вследствие повышенного потребления гормона в условиях оксидативного стресса, характерного для данного заболевания.
Практическая значимость работы
Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования мелатонина как прогностического маркера заболеваний, ассоциированных с возрастом, к числу которых относится атеросклероз.
Учитывая выраженное снижение показателей уровня экскреции
6-сульфатоксимелатонина при наличии дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза, ишемической болезни сердца, в том числе достоверное уменьшение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии, рекомендуется изучение эффективности применения препаратов мелатонина в комплексной терапии данных заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих клиническими проявлениями атеросклероза различных локализаций, имеются достоверные различия в уровнях экскреции
6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами без клинических проявлений атеросклероза. -
Максимально выраженное снижение показателей экскреции
6-сульфатоксимелатонина среди пациентов пожилого и старческого возраста выявлено при наличии атеросклероза мозговых артерий, проявляющегося дисциркуляторной энцефалопатией. -
У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией II стадии отмечены достоверно более низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению
с пациентами, страдающими дисциркуляторной энцефалопатией
I стадии. -
Достоверных различий между показателями экскреции
6-сульфатоксимелатонина у пациентов с ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией напряжения II и III функциональных классов, не выявлено. -
Сочетание атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета
2 типа приводит к снижению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами, страдающими атеросклерозом без проявлений сахарного диабета 2 типа. -
Артериальная гипертензия не оказывает влияния
на экскрецию 6-сульфатоксимелатонина при наличии атеросклероза различных локализаций. -
Достоверные корреляции между экскрецией 6-сульфатоксимелатонина, наличием дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза,
а также стадиями дисциркуляторной энцефалопатии, свидетельствуют
о целесообразности использования мелатонина в качестве маркера выраженности клинических проявлений атеросклероза данной локализации.
Связь с научно-исследовательской работой Института
Диссертационная работа является научной темой, выполняемой
по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции
и геронтологии СЗО РАМН.
Апробация и реализация результатов исследования
Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и доложены
на IV национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (2005);
XII, XIV, XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005; 2007; 2008); I, II, III, VI научно-практических геронтологических конференциях с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2005; 2006; 2007; 2010); The 18th Congress of the International Association of Gerontology (Rio de Janeiro, Brazil, 2005); III, VII Всероссийских научно-практических конференциях «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006; 2010); III Международном экологическом симпозиуме «Региональные проблемы экологии: пути решения» (Полоцк, 2006); IV международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006); Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии (Санкт-Петербург, 2006); Международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе». (Санкт-Петербург, 2007); II, III конгрессах с международным участием «Российский Медицинский Форум (Москва, 2007; 2008); IV European congress International association of gerontology and geriatrics (Saint Petersburg, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); II Санкт-Петербургском экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской конференции
с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2010); Третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения – 2010» (Белгород, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, из них 4 статьи
в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ
для опубликования материалов диссертационных исследований; глава
в руководстве «Избранные лекции по геронтологии» (2009г.), рекомендованном УМО ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей; 25 тезисов докладов.
Структура и объем диссертации
Диссертация и состоит из введения, главы обзора литературы, главы
с описанием материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Текст диссертации изложен на 115 страницах, содержит 10 таблиц
и иллюстрирован 8 рисунками. Список литературы содержит 154 источника, из которых 57 отечественных и 97 зарубежных.
