Введение к работе
Актуальность проблемы. Изыскание новых нейропротекторных средств с многофакторным действием на различные патологические реакции при черепно-мозговой травме является одной из актуальных проблем современной фармакологии. Исследованиями установлена недостаточная эффективность фармакотерапии в остром периоде черепно-мозговой травмы и высокая частота побочных эффектов применяемых лекарственных средств (Коновалов А.Н., 2006, Верещагин Е.И., 2009, Bramlett Н.M., Dalton Dietrich W, 2006).
По статистическим данным у 35-40% больных с черепно-мозговой травмой при назначении фармакотерапии наблюдается полное восстановление нервно-психического статуса на продолжительный срок. Вместе с тем, у 60-65% больных отмечаются неблагоприятные исходы фармакотерапии острого периода травмы мозга. Бессонница, судорожные симптомы, деменция, апатия, депрессия, тревога, психотические расстройства, сочетаются с периодами вторичного ухудшения неврологического статуса (Потапов А.А., 2009, Мартуза Р. 2002, Rowland L.P., 2001, Парфёнов В.Е., 2002, Астраков С.В., 2007).
Исследователи обращают внимание, что нарушения ночного сна неблагоприятно отражаются на течении острых поражений мозга, а антиинсомнические препараты повышают эффективность их терапии (Левин Я.И., Ковров Г.В., 2003, Горбачева Ф.Е., 2004). Нельзя исключить, что данное положение распространяется на течение и исходы травматической болезни мозга. С момента травмы мозга бессонница, как и перепады настроения, ухудшение памяти, внимания и др. неврологические проявления могут длиться более 3 месяцев (Ким А.А., 2002, Мартуза Р., 2002). Эти наблюдения делают актуальным исследование влияния антиинсомнических препаратов на течение и исходы черепно-мозговой травмы.
Трудности фармакотерапии острого периода связывают с многочисленностью факторов вторичного повреждения мозга, но основными считаются гипоксия, ишемия, судорожные явления. С целью их профилактики и более полного восстановления неврологических и психических функций одновременно применяют большое число нейротропных средств с различной направленностью фармакологического эффекта (Faden A.I., 2002, Коновалов А.Н.,2006, Белозерцев Ф.Ю., 2007.). Вместе с тем высказано мнение, что чем массивнее повреждение мозга, тем меньше должен быть перечень используемых препаратов. Они могут способствовать фиксации патологических состояний и внесения таких изменений в работу ЦНС, которые являются потенциально опасными для больных с травмами мозга (Качков И.А. и др., 1999, Касумов Р.Д., Кондратьев А.Н., 2001, Старченко А.А.,2004. ). Наконец, полипрагмазия ведет к непредсказуемым эффектам фармакологического взаимодействия препаратов (Коррейа М.А., 2007). Поэтому актуальной задачей является поиск антиинсомнических препаратов с многофакторным действием на различные звенья патогенеза черепно-мозговой травмы.
В настоящее время для терапии синдрома бессонницы в посттравматический период рекомендуют назначать нитразепам, зопиклон, золпидем, мелаксен, радедорм и др. Однако их способность оказывать антигипоксическое, антиишемическое, противосудорожное и снотворное действие в остром периоде травмы мозга не изучена в должной степени.
Для решения этой актуальной проблемы проведена сравнительная оценка нейропротекторных свойств и эффективности снотворного действия ряда антиинсомнических препаратов в условиях острого периода травмы мозга.
Работа выполнена в рамках программы Росздрава и плановой темы НИР ЧГМА «Разработка лекарственных средств, оказывающих многофакторное нейропротекторное и ноотропное действие при заболеваниях ЦНС» (№ гос. регистрации 01200 602670).
Цель работы: мониторинг сравнительной эффективности антиинсомнических препаратов с нейропротективными свойствами для терапии острого периода контактной черепно-мозговой травмы.
Задачи работы:
1. Оценить влияние травмы мозга (в эксперименте) на динамику устойчивости центральной нервной системы к глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией, судорогам и мнестическим нарушениям;
2. Изучить эффективность снотворных средств в различные сроки посттравматического периода;
3. Анализ антиишемической, антигипоксической, противосудорожной активности снотворных препаратов в условиях черепно-мозговой травмы;
4. Оценить действие снотворных средств на мнестические расстройства после травмы мозга;
Научная новизна. В экспериментальных исследованиях применен комплекс методов, позволивший выявить спектр и эффективность действия основных антиинсомнических препаратов на механизмы вторичного повреждения мозга - ишемию, гипоксию, судороги и мнестические расстройства.
Впервые показано:
– золпидем, нитразепам и феназепам проявляют максимальное снотворное действие в 1-ю неделю посттравматического периода с последующим снижением во 2-ю неделю в 1,5-2 раза. Эффективность снотворного действия зопиклона и экстракта хмеля повышается на 2-й неделе. Мелаксен и дифенгидрамин оказывают антиинсомническое действие в 1-ю неделю острого периода черепно-мозговой травмы;
– зопиклон и золпидем обладают выраженной антиишемической активностью, увеличивая длительность и частоту гаспинга при полной ишемии головного мозга. Дифенгидрамин проявляет умеренное антиишемическое действие;
– золпидем и экстракт хмеля в остром периоде черепно-мозговой травмы проявляют высокую антигипоксическую активность при гиперкапнической гипоксии, зопиклон – умеренную. Мелаксен повышает, а нитразепам, феназепам и дифенгидрамин снижают устойчивость животных к гемической гипоксии;
– зопиклон проявляет выраженное противосудорожное действие в 1-ю и 2-ю неделю посттравматического периода, а дифенгидрамин – во 2-ю неделю;
– зопиклон, мелаксен и экстракт хмеля обладают протекторным эффектом в отношении мнестических расстройств, вызванных травмой мозга и судорогами.
Впервые установлено, что в условиях острого периода экспериментальной черепно-мозговой травмы зопиклон, золпидем и экстракт хмеля наряду с антиинсомническим действием оказывают выраженный нейропротекторный эффект.
Практическая значимость. Новые данные о нейропротекторном действии снотворных препаратов вошли в пособие (курс лекций по фармакологии), рекомендованный УМО Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в качестве учебного пособия для медицинских вузов РФ. Учебное пособие и материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и кафедре неврологии с курсом нейрохирургии ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
На применение золпидема в остром периоде черепно-мозговой травмы в качестве антиишемического и антигипоксического средства получено положительное решение о выдаче патента РФ (№ 2009118616 от 22.11.2010).
Дано экспериментальное обоснование планирования дальнейших клинических исследований возможности применения золпидема, зопиклона и экстракта хмеля для профилактики вторичных повреждений мозга и профилактической терапии стрессовой и травматической инсомнии в острой стадии черепно-мозговой травмы
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В посттравматическом периоде у антиинсомнических препаратов наблюдается неодинаковая эффективность снотворного действия. Их эффекты могут уменьшаться либо возрастать во 2-ю неделю острого периода травмы мозга. Стабильным антиинсомническим действием отличаются зопиклон и экстракт хмеля.
2. В остром периоде черепно-мозговой травмы золпидем, зопиклон и экстракт хмеля обладают более широким спектром нейропротекторной активности, чем мелаксен, нитразепам, феназепам и дифенгидрамин.
3. В посттравматическом периоде зопиклон, золпидем и экстракт хмеля проявляют высокую антигипоксическую активность, золпидем и зопиклон - антиишемическую, зопиклон и дифенгидрамин – противосудорожную, экстракт хмеля, зопиклон и мелаксен – антиамнестическую.
Апробация работы. Отдельные фрагменты работы доложены и обсуждены на Юбилейной конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2009), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2009), ХVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010) и на заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии и фармакологии ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 10 научных работ: из них 3 статьи – в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получено положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение:
«Средство, оказывающее антиишемическое, антигипоксическое и антиамнестическое действие в остром периоде черепно-мозговой травмы» № 2009118616 от 22.11.2010
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов и следования, 3 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 25 таблицами. Указатель литературы включает 125 отечественных и 117 зарубежных источников информации.
