Введение к работе
Актуальность проблемы
Микроорганизм Helicobacter pylori (HP) в настоящее время признан этиологическим фактором возникновения хронического гастрита и предрасполагающим фактором развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Бова А.А., 2011; Маев И.В., 2011; Титов С.Е. с соавт., 2011, Barry J. Marshall. 2005, 2008]. Успешная эрадикация НР позволяет устранить симптомы заболевания, способствует рубцеванию язв и предупреждает развитие рецидивов и осложнений [Цветкова Л.Н.2011; Kobayashi K., Kashima K., Higuchi K.,2009]. Однако полная эрадикация становится все более трудной задачей. Несмотря на принятые схемы эрадикации за стандарты лечения, ни один из известных видов терапии не обеспечивает 100% эффективности [Щербаков П.Л. 2008; Лапина Т.Л., 2010].
Растущая резистентность НР к антибиотикам снижает эффективность рекомендуемых Маастрихтским соглашением 2005 г. базовых схем лечения [Амельчугова О.С., 2010; Исаева Г.Ш., 2010; Malfertheiner P et al., 2005; Arakawa Т., 2011; Fukuda T. et al. 2011]. Это может объясняться недостаточным иммунным ответом организма, сопряженным с нарушением микробиоценоза, что предрасполагает к возникновению определенных трудностей при элиминации НР и рецидивированию инфекции [Циммерман Я.С., 2009; Дудаева Н.Г., 2010].
Проблема лечения инфекции НР лежит в области модуляции иммунного ответа [Балыкова Л.А. с соавт.2008; Штыгашева О.В. с соавт., 2011]. Из-за специфических свойств НР активация иммунной системы неадекватна: кроме ограничения роста микроба она вызывает гибель клеток эпителия желудка, «защитная реакция заканчивается суицидом» [Аруин Л.И. с соавт., 1998; 2009; Зайцева Н.В., 2009; Козлов Л.В., Леонтьева Н.И., 2011].
Прогрессирование хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке гастродуоде-нальной зоны происходит при взаимодействии трех основных факторов: иммунного, инфекционного и морфологического [Евстигнеев И.В., 2011]. Исследования показывают, что при хроническом хеликобактериозе роль местных иммунных нарушений выше, чем системных [Сулейманов С.Ф., 2008; Балагатдинов А.Р., Вахрушев Я.М., 2010]. Следствием широкого использования антимикробных средств в схемах эрадикации НР явилось формирование дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидо- и лактобактерий в соответствующих биоценотических нишах [Козлов Л.В., 2011; Blaser M.J., 2009]. При этом изменения микробиоценоза коррелируют с явлениями вторичного иммунодефицита в гуморальном и клеточном звене [Андреева И. В. 2006; Добровольский О.В, 2007; Денисов Н.Л., 2009; Isolauri E. 2008]. У лиц с HP-ассоциированными гастродуоде-нальными заболеваниями и дисбиотическими проявлениями в 85% выявлены признаки иммунологической неполноценности [Добровольский О.В., Сереброва С.Ю., 2007; Бутов М.А., Карпова Е.Ю., 2009; Рязанцева Н.В., 2010].
Антихеликобактерное действие препаратов с пробиотическим эффектом обусловлено высокой антагонистической активностью к HP, потенциальной возможностью сдерживать рост и размножение других бактериальных патогенов, отсутствием антагонизма к полезной микрофлоре и иммуномодулирующими свойствами [Кузин В.Б. с соавт, 2000; Горелов А.В, Каннер Е.В, Сичинава И.В, 2011; Qin J., 2010].
В этой связи способы иммуномодуляции при хеликобактериозе представляются наиболее перспективными [Зайцева Н.В., 2009; Козлов Л.В., Леонтьева Н.И., Гора Н.В., 2011; Fukuda T. et al. 2011], так как эффективность терапии путем внедрения новых антибактериальных эрадикационных схем постепенно снижается [Kuzin V.B. et al. 2011, 2012]. Установлено влияние изменения «типичной практики» фармакотерапии на количество случаев обострения язвенной болезни [Хохлов А.Л. 2005; Юрина Ю.О., 2011].
Исходя из вышеизложенного и, учитывая непрерывный рост резистентности НР к антибактериальным средствам в настоящее время, изучение схем эрадикационной терапии с добавлением препаратов с пробиотическим и иммуномодулирующим эффектами является актуальной проблемой в гастроэнтерологии.
Цель исследования
Изучить влияние комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодуляторов с разной фармакологической направленностью на систему иммунитета, структурно-функциональные показатели слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, состав кишечной микрофлоры, процесс эрадикации Helicobacter pylori. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодуляторов при Helicobacter pylori ассоциированной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Задачи исследования
-
Выявить нарушения иммунного статуса пациентов, страдающих НР–ассоциированной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки для обоснования фармакологической иммунокоррекции.
-
Изучить сравнительное действие комплекса лакто- и бифидобактерий (LB), иммуномодуляторов дерината, иммунала, ликопида, рибомунила и сочетания рибомунила с комплексом лакто- и бифидобактерий (LB) на показатели клеточного и гуморального иммунитета в сопровождении схемы антихеликобактерной терапии.
-
Дать сравнительную оценку показателей активности фактора неспецифической иммунной защиты при применении комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодуляторов в сопровождении схемы эрадикации НР.
-
Исследовать сравнительное влияние комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодуляторов на процесс восстановления структурно-функциональных показателей слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны в сопровождении схемы эрадикации НР.
-
Оценить возможность коррекции нарушений кишечной микрофлоры у пациентов при проведении антихеликобактерной терапии в сочетании с комплексом лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодуляторами.
-
Оценить стравнительное влияние комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодуляторов на процесс эрадикации НР при использовании схемы антихеликобактерной терапии (омепразол – коллоидный субцитрат висмута – амоксициллин – фуразолидон).
-
Определить фармакоэкономическую эффективность включения комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодуляторов при НР ассоциированной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (омепразол – коллоидный субцитрат висмута – амоксициллин – фуразолидон).
Научная новизна работы
На основе комплексного сравнительного исследования особенностей действия комплекса с пробиотическим эффектом LB и иммуномодуляторов с различной фармакологической направленностью на показатели гуморального (повышение сывороточного IgA и снижение Ig G и М) и клеточного иммунитета (повышение CD3, CD4; Il1, IL10, TNF и уменьшение CD8, CD16, CD25, CD95) и фактора неспецифической иммунной защиты в сопровождении схемы эрадикации предложено новое направление фармакологической коррекции нарушений иммунной системы.при НР-ассоциированной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Показано сравнительное действие комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномодулирующих средств с различной фармакологической направлен-ностью на проявление активности и тяжести воспаления слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и восстановление структурно-функциональных показателей покровно-ямочного эпителия и эпителия желез желудка.
Установлено, что дополнительное применение комплекса лакто- и бифидобактерий (LB) и иммуномолулирующих средств способствует повышению эрадикации НР при НР ассоциированной язвенной болезни.
Доказано, что применение средств с иммуномодулирующим эффектом в комплексной эрадикационной терапии приводит к коррекции дисбиотичеких проявлений, способствуя увеличению уровня бифидобактерий и лактобактерий
При проведении сравнительного фармакоэкономического анализа «затраты- эффективность» и, учитывая повышение продолжительности ремиссии, а также уменьшение случаев рецидивирования, показано преимущество схем эрадикации НР, включающих комплекс лакто- и бифидобактерий и иммуномодуляторы как средств сопровождения к квадро-схеме.
По результатам исследования получены патенты:
1) Патент РФ 2184558, 10.07.2002 зарегистрирован в Госреестре по з. №2000121246/14 от 07.08.2000 на «Способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.» Яковлев М.Г., Кузин В.Б., Дугина В.В. (В.В. Столярова), Потехин П.П., Соколова К.Я., Соловьева И.В.
2) Патент РФ 2252777, 27.05.2005 зарегистрирован в Госреестре по з. № 2003122956/14 от 21.07.2003 на «Способ лечения хеликобактерассоци-ированной хронической дуоденальной язвы» Кузин В.Б., Дугина В.В. (Столярова В.В.), Ковалев И.Е., Артифексова А.А., Разгулина Н.С., Яковлев М.Г.
3) Патент РФ №2184558, 20.04.2011 зарегистрирован в Госреестре по по з. №2010104733 от 12.02.2012 на «Способ лечения Helicobacter pylori ассоциированной хронической язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» Дугина В.В. (Столярова В.В.), Кузин В.Б., Камаев И.А., Лебедева Н.В, Бабаян С.Р., Корчагина О.А., Леванов В.М., Колодей Е.Н., Хрулева Н.С., Паламарчук С.И., Рудакова Г.В., Столяров И.И., Барсук А.Л., Чекалова Н.Г.
Практическая значимость работы
Дополнительное введение комплекса лакто- и бифидобактерий в схему антихеликобактерной терапии способствует устранению вторичного иммунодефицита, что позволит повысить эффективность эрадикации НР и снизить риск формирования резистентности НР к компонентам схемы эрадикации.
Выявлено положительное влияние иммуномодулирующих средств на состав кишечной микрофлоры, позволяющее устранить дисбиотические явления при НР ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны.
Сочетанное применение комплекса лакто- и бифидобактерий и иммуномодуляторов с квадро-схемой сопровождается повышением фармако-экономической эффективности, что является основанием целесообразности их использования как средств сопровождения антихеликобактерной терапии.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги» и используются в учебном и научном процессах на кафедре общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».
Личный вклад автора
Приведенные в работе данные получены при личном участии исследователя на всех этапах работы, включая составление дизайна исследования, постановку задач, выбор методов, анализ и статистическую обработку результатов исследования и оформление публикаций.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных, страдающих НР ассоциированной язвенной болезнью, имеют место явления вторичного иммунодефицита, выражающегося в сочетанном нарушении клеточного, гуморального иммунитета и механизмов местной неспецифической иммунной защиты, требующие фармакологической коррекции.
-
Применение комплекса лакто-и бифидобактерий, препаратов иммуномодулирующего типа (дерината, иммунала, ликопида, рибомунила) и сочетания рибомунила с комплексом лакто- и бифидобактерий (LB) - с начала применения схемы «омепразол–коллоидный субцитрат висмута–амоксициллин–фуразолидон» при НР – ассоциированной язвенной болезни оказывает положительное влияние на показатели клеточного и гуморального иммунитета.
-
Назначение комплекса лакто-и бифидобактерий и иммуномо-дуляторов с начала применения квадро-схемы эрадикации при НР – ассоци-ированной язвенной болезни сопровождается повышением напряженности механизмов местной защиты организма.
-
При назначении комплекса лакто-и бифидобактерий и иммуномо-дуляторов совместно с квадро- схемой эрадикации HP наблюдается более выраженное снижение активности и тяжести воспалительного процесса и более эффективное восстановление структурно-функциональных показателей слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.
-
Назначение комплекса лакто-и бифидобактерий и иммуномодуля-торов с начала применения комбинации омепразол–коллоидный субцитрат висмута–амоксициллин–фуразолидон при НР – ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки сопровождается положительной динамикой восстановления микробиоценоза желудочно-кишечного тракта.
-
Применение комплекса лакто- и бифидобактерий и иммуно-модуляторов как средств сопровождения квадро-схемы омепразол–коллоидный субцитрат висмута–амоксициллин–фуразолидон повышает степень эрадикации HP при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
-
При фармакоэкономическом анализе «затраты-эффективность» применения комплекса лакто-и бифидобактерий и иммуномодуляторов как средств сопровождения к квадро-схемы выявляется фармакоэкономи-ическая оптимизация терапии.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Медицина будущего» (Краснодар-Сочи.–2002); педиатрическом форуме «Здоровье детей - шаг в будущее» (Нижний Новгород 2007); научно-практической конференции. «Неинфекционные заболевания кишечника: от научных достижений к стандартам терапии» (Нижний Новгород, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 14-15 мая 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010), V национальном конгрессе терапевтов, посвященном 115летию со дня рождения Е.М. Тареева (Москва 2010); Pharmacological Sciences World Congress, November 14-18, (New Orleans, Louisiana, USA. 2010); XI International Congress of Medical Sciences (Sofia, Bulgaria 12-15 May, 2011); 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (Chicaago, USA, 2011); 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) (London, UK March 31 - April 3, 2012).
Публикации По материалам работы опубликовано 36 печатных работ, в том числе: 10– в изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 3 патента РФ.
Объем и структура диссертации
Представленная диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 9 глав, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 252 страницах машинописного текста, документирована 20 таблицами и иллюстрирована 25 рисунками. Список использованной литературы включает 499 источников, в том числе 288 отечественных авторов и 211 зарубежных авторов.
