Введение к работе
Актуальность проблемы. Согласно данным последних лет у пациентов, перенёсших черепно–мозговую травму (ЧМТ), имеется высокий риск развития посттравматических судорог (ПТС). Судорожные синдромы встречаются в 8-15% случаев средней и тяжелой степени ЧМТ. Еще чаще их возникновение отмечено после огнестрельных травм, развития внутричерепных гематом, очаговых ушибов, при вдавленных переломах черепа (О.С. Зайцев, А.А. Потапов, 2000; А.Ю. Макаров, 2001; Т.А. Скоромец, 2002).
ПТС нужно лечить немедленно, так как судорожная активность приводит к дальнейшим повреждениям уже травмированного мозга. Однако нет единого мнения о выборе антиконвульсантов для лечения и профилактики ПТС. Ряд авторов для профилактики ранних судорог при ЧМТ рекомендуют применять карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал (И.А. Качков и др., 1999). Другие исследователи считают, что препаратами первого выбора должны быть вальпроаты. Многие авторы указывают на отсутствие убедительных данных, в том числе основанных на результатах рандомизированных исследований, о преимуществах предлагаемых антиконвульсантов (В.А. Карлов, 2004; E. Пошер, 2006,).
В последние годы для терапии эпилепсии предложены новые антиконвульсанты: ламотриджин, топирамат, леветирацетам, габапентин, натрия вальпроат (В.А. Карлов, 2004; Р.Д. Палмер, Б.С. Мелдрум, 2007). Возможность и целесообразность их использования для лечения ранних и поздних травматических судорог у больных со средней и тяжелой степенью ЧМТ не доказана и требует проведения дополнительных исследований и экспериментального обоснования.
Трудности в решении этой задачи связаны с особенностями патогенеза ПТС и развитием вторичных повреждений мозга (ВПМ). В остром периоде травмы мозга ранние и поздние ПТС часто сопровождаются ишемическими и гипоксическими расстройствами. ПТС вторично повреждают мозг, вследствие усиления окислительных процессов в клетках мозга, чрезмерного образования свободных радикалов и возбуждающих нейромедиаторов, максимального расхода энергии нейронами (Г.Н. Авакян, 2004; Степанченко, 2005; Л.П. Мишнякова, 2008; K. Wojtal, 2003).
Тяжесть клинического течения и исходы ЧМТ определяются в большей степени действием факторов ВПМ. К ним, помимо судорог, относят ишемию, гипоксию, гипертермию и др. (М.М. Одинак и др.,2001; Е. Бромлетт, Д.В. Дитрих, 2006). Поэтому лекарственное вмешательство в процессы патогенеза и саногенеза ЧМТ рассматривается как главное направление протекторной фармакотерапии травматической болезни мозга (Р.Д. Касумов и др., 2001; Т.А. Скоромец, 2002; Ф.Ю. Белозерцев и др., 2004; Е.И. Верещагин, 2009).
В остром периоде травмы для подавления некроза и апоптоза рассматривается возможность использования нейропротекторов с различными молекулярными механизмами действия (В.А. Карлов, 2001; Т.А. Воронина, 2003; Р.У. Островская, 2003; Е. Бромлетт, Д.В. Дитрих, 2006). Вместе с тем, эти средства, за редким исключением (барбитураты и вазодилататоры), не принято включать в стандарты лечения больных (A.I. Faden, 1996; Р.Д. Касумов, А.Н. Кондратьев, 2001; А.Н. Коновалов и др., 2006 ). Поэтому актуальной задачей является поиск новых средств и новых подходов к нейропротекторной терапии травмы мозга.
Работа выполнена в рамках программы Минздравсоцразвития РФ и плановой темы НИР ЧГМА «Разработка лекарственных средств, оказывающих многофакторное нейропротекторное и ноотропное действие при заболеваниях ЦНС» (№ гос. регистрации 01.200.1.16719).
Цель работы: изыскание среди антиконвульсантов препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами, и экспериментальное обоснование их применения в комплексной фармакотерапии острых травматических поражений мозга.
Основные задачи исследования:
– изучить эффективность антиконвульсантов (магния сульфата, габапентина, натрия вальпроата, топирамата, ламотриджина, леветирацетама, изонитрозина, пантогама, клоназепама) при ранних и поздних посттравматических судорогах;
– оценить антиишемическую активность указанных средств;
– определить антигипоксические свойства антиконвульсантов;
– изучить влияние антиконвульсантов на мнестические нарушения.
Научная новизна. Установлено, что снижение резистентности ЦНС к ишемии и гипоксии отмечается на 6–10 дни; начиная с 6 дня, наблюдается снижение устойчивости мозга к судорогам и увеличение мнестических расстройств.
Впервые установлено, что в посттравматический период:
ламотриджин и топирамат проявляют выраженную противосудорожную активность в первую и вторую недели после травмы мозга, изонитрозин – во вторую неделю;
ламотриджин, топирамат и натрия вальпроат оказывают выраженное антиишемическое действие при глобальной ишемии головного мозга;
топирамат значительно повышает устойчивость к гемической гипоксии, а ламотриджин, натрия вальпроат, изонитрозин, габапентин – к гиперкапнической и гемической гипоксии;
топирамат и ламотриджин уменьшают выраженность мнестических расстройств, вызванных судорожными реакциями. Габапентин и леветирацетам усугубляют мнестические расстройства.
Практическое значение. Дано экспериментальное обоснование использования в острой стадии черепно–мозговой травмы ламотриджина и топирамата, которые высокоэффективны при посттравматических судорогах, ишемических, гипоксических и мнестических расстройствах.
Новые данные о нейропротекторном и противосудорожном действии изученных средств включены в курс лекций "Основы доказательной фармакологии", рекомендованный УМО Минздравсоцразвития РФ в качестве учебного пособия для медицинских вузов. Учебное пособие и материалы диссертационной работы используются в преподавании студентам и курсантам кафедры фармакологии и кафедры неврологии с курсом нейрохирургии ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия».
На применение ламотриджина в остром периоде черепно–мозговой травмы в качестве противосудорожного, антиишемического и антигипоксического средства получено положительное решение о выдаче патента РФ (№ 2009118615 от 12.07.2010).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У животных, перенесших травму мозга, натрия вальпроат угнетает ранние судороги травматического происхождения, ламотриджин и топирамат – ранние и поздние посттравматические судороги.
2. В посттравматическом периоде позитивные модуляторы гамкергической передачи топирамат и натрия вальпроат, блокатор натриевых каналов с глутамат – негативными свойствами ламотриджин обладают более высокой антиишемической активностью, чем препарат сравнения нимодипин.
3. В условиях гипоксии позитивные модуляторы гамкергической передачи топирамат и натрия вальпроат, блокатор натриевых каналов с глутамат – негативными свойствами ламотриджин проявляют выраженное протекторное действие в посттравматический период.
4. Топирамат и изонитрозин устраняют посттравматические мнестические нарушения, связанные с процессами долговременной памяти.
Апробация работы и публикации.
Отдельные фрагменты работы доложены и обсуждены на Юбилейной конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2009), ХVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010) и на совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии, патофизиологии и фармакологии ГОУ ВПО «ЧГМА Росздрава».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе три статьи – в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 116 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 16 рисунков. Указатель литературы включает 122 отечественных и 136 зарубежных источников.
