Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема нейропатических осложнений сахарного диабета (СД) относится к числу важнейших медико-социальных проблем современности и носит глобальный характер. Диабетические нейропатии (ДН), наряду с диабетическими ангиопатиями, относят к числу наиболее часто встречающихся осложнений СД, которые отягощают его протекание, ухудшают прогноз и существенно снижают качество жизни (КЖ) больных (Смулевич А.Б., 2003; Балаболкин М.И. и др., 2005; Дедов И.И. и др., 2006; Amos A.F. et al., 1997; Jakus V., Reitbrock N., 2004).
На сегодняшний день недостаточно изучена проблема центральных диабетических нейропатий, которые считаются клинически менее значимые в сравнении с периферическими нейропатиями. В первую очередь, это относится к диабетической энцефалопатии (ДЭ), ранние этапы развития которой проявляются неспецифическими, слабовыраженными когнитивными и аффективными расстройствами (Дамулин И.В., 2004; Коркина М.В., Елфимова Е.В., 2004; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007). Это существенно затрудняет раннюю диагностику и своевременное начало лечения данного синдрома (Волчегорский И.А. и др., 2006). Важно подчеркнуть, что медленное прогрессирование ДЭ резко увеличивает риск развития деменции у больных СД (Коркина М.В., Елфимова Е.В., 2004; Allen K.V. et al., 2004).
Изложенные обстоятельства иллюстрируют необходимость целенаправленной разработки подходов к патогенетически обоснованной коррекции нарушений аффективного статуса и когнитивной сферы при СД. Наиболее очевидным путем решения этой задачи является адекватная терапия основного заболевания, направленная на достижение устойчивой компенсации СД (Балаболкин М.И. и др., 2005; Дедов И.И. и др., 2006). При всей очевидности данного подхода необходимо помнить, что использование препаратов инсулина может привести к неоднозначным последствиям в отношении эмоциональной сферы и интеллектуальных возможностей больных. Весьма проблемным моментом, касающимся влияния препаратов инсулина на функциональное состояние головного мозга у больных СД, является изменение обмена -амилоидного пептида под влиянием инсулина. Gasparini L. et al. (2001) убедительно продемонстрировали, что инсулин ограничивает протеолитическую деструкцию -амилоидного пептида, накопление которого в головном мозге играет общеизвестную роль в развитии болезни Альцгеймера. Это хорошо согласуется с данными Noh J.H. et al. (2005) о негативном влиянии инсулинотерапии на эмоциональную сферу и когнитивные функции у больных СД 2 типа (СД 2). Более того, известно, что пациенты, страдающие СД 2, являются группой риска по развитию болезни Альцгеймера (Biessels G.J. et al., 2006; ., 2010; , 2010; ., 2010). Данные факты свидетельствуют о целесообразности применения средств, ограничивающих СД 2 - ассоциированную гиперинсулинемию и увеличивающих чувствительность к этому гормону, для борьбы с церебральной дисфункцией при болезни Альцгеймера и СД.
Пристального внимания заслуживают данные о позитивном влиянии оригинальных российских лекарственных средств (ЛС) – производных янтарной кислоты (реамберина и мексидола) на выраженность клинических проявлений нейропатического процесса при СД. Установлено, что оба этих ЛС эффективно корригируют «позитивные» и «негативные» симптомы дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии (ДССП) и улучшают аффективный статус больных СД (Волчегорский И.А. и др., 2004, 2005; Чащина Е.Н., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007). Следует отметить, что реамберин продемонстрировал существенные преимущества по влиянию на симптоматику ДССП в сравнении с мексидолом (Волчегорский И.А. и др., 2005), а также характеризовался меньшей в сравнении с мексидолом «стоимостью единицы эффекта» (Чащина Е.Н., 2005). Кроме того, реамберин проявил заметное, хотя и статистически незначимое, преимущество по влиянию на выраженность эмоциональных нарушений у больных с синдромом диабетической стопы (СДС) в сравнении с мексидолом. Это свидетельствует о перспективе преимущественного применения реамберина в качестве средства патогенетической коррекции расстройства церебральных функций при СД. Справедливость данной постановки вопроса иллюстрируется не только анксиолитическим и тимоаналептическим действием реамберина, но и его благоприятным влиянием на показатели гликемии у пациентов с СДС (Волчегорский И.А. и др., 2005).
Данные Storozheva Z.I. et al. (2008) позволяют предположить, что сукцинатсодержащие препараты могут вызывать редокс-праймирование инсулиновых рецепторов (ИР) за счет оптимального увеличения уровня продукции активных форм кислорода (АФК) в процессе митохондриального окисления янтарной кислоты.
Накопленные к настоящему времени данные не позволяют прийти к однозначному выводу об относительном вкладе прооксидантной активности сукцинатсодержащих препаратов (Storozheva et al., 2008) и роли сукцината в качестве ко-антиоксиданта (Меньщикова Е.Б. и др., 2006) в реализации антинейропатического действия производных янтарной кислоты. Данное положение в полной мере касается другого редокс-активного ЛС (-липоевой кислоты), традиционно применяемого в лечении ДН. Препараты -липоевой кислоты (-ЛК) содержат её окисленную форму, которая непосредственно может оказывать только прооксидантный эффект (Лалетин В.С., Колесниченко Л.С., 2010; Dicter N. et al., 2002). Вместе с тем, восстановленная форма -ЛК (дигидролипоевая кислота) является не менее важным чем сукцинат компонентом антиоксидантной защиты (АОЗ) (Меньщикова Е.Б. и др., 2006; D., 2005). В литературе превалирует мнение об антиоксидантной природе антинейропатического действия -ЛК (Borcea V. et al., 1999; Vincent A.M. et al., 2004). Эффективность данного ЛС в лечении СД-ассоциированного нейропатического процесса аргументировано доказана лишь в отношении периферических нейропатий (Reljanovic M. et al., 1999; Ametov A.S. et al., 2003; Zeigler D. et al., 2004, 2006). Значительно меньше известно о возможном влиянии -ЛК на проявления ДЭ (Vincent A.M. et al., 2004).
В целом, имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют сформировать однозначного мнения об эффективности реамберина и -ЛК в коррекции СД-ассоциированных когнитивных и аффективных расстройств. Это иллюстрирует актуальность экспериментальных исследований, посвященных сравнительному анализу влияния реамберина и -ЛК на расстройства мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения в сопоставлении с действием этих ЛС на нарушения углеводного и липидного обмена и сопутствующими сдвигами в системе «перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита» (ПОЛ-АОЗ) при экспериментальном СД. Важным сегментом актуальности таких исследовании является целенаправленное изучение влияния реамберина и -ЛК на чувствительность к инсулину в сопоставлении со способностью этих ЛС модулировать проявления оксидативного стресса (ОС) in vitro.
Цель исследования
Провести сравнительное изучение влияния реамберина и -липоевой кислоты на расстройства мотивированного поведения, условнорефлекторного обучения и метаболизма при экспериментальном сахарном диабете в сопоставлении с влиянием этих лекарственных средств на чувствительность к инсулину, толерантность к нагрузке глюкозой и интенсивность перекисного окисления липидов.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить нижеперечисленные задачи.
Задачи работы:
-
Оценить влияние однократного введения реамберина и -липоевой кислоты на чувствительность крыс к инсулину и сопоставить полученные данные с ПОЛ-модулирующим эффектом изученных лекарственных средств.
-
Изучить влияние реамберина и -липоевой кислоты на толерантность крыс к нагрузке глюкозой.
-
Исследовать антигипоксическое и противовоспалительное действие реамберина и -липоевой кислоты в экспериментах на мышах.
-
Исследовать влияние курсового введения реамберина и -липоевой кислоты на расстройства углеводного и липидного обмена, мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения при экспериментальном сахарном диабете у крыс и мышей.
-
Изучить зависимость выраженности психотропных и метаболических эффектов реамберина и -липоевой кислоты от дозировок и кратности введения этих лекарственных средств животным с экспериментальным сахарным диабетом, сопоставить полученные данные с влиянием реамберина и -липоевой кислоты на чувствительность к инсулину, толерантность к сахарной нагрузке, устойчивость к гипоксии и острому флогогенному воздействию.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное экспериментальное исследование влияния реамберина и -липоевой кислоты на расстройства мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения лабораторных животных с экспериментальным сахарным диабетом. Продемонстрировано, что оба лекарственных средства уменьшают выраженность гипергликемии и нормализуют этологический статус мышей и крыс с аллоксановым диабетом. Установлено, что курсовое введение реамберина и -липоевой кислоты лабораторным грызунам с аллоксановым диабетом корригируют расстройства углеводного и липидного обмена, мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения в зависимости от влияния изученных лекарственных средств на чувствительность к инсулину и толерантность к нагрузке глюкозой.
Впервые показано, что реамберин снижает выраженность гипергликемии и существенно корригирует нарушения мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения лишь при краткосрочном (1 и 7 дневном) применении относительно низких доз. Более продолжительное (14 дневное) применение реамберина сопровождается развитием толерантности в отношении его сахароснижающего и психотропного эффектов с одновременным усугублением дислипидемических расстройств при аллоксановом диабете.
Впервые показано, что -липоевая кислота, в отличие от реамберина, обладающая антигипоксическим и противовоспалительным действием, характеризуется кумулятивным развитием сахароснижающего, гиполипидемического, тимоаналептического, анксиолитического и ноотропного эффектов при аллоксановом диабете. Выраженность этих эффектов -липоевой кислоты достигает максимума при 14 дневном курсовом применении данного лекарственного средства.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные в диссертационном исследовании результаты существенно расширяют представления о фармакодинамике реамберина и -липоевой кислоты в условиях экспериментального сахарного диабета. Это позволяет использовать полученные данные в рамках учебного процесса на кафедрах фармакологии и фармацевтической химии медицинских и фармацевтических вузов, а также для обучения врачей, интернов и ординаторов в системе последипломного и дополнительного образования. Высокая эффективность реамберина и -липоевой кислоты в коррекции нарушений метаболизма, мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения при аллоксановом диабете может служить теоретическим основанием для совершенствования стандартов комплексного лечения больных сахарным диабетом.
Положения, выносимые на защиту:
-
Однократное введение реамберина и -липоевой кислоты в дозах, эквивалентных терапевтическому диапазону для человека, увеличивает чувствительность крыс к инсулину в зависимости от выраженности прооксидантного эффекта изученных лекарственных средств.
-
-липоевая кислота, в отличие от реамберина, обладает антигипоксическим и противовоспалительным действием, а также увеличивает толерантность крыс к сахарной нагрузке. Несмотря на выраженную инсулин-потенциирующую активность реамберина, его однократное введение оказывает гипергликемизирующее действие и снижает толерантность крыс к нагрузке глюкозой.
-
Ежедневное введение реамберина и -липоевой кислоты лабораторным грызунам с аллоксановым диабетом на протяжении 14 дней корригируют расстройства метаболизма, мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения в зависимости от влияния изученных лекарственных средств на чувствительность к инсулину и толерантность к сахарной нагрузке.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Челябинск, 2008), в материалах V Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2008), в материалах VII итоговой научно-практической конференции молодых ученых ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Челябинск, 2009), в материалах Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 2009), в трудах научной сессии профессорско-преподавательского состава ЧелГМА, посвященной 65-летию медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009).
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 13, от 25 июня 2010 года).
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по теме «Гормональные препараты» в разделе «Фармакотерапия сахарного диабета» и в элективном курсе «Новые направления в фармакологии», а также на кафедрах фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета при изучении тем «Использование различных вариантов спектрофотометрии в фармацевтическом и биологическом анализе», «Барбитураты в химико-токсикологическом анализе» и «Предельные карбоновые кислоты».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 5 - по перечню рецензируемых научных журналов, определенных ВАК.
Объем и структура диссертации
Похожие диссертации на Влияние реамберина и альфа-липоевой кислоты на расстройства поведения и метаболизма при экспериментальном сахарном диабете
