Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время в России сохраняется рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Среди причин смертности доля числа сердечно-сосудистых заболеваний у трудоспособного населения составляет 32% среди мужчин и 27.9% среди женщин. При этом причиной развития большинства сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к смерти, лежит атеротромбоз или тромбоэмболия [Шальнова С.А., 2012]. Лекарственное средство (ЛС) варфарин снижает риск развития ишемических инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений на 62%.
Однако, несмотря на контроль международного нормализованного отношения (МНО) [Kirkwood, 1983], на фоне применения варфарина, проблема безопасности проводимого лечения, обусловленная риском кровотечений, достигающих частоты 25-30% случаев в год, остается актуальной на сегодняшний день. Данная проблема особенно актуальна для многопрофильного стационара, так как в России подбор режима дозирования данного ЛС осуществляется пациентам чаще всего именно на стационарном уровне оказания медицинской помощи [Затейщиков Д.А., 2010].
Фармакогенетический подход к персонализации дозирования варфарина стал применяться в последнем десятилетии, и он основан на определении полиморфизмов генов, продукты которых участвуют в фармакокинетике (CYP2C9) и фармакодинамике (VKORC1, GGCX, MDR1, CYP4F2) варфарина [Gage, 2008]. Данные полиморфизмы были ассоциированы с индивидуальными особенностями фармакокинетики пациентов, а также с особенностями режима дозирования варфарина. Кроме того, была выявлена связь данных особенностей с развитием кровотечений и неустойчивым гипокоагулянтным эффектом, что продемонстрировано, в том числе, и в российских исследованиях [Сироткина О.В., 2004, Сычев Д.А., Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., 2006, Лифшиц Г.И., 2009, Гиляров М.Ю., 2010]. Проспективные исследования показывают, что применение фармакогенетического тестирования (ФГТ) для персонализации дозирования варфарина может сократить длительность подбора эффективной дозы данного ЛС для пациента, может снижать частоту кровотечений у пациентов, а также уменьшать частоту проявления чрезмерной гипокоагуляции, в том числе, и в российской популяции пациентов [Andersonetal., 2005; Eckman уе al., 2009, Антонов И.М. 2010, группа исследователей ВАРФАГЕН, 2012].
Однако внедрение в клиническую практику новых технологий, в частности ФГТ часто сопряжено с рядом организационных проблем [Герасимова К.В., 2010], поэтому выявление и оценка медицинских и организационных факторов, влияющих на эффективность данного подхода, позволит разработать алгоритм его оптимального использования в условиях многопрофильного стационара.
Цель исследования:
Оценить клинико-фармакологические и организационные особенности применения фармакогенетического тестирования для персонализации режима дозирования непрямого антикоагулянта варфарина, в условиях многопрофильного стационара.
Задачи исследования:
-
Провести анализ частоты и структуры нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при применении непрямых антикоагулянтов в России, зарегистрированных методом спонтанных сообщений, и содержащихся в электронной базе Минздрава 2008-2010 гг.
-
Сопоставить особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина (включая сроки подбора дозы и длительность госпитализации) с использованием фармакогенетического и традиционного алгоритмов его дозирования у пациентов с высоким риском тромботических осложнений в условиях многопрофильного стационара.
-
Оценить организационно-экономические и социально-психологические проблемы внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику, с применением методик качественного и количественного социологического исследования у лечащих врачей многопрофильного стационара.
Научная новизна.
Впервые в России, проведен анализ частота и структура НЛР при применении непрямых антикоагулянтов в условиях реальной клинической практики, зарегистрированных методом спонтанных сообщений на основе соответствующих данных из базы Минздрава России.
Впервые в условиях многопрофильного стационара, показано, что применение фармакогенетического тестирование для персонализации дозирования варфарина имеет преимущества (сокращение длительности госпитализации), по сравнению с традиционным подходом, только при адекватном подборе дозы варфарина под контролем МНО (при достижении терапевтического диапазона МНО).
Впервые в условиях многопрофильного стационара выявлены ключевые организационные и социально-психологические факторы, негативно влияющие на эффективность применения ФГТ для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина. К ним, можно отнести: низкий уровень рутинизации данной технологии, отсутствие механизмов обеспечивающих выполнение услуги по проведению ФГТ –логистика и стандартизация этапов выполнения услуги, проблемы восприятия инноваций (переоценка возможностей технологии, заблуждения у лечащих врачей о роли ФГТ в лечебно-диагностическом процессе).
Практическая значимость работы.
В условиях многопрофильно стационара, ФГТ для персонализации дозирования варфарина, оказывает влияние на снижение длительности госпитализации, только при условии адекватного подбора дозы данного ЛС под контролем МНО, с достижением его показателей 2,0-3,0 («целевые» значения терапевтического диапазона).
Выявленные социально-психологические проблемы при внедрении фармакогенетического тестирования, явились ключевыми факторами, повлиявшими на разработку алгоритма эффективного использования данной технологии для персонализации дозирования варфарина в условиях многопрофильно стационара.
Апробация работы.
Апробация работы проходила на Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения», 16 мая 2012 года, Санкт-Петербург; на VIII научно-практической конференции «БИОМЕДИЦИНА И БИОМОДЕЛИРОВАНИЕ» - ФГБУ "Научный центр биомедицинских технологий" РАМН – 23 мая 2012 года, Московская обл., Красногорский р-н, пос. Светлые горы; на Х международной конференции «Государственное управление в XXI веке: повестка дня российской власти» - Центр сравнительной социальной политики и управления социальной сферой Ф-т государственного управления МГУ им. М.В.Ломоносова – 29 мая 2012 г.; на IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых, с международным участием, г. Волгоград, 30 октября 2012 г., на «Второй научно-практической конференции молодых ученых» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России – 13 марта 2013 года, Москва; на межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России – 13 марта 2013 года, Москва – 23 марта 2013 года, Москва.
Личный вклад автора.
Автору принадлежит ведущая роль в работе на всех этапах исследования: лечебном, диагностическом, исследовательском, а также работе с пациентами и обработке статистических результатов исследования. Автором составлены индивидуальные учетные карты пациентов; разработан топик-гайд для глубинного интервью фокусированного типа для практикующих врачей; осуществлен сбор данных из историй болезни пациентов; сбор и транспортировка крови для выделения ДНК, и последующего проведения ФГТ.
В работах, выполненных в соавторстве, автором лично была проведена аналитическая работа по обобщению полученных данных, статистическая обработка полученных результатов, а также разработка алгоритма повышения эффективности применения данной технологии, в условиях многопрофильного стационара. Вклад автора является определяющим и заключается в постановке задач, способов их решения, обсуждения результатов в научных публикациях и формирование практических рекомендаций.
Публикации.
По материалам работы опубликовано 7 печатных работ в журналах и сборниках материалов конференций, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК.
Положения, выносимые на защиту.
-
НЛР которые развились при применении непрямых антикоагулянтов, зарегистрированные методом спонтанных сообщений, чаще всего представлены «большими» кровотечениями (желудочно-кишечные кровотечения), при применении варфарина, как наиболее часто использующегося препарата из этой группы ЛС в России.
-
Фармакогенетическое тестирование для персонализации применения варфарина, может снизить длительность госпитализации пациента в стационаре, при условии адекватного подбора его дозы под коагулогическим контролем (МНО), в условиях многопрофильного стационара.
-
Интеграция фармакогенетического тестирования в многопрофильный стационар требует информационной поддержки врача, оценки и оптимизации нагрузки на лечащего врача и врача- клинического фармаколога, а также оптимизации механизмов выполнения данной технологии на всех этапах.
Структура и объем диссертации.
