Введение к работе
Актуальность темы.
Профилактика и лечение цереброваскулярных заболеваний является актуальной проблемой современной медицины во всем мире. Основное место среди них занимают инсульты, которые каждый год поражают до 16 млн. человек из которых 5,7 млн. погибают от постинсультных осложнений. Смертность от цереброваскулярных заболеваний уступает лишь смертности от заболеваний сердца и опухолей всех локализаций и достигает в экономически развитых странах 11–12% (Strong K. et al., 2007; Bonita R, et al.,1994; Kaste et al., 1998, ВОЗ,1999). Из выживших пациентов до 60 % больных становятся тяжелыми инвалидами, 30 % имеют стойкие остаточные изменения и только 10 % возвращаются к полноценной жизни.
Расходы на лечение и восстановительный постинсультный период относятся во всем мире к наиболее затратным статьям, как государственного сектора здравоохранения, так и личных средств граждан и составляют от 880 млрд. до 1,2 трлн. долларов ежегодно (ВОЗ). По прогнозам Strong K. et al. к 2015 г. число лиц, перенесших инсульт, составит 62 млн. человек , что приведет к многократному росту расходов до 4,5 трлн. долларов ежегодно.
Особую актуальность профилактика и лечение инсультов имеет для РФ. Россия занимает второе место в мире после Болгарии по числу ежегодно случающихся инсультов. Каждый год в России регистрируется более 500 тыс. случаев острых нарушений мозгового кровообращения . В первый месяц после развития заболевания умирает 35 %, а в течение года еще–15%. Инсульт поражает все более молодое население – каждый пятый – это пациент моложе 50 лет. При этом темпы роста смертности наиболее высоки у пациентов в трудоспособном возрасте от 30 до 50 лет.
Вместе с тем эффективность лечения геморрагических инсультов, гипоксических повреждений головного мозга с неврологическим дефицитом до сих пор остается малоэффективным и симптоматическим, в связи с практическим отсутствием патогенетической терапии, а также из-за проблем транспорта потенциально эффективных препаратов, например, фактора роста нервов(ФРН), через гематоэнцефалический барьер(ГЭБ) в головной мозг. Применение ФРН рассматривается рядом авторов как перспективное направление в терапии ряда патологий ЦНС : болезни Альцгеймера, деменции (Jonhagen, M.E. 2000; Rattray, M. 2001). Основным лимитирующим моментом клинического применения ФРН является его весьма ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что объясняется гидрофильным характером и высокой молекулярной массой ФРН (W. Banks et al.,2000. M. R. Castellenos-Ortega et al., 1999.).
Существующие методы, позволяющие повысить прохождение ФРН через ГЭБ не лишены недостатков. Так, непосредственное введение ФРН в мозг, имеет свои ограничения, связанные с инвазивностью, болезненностью процедуры и возможными последующими осложнениями (J.L. Venero et al., 1996); технически сложно и малопригодно для широкого клинического применения. Интраназальное введение ФРН в экспериментах на мышах, не выявило достоверного увеличения прохождения фактора роста нервов через ГЭБ (R. De Rosa et al.,2005). Перспективы конъюгированных форм ФРН; осмотическое открывание ГЭБ, подавление функций Р-гликопротеина, применение генетически модифицированных векторов вирусов и липосомальных систем доставки и другие способы преодоления ГЭБ обсуждаются (Y. Xie et al., 2004; X. B. Zhang et al.,2005).
К одним из наиболее перспективных и физиологичных направлений облегчения транспорта ФРН через ГЭБ относится применение нанотранспортных систем, таких как полимерные наночастицы( R.G. Thorne et al., 2001; Kreuter, J. ,2002; Р. Н. Аляутдин и др.,2003).
На кафедре фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. Сеченова разработана оригинальная комплексная лекарственная форма фактора роста нервов, сорбированного на полибутилцианакрилатных наночастицах (ПБЦА-НЧ), покрытых полисорбатом-80(ПС-80) , позволяющая увеличивать прохождение ФРН в мозг через ГЭБ и показавшую высокую эффективность при лечении экспериментального постгемморагического инсульта.
Актуальной задачей фармакологии является проведение сравнительных биофармацевтических исследований, устанавливающих зависимость эффективности ФРН от состава и строения наноформы, которые создают фундамент для последующих углубленных теоретических и прикладных изысканий в этой области.
Цель исследования.
Целью данного исследования является оценка эффективности наносомальной формы фактора роста нервов при экспериментальной ишемии головного мозга, а также изучение возможности направленного транспорта ФРН в мозг при внутривенном введении с помощью ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80.
Задачи исследования.
1. Получить экспериментальную наносомальную форму ФРН на основе ПБЦА-наночастиц, покрытых полисорбатом-80;
2. Изучить степень сорбции ФРН на поверхности ПБЦА-наночастиц с/без последующего покрытия их полисорбатом-80;
3. Провести определение наночастиц и концентрации ФРН в тканях мозга экспериментальных животных после системного введения наносомальной формы ФРН, на основе ПБЦА-наночастиц, без покрытия полисорбатом 80 и покрытых ПС-80.
4. Исследовать нейропротекторное действие наносомальной формы ФРН на основе ПБЦА-наночастиц, без покрытия полисорбатом 80 и покрытых ПС-80 на модели гемморагического инсульта.
Научная новизна.
Впервые проведены измерения концентрации ФРН в тканях мозга экспериментальных животных после внутривенного применения ФРН, сорбированного на ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80.
Впервые показана эффективность наносомальной формы ФРН на основе ПБЦА - наночастиц при экспериментальном геморрагическом инсульте.
Практическое значение работы.
Показана возможность доставки ФРН в мозг с помощью ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80 при внутривенном введении.
Проведенные исследования и полученные результаты в дальнейшем могут служить основой для разработки инновационных лекарственных препаратов для профилактики и лечения заболеваний ЦНС, обусловленных нарушением кровообращения.
Работа внедрена в учебный процесс на кафедре фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Полученные в работе данные использовались при написании учебника «Общественное Здравоохраненине», использующегося в Тегеранском Государственном медицинском Университете (Иран).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. ПБЦА-НЧ, покрытые ПС-80, обеспечивают доставку ФРН в ЦНС
при внутривенном введении;
2.Концентрация ФРН в тканях мозга экспериментальных животных при внутривенном введении ФРН, сорбированного на ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80, достоверно увеличивается по сравнению с данными группы интактных животных.
3.ФРН при нанотехнологический доставке в ЦНС обеспечивает протекторное действие при экспериментальном геморрагическом инсульте.
Апробация материалов диссертации.
Основные материалы диссертации были доложены на:
-научно-практической конференции кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ,2010
- на 1-st Iran-Russia Joint Seminar&Workshop on Nanotechnology, 2005
- на Iran-India Workshop on Nanotechnology, 2006
Связь задач исследования с проблемным планом медицинских и фармацевтических наук.
Работа выполнена на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Минздравсоцразвития РФ в соответствии с темой НИР: «Разработка экспериментальных и клинических методов оценки фармакологической активности лекарственных средств и их лекарственных форм как основа для получения новых знаний в подготовке провизоров».
Публикации.
По теме диссертации написана 1 статья в периодическом издании, рекомендованном ВАК МО и науки РФ; 2 статьи в периодических зарубежных журналах, 1 тезисы в Материалах Всероссийской научно-практической конференции.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 162 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 225 источников, из которых 214 в иностранных изданиях. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 29 рисунками.
