Введение к работе
Актуальность проблемы. В течение последних десятилетий проблема острого нарушения мозгового кровообращения являются важнейшей медицинской и социальной проблемой. Цереброваскулярные заболевания занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения и в общей смертности населения, и первое место среди причин первичной инвалидности. По данным Национальной ассоциации борьбы с инсультом, в России ежегодно регистрируется до 500 тысяч человек с нарушением мозгового кровообращения (Верещагин Н. В., Варакин Ю. Я., 2001; Гусев Е. И. и др., 2003; Суслина З. А., Танашан М. М., 2005; Федин А. И. и др., 2007; Виленский Б. С., 2008).
Ранняя (30 дневная) летальность после инсульта составляет до 35 %, а в течение года после дебюта заболевания умирают до 48 % больных
(Одинак М. М. и др., 2006; Кадыков А. С. и др., 2006; Шамалов Н. А. и др., 2010). К прежней работе могут возвратиться не более 20 % лиц, перенесших инсульт, остальные остаются инвалидами разной степени тяжести и до конца жизни нуждаются в медико-социальной поддержке, что значительно снижает качество жизни больных и их родственников (Скворцова В. И., Широков Е. А., 2008; Евзельман М. А., 2006; Виленский Б. С., 2008; Ефанкина О. Н., 2010; Зозуля И. С., Мошенская О. П., 2009).
К одним из ключевых сопутствующих факторов усугубляющих степень повреждения при инсульте относятся высокий уровень глюкозы и липидов в крови (Guomard V., Myint P. K. et al., 2009; Subramanian, G., Silva, J. et al., 2009; van der Meer R. W., Rijzewijk L. J. et al., 2009). Для нервной системы характерны сложные нейротрофические взаимодействия, поэтому представляется важным сформировать комплексное представление о процессах, происходящих в мозге. Более глубокое системное изучение реактивных изменений в мозге необходимо для теоретического обоснования целенаправленного воздействия на механизмы патогенеза и саногенеза в процессе реабилитации больных с ишемическим повреждением центральной нервной системы (Суслина З. А. и др., 2005; Коржевский Д. Э. и др., 2007; Семченко В. В. и др., 2008; Мошкова А. Н. и др., 2010; Плотников Е. Ю. и др., 2010; Хасанова Д. Р. и др., 2010; Шишкова В. Н., 2010; Butefisch C. M., 2006; Duffau H., 2006). Одним из таких важных отделов является гиппокамп, которому приписывают важную роль в механизмах внимания и памяти. Для гиппокампа при гипоксических и ишемических воздействиях на мозг характерны поля селективного повреждения нейронов путем некроза и апоптоза (Турок Н. Е., 2002; Архипов В. И., 2004;
Аврущенко М. Ш. и др., 2006; Коржевский Д. Э. и др., 2009; Ryosuke M. D. et al., 2002; Daumas S. et al., 2005).
Однако используемые в настоящее время методы лечения имеют низкую эффективность и несмотря на значительный успех, достигнутый в понимании молекулярных механизмов гибели нейронов, до настоящего времени во всех современных клинических рекомендациях по лечению острых неврологических заболеваний антиоксиданты и ноотропные препараты не рекомендуются к использованию (Кузнецов А. Н., 2005; Danaei G. et al., 2005).
Учитывая высокую долю неврологических заболеваний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, представляется важным исследование в изменении неврологического статуса, биохимических показателей и выявление структурных изменений в области СА1 гиппокампа у белых крыс, что позволит оценить эффективность пирацетама, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината на модели переднемозговой ишемии головного мозга при двусторонней окклюзии внутренних сонных артерий.
Цель исследования: изучить нейропротективную активность 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) в сравнении с эффектом пирацетама при острой ишемии головного мозга у белых крыс на фоне экспериментального сахарного диабета и гиперхолестеринемии.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние исследуемых производных 3-гидроксипиридина на неврологическую симптоматику и поведенческие реакции у крыс с острой ишемией головного мозга на фоне экспериментального сахарного диабета и гиперхолестеринемии.
2. Исследовать влияние мексидола и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината на процессы перекисного окисления липидов и на некоторые показатели углеводного, белкового и липидного обмена у крыс, с острой ишемией головного мозга в сочетании с экспериментальным сахарным диабетом и гиперхолестеринемией.
3. Провести анализ морфологических и гистохимических изменений в области СА1 гиппокампа у крыс с острой ишемией головного мозга при введении пирацетама, мексидола и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината.
Научная новизна. Выявлена способность мексидола и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината корригировать изменения неврологического статуса, поведенческих реакций и некоторых биохимических показателей крови. Показано, что мексидол и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината в условиях острой ишемии головного мозга, на фоне экспериментального сахарного диабета и гиперхолестеринемии обладают неодинаковой степенью выраженности антигипоксического и нейропротекторного действия в различные сроки ишемии.
Проведен морфометрический и гистохимический анализ области СА1 гиппокампа на 3-и и 7-и сутки после моделирования острой ишемии головного мозга на фоне различных режимов введения мексидола, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината и пирацетама.
Научно-практическое значение. Результаты проведенного исследования позволяют обосновать применение антиоксидантов – производных 3-гидроксипиридина – в качестве средств, корригирующих нарушения углеводного, белкового и липидного обменов, процессов ПОЛ у крыс с острой ишемией головного мозга на фоне экспериментального сахарного диабета и гиперхолестеринемии. Полученные результаты углубляют представления о фармакодинамике мексидола и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината, и могут стать основой для клинических испытаний. Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Мордовского государственного университета и служат обоснованием для продолжения исследования возможности, применения антиоксидантов других классов при комбинированном и комплексном лечении ишемических повреждений головного мозга.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Применение мексидола и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никоти-ната снижает летальность у крыс после моделирования острой ишемии головного мозга и выраженность неврологической симптоматики.
2. Введение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотината и мексидола в изученных дозах нормализуют уровень МДА и Fe-МДА, модулируют активность каталазы крови и оказывают гипогликемическое действие при острой ишемии головного мозга на фоне сочетанных метаболических нарушениях.
3. Мексидол и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина никотинат при лечебном и профилактическом введении проявляют неодинаковое нейропротекторное действие при острой ишемии мозга на фоне экспериментального сахарного диабета и гиперхолестеринемии.
Внедрение результатов. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и в учебном процессе на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии медицинского института ГОУВПО «Мордовский Государственный Университет им. Н. П. Огарева».
Апробация работы. Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на ежегодных научных конференциях ГОУВПО «МГУ им. Н. П. Огарева» – «Огаревские чтения» (Саранск, 2007 – 2010), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009 – 2010), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2009), II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 научные работы в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, документирована 11 таблицами и иллюстрирована 13 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 191 источник, в том числе 123 отечественных и 68 иностранных авторов.
